Composition

Principes actifs
Sémaglutide.
Excipients
Dinatrii phosphas dihydricus, Propylenglycolum, Phenolum, Acidum hydrochloridum/Natrii hydroxidum (pour l'ajustement du pH), Aqua ad iniectabilita q.s. ad solutionem pro 1 ml corresp natrium 0,367 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Ozempic est indiqué chez les adultes pour le traitement du diabète de type 2 insuffisamment contrôlé en complément d'un régime alimentaire et d'une activité physique:
·en monothérapie lors de contre-indication ou d'intolérance à la metformine
·en association avec d'autres médicaments destinés au traitement du diabète (voir «Efficacité clinique» concernant les résultats des associations étudiées dans les essais cliniques).

Posologie/Mode d’emploi

Instauration du traitement
La dose initiale d'Ozempic est de 0,25 mg une fois par semaine. Après 4 semaines de traitement, la dose devrait être augmentée à 0,5 mg une fois par semaine. Après au moins 4 semaines à une dose de 0,5 mg une fois par semaine, la dose peut être augmentée à 1 mg une fois par semaine pour améliorer davantage le contrôle glycémique. Après au moins 4 semaines à une dose de 1 mg une fois par semaine, la dose peut être augmentée à 2 mg une fois par semaine.
Traitement associé
Lorsqu'Ozempic est ajouté à un traitement existant par metformine et/ou thiazolidinedione ou à un inhibiteur du SGLT2 (inhibiteur du cotransporteur sodium-glucose de type 2), le traitement par metformine et/ou thiazolidinedione ou inhibiteur du SGLT2 peut être poursuivi avec la même dose. Lorsqu'Ozempic est ajouté à un traitement existant par sulfonylurée ou par insuline, une diminution de la dose de la sulfonylurée ou de l'insuline devra être envisagée afin de réduire le risque d'hypoglycémie. Il convient également de noter qu'une amélioration trop rapide du contrôle glycémique peut entraîner une détérioration temporaire de la rétinopathie diabétique (voir «Mises en garde et précautions»).
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Patients âgés (≥65 ans)
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les personnes âgées.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité d'Ozempic chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées.
Prise retardée
Si une dose a été oubliée, elle doit être prise le plus tôt possible et dans les 5 jours suivant l'oubli de la dose. Si plus de 5 jours se sont écoulés, la dose oubliée ne doit pas être compensée. La dose suivante doit être administrée le jour prescrit. Pour plus d'informations sur l'utilisation, voir «Remarques particulières».
Mode d'administration
Ozempic doit être administré une fois par semaine, à n'importe quel moment de la journée, au cours ou en dehors des repas.
Ozempic doit être injecté par voie sous-cutanée dans l'abdomen, la cuisse ou le haut du bras. Le site d'injection peut être modifié sans ajustement de la dose. Ozempic ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire.
Le jour de l'administration hebdomadaire peut être changé si nécessaire, à condition que le délai entre deux doses soit d'au moins 2 jours (>48 heures).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la «Composition».

Mises en garde et précautions

Ozempic ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un diabète de type 1 ou pour le traitement d'une acidocétose diabétique.
Effets gastro-intestinaux
L'utilisation d'agonistes des récepteurs du GLP-1 peut être associée à des réactions indésirables gastro-intestinales. Cela doit être pris en compte lors du traitement de patients présentant une altération de la fonction rénale, car les nausées, les vomissements et la diarrhée peuvent entraîner une déshydratation susceptible de détériorer la fonction rénale.
Pancréatite aiguë
Des cas de pancréatite aiguë ont été observés lors de l'utilisation d'agonistes des récepteurs du GLP-1. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite aiguë. En cas de suspicion de pancréatite, il faut interrompre Ozempic; si la pancréatite aiguë est confirmée, le traitement par Ozempic ne doit pas être repris. Les patients ayant des antécédents de pancréatite n'ont pas été traités avec le sémaglutide dans les essais cliniques. Par conséquent, il convient d'être prudent chez ces patients. À moins qu'il n'y ait d'autres signes et symptômes de pancréatite aiguë, une augmentation isolée des enzymes pancréatiques n'indique pas nécessairement une pancréatite aiguë.
Hypoglycémie
Les patients traités par Ozempic en association à une sulfonylurée ou à une insuline peuvent présenter une augmentation du risque d'hypoglycémie. Le risque d'hypoglycémie peut être diminué en réduisant la dose de la sulfonylurée ou de l'insuline au début du traitement par Ozempic.
Risque de tumeurs des cellules C de la thyroïde
Les études précliniques avec des agonistes des récepteurs du GLP-1 chez les rongeurs suggèrent que les agonistes des récepteurs du GLP-1 peuvent être associés à un risque accru d'hyperplasie focale des cellules C de la thyroïde et des tumeurs des cellules C (voir les données précliniques).
On ignore si les agonistes des récepteurs GLP-1 sont associés aux tumeurs des cellules C de la thyroïde chez les humains, y compris au carcinome médullaire de la thyroïde (CMT). Les patients présentant un CMT et les patients présentant un syndrome de néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (MEN 2) dans l'anamnèse n'ont pas été traités avec le sémaglutide dans les études cliniques. Avant le traitement avec Ozempic, il est donc nécessaire d'examiner attentivement les avantages et les risques dans ce groupe spécifique. La valeur clinique de la surveillance systématique des taux sériques de calcitonine n'a pas été établie.
Rétinopathie diabétique
Dans une vaste étude sur l'innocuité cardiovasculaire, le traitement avec le sémaglutide était associé à un risque accru de complications de la rétinopathie diabétique par rapport au traitement standard (50 [3,0%] versus 29 [1,8%]). Les patients présentant une rétinopathie diabétique au début du traitement étaient particulièrement affectés (>80% des cas); un autre facteur de risque était l'utilisation concomitante de l'insuline (voir «Effets indésirables»). Le sémaglutide ne doit être utilisé chez ces patients à risque que sous contrôle ophtalmique rigoureux. La correction trop rapide de l'hyperglycémie chronique peut être associée à une aggravation initiale de la rétinopathie diabétique, bien que l'amélioration à long terme du contrôle glycémique réduise le risque de rétinopathie diabétique. Par conséquent, au début du traitement par sémaglutide, en plus de l'insuline, une réduction de la dose d'insuline doit être envisagée.
Effets (indésirables) gastro-intestinaux
Après la commercialisation, chez des patients traités par des agonistes des récepteurs du GLP-1, une insuffisance rénale aiguë et une aggravation d'une insuffisance rénale chronique pouvant parfois nécessiter une hémodialyse, ont été rapportées. Certains de ces événements ont été signalés chez des patients ne présentant aucune affection rénale sous-jacente. La plupart des événements signalés sont survenus chez des patients qui présentaient déjà des nausées, des vomissements, des diarrhées et une déshydratation. La fonction rénale doit être surveillée lors de l'instauration ou de l'ajustement d'un traitement par Ozempic chez des patients rapportant de sévères réactions indésirables gastro-intestinales.
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Données in vivo
Le sémaglutide retarde la vidange gastrique et est susceptible d'influencer le taux d'absorption des médicaments administrés par voie orale de façon concomitante. L'effet potentiel du sémaglutide sur l'absorption des médicaments énumérés ci-dessous, qui sont utilisés par voie orale de façon concomitante, a été étudié dans des études avec 1 mg de sémaglutide à l'état stationnaire. Aucune interaction médicamenteuse cliniquement pertinente n'a été observée entre le sémaglutide et les médicaments évalués. Aucun ajustement de la dose n'est par conséquent nécessaire en cas d'association au sémaglutide.
Contraceptifs oraux
Le sémaglutide ne devrait pas réduire l'effet des contraceptifs oraux, car le sémaglutide ne modifie pas de manière cliniquement significative l'exposition totale à l'éthinylestradiol et au lévonorgestrel en cas d'administration concomitante d'un contraceptif oral combiné (0,03 mg d'éthinylestradiol/0,15 mg de lévonorgestrel) avec le sémaglutide. L'exposition à l'éthinylestradiol n'a pas été affectée. Une augmentation de 20% de l'exposition au lévonorgestrel à l'état stationnaire a été observée. La Cmax n'a été affectée pour aucun des composés.
Atorvastatine
Le sémaglutide n'a pas modifié l'exposition totale à l'atorvastatine après administration d'une dose unique d'atorvastatine (40 mg). Avec le sémaglutide, la Cmax de l'atorvastatine a diminué de 38%. Cette baisse n'a pas été considérée comme étant cliniquement significative.
Digoxine
Le sémaglutide n'a pas modifié l'exposition totale ou la Cmax de la digoxine après administration d'une dose unique de 0,5 mg de digoxine.
Metformine
Après l'administration de metformine (500 mg) deux fois par jour pendant 3,5 jours, le sémaglutide n'a pas modifié l'exposition totale ni la Cmax de la metformine.
Warfarine
Le sémaglutide n'a pas modifié l'exposition totale ou la Cmax de la R- et S-warfarine après une dose unique de warfarine (25 mg). Aucun effet pharmacodynamique de la warfarine tel que mesuré par le rapport normalisé international (INR) n'a été affecté de manière cliniquement significative.
Études in vitro
Des études in vitro ont montré un très faible potentiel d'inhibition du sémaglutide ou d'induction des enzymes CYP et d'inhibition des transporteurs de médicaments.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Il existe des données limitées sur l'utilisation du sémaglutide chez la femme enceinte. Le sémaglutide ne devrait donc pas être utilisé pendant la grossesse. L'utilisation d'une méthode de contraception pendant le traitement avec le sémaglutide est recommandée chez les femmes en âge de procréer. En cas de projet de grossesse ou en cas de grossesse, le traitement par sémaglutide devrait être interrompu. Le sémaglutide devrait être arrêté au moins 2 mois avant un projet de grossesse en raison de sa longue demi-vie (voir «Pharmacocinétique»).
Allaitement
Le sémaglutide a été excrété dans le lait de rates allaitantes. Un risque pour l'enfant allaité ne pouvant être exclu, le sémaglutide ne devrait donc pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
L'effet du sémaglutide sur la fertilité humaine est inconnu. Le sémaglutide n'a pas affecté la fertilité des rats mâles. Chez le rat femelle, une prolongation du cycle œstrien et une faible baisse du nombre d'ovulations ont été observées à des doses associées à une réduction du poids maternel.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Ozempic n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Lorsqu'il est utilisé en association à une sulfonylurée ou à une insuline, les patients doivent être informés qu'ils doivent prendre des précautions pour éviter une hypoglycémie lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines (voir «Mises en garde et précautions»).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Lors de 8 essais cliniques, 4'792 patients ont été exposés à Ozempic en monothérapie ou en association avec d'autres médicaments antidiabétiques. La durée du traitement allait de 30 semaines à 2 ans.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant les essais cliniques étaient les affections gastro-intestinales, incluant les nausées, les diarrhées et les vomissements. En général, ces réactions étaient d'intensité légère ou modérée et de courte durée.
Au cours d'un essai de phase 3b de 40 semaines, 959 patients ont reçu 1 mg ou 2 mg de sémaglutide. Le profil de sécurité du sémaglutide 2 mg était cohérent avec le profil de sécurité du sémaglutide 1 mg observé dans les études de phase 3a. La fréquence des affections gastro-intestinales n'était que légèrement supérieure avec le sémaglutide 2 mg par rapport au sémaglutide 1 mg (34,0% vs 30,8%).
Liste tabulée des effets secondaires
Le tableau 1 répertorie les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques de phase 3 (y compris l'essai à long terme ayant des critères d'évaluation cardiovasculaires) et les rapports après la mise sur le marché chez les patients diabétiques de type 2 (pour plus d'informations, voir «Propriétés/Effets»). La fréquence des effets indésirables (excepté les complications de la rétinopathie diabétique, voir notes au bas du tableau 1) repose sur un ensemble d'essais, excluant l'essai d'évaluation des résultats cardiovasculaires.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont indiqués ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents: (≥1/10); fréquents: (≥1/100, <1/10); occasionnels: (≥1/1 000, <1/100); rares: (≥1/10 000, <1/1 000) et très rares: (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1: Fréquence des effets indésirables d'Ozempic

a) Hypoglycémie définie comme sévère (nécessitant l'aide d'une autre personne) ou symptomatique combinée à une glycémie <3,1 mmol/l.
b) Les complications de la rétinopathie diabétique englobent: nécessité de photocoagulation rétinienne, traitement par des agents intravitreux, hémorragie vitreuse, début de cécité diabétique. Fréquence basée sur l'essai d'évaluation des résultats cardiovasculaires.
c) Issu des rapports après la mise sur le marché
Essai de sécurité et d'évaluation des résultats cardiovasculaires sur 2 ans
Dans une population à haut risque cardiovasculaire, le profil des réactions indésirables était similaire à celui observé dans d'autres essais cliniques (décrits à «Propriétés/Effets»).
Description de certains effets indésirables
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents – Hypoglycémie en cas d'utilisation avec de l'insuline (10,7%) ou des sulfonylurées (10,4%).
Fréquents – Hypoglycémie en cas d'utilisation avec d'autres antidiabétiques oraux (ADO).
Aucun épisode d'hypoglycémie sévère n'a été observé lorsqu'Ozempic était utilisé en monothérapie. Les hypoglycémies sévères ont principalement été observées lorsqu'Ozempic était associé à une sulfonylurée (1,2% des patients, 0,03 événement/patient-année) ou à de l'insuline (1,5% des patients, 0,02 événement/patient-année). Peu d'épisodes d'hypoglycémie (0,1% des patients, 0,001 événement/patient-année) ont été observés lors de l'administration d'Ozempic en association à d'autres antidiabétiques oraux (tels qu'une sulfonylurée).
Affections oculaires
Fréquents – Complications de la rétinopathie diabétique
Dans un essai clinique de 2 ans portant sur 3'297 patients diabétiques de type 2, avec un risque cardiovasculaire élevé, les complications de la rétinopathie diabétique étaient un critère d'évaluation. Lors de cet essai, des complications liées à la rétinopathie diabétique sont survenues chez plus de patients traités par Ozempic (3,0%) que sous placebo (1,8%). Plus de 80% des patients présentant une complication de la rétinopathie diabétique avaient une rétinopathie diabétique documentée avant le début du traitement. Chez les patients qui n'avaient pas d'antécédents documentés de rétinopathie diabétique, le nombre d'événements sous Ozempic et placebo ont été rapportés dans des proportions similaires.
Lors d'essais cliniques d'une durée allant jusqu'à un an et portant sur 4'807 patients diabétiques de type 2, les effets indésirables liés à la rétinopathie diabétique ont été rapportés dans des proportions similaires chez des patients traités par Ozempic (1,7%) et par les comparateurs (2,0%).
Affections gastro-intestinales
Très fréquents – Nausées (19,9%), diarrhées (13,3%).
Fréquents – Vomissements, douleurs abdominales, distension abdominale, constipation, dyspepsie, gastrite, reflux gastro-œsophagien, éructations, flatulences.
Des nausées sont survenues chez 17,0% et 19,9% des patients lorsqu'ils étaient traités avec respectivement 0,5 mg et 1 mg d'Ozempic; des diarrhées sont apparues chez respectivement 12,2% et 13,3% des patients et des vomissements chez respectivement 6,4% et 8,4% des patients. La plupart de ces événements étaient d'intensité légère à modérée et de courte durée. Les événements ont entraîné un arrêt du traitement chez respectivement 3,9% et 5% des patients. Les événements étaient plus fréquemment rapportés pendant les premiers mois de traitement.
Occasionnels – Pancréatites aiguës
La fréquence rapportée des pancréatites aiguës confirmées par adjudication dans les études cliniques de phase 3a était respectivement de 0,3% pour le sémaglutide et de 0,2% pour le comparateur. Dans l'essai d'évaluation des résultats cardiovasculaires sur 2 ans, la fréquence des pancréatites aiguës confirmées par adjudication était de 0,5% pour le sémaglutide et de 0,6% pour le placebo (voir «Mises en garde et précautions»).
Occasionnels – Hypersensibilité
Lors des essais cliniques de phase 3a, des manifestations d'hypersensibilité (par ex., urticaire, éruptions cutanées) ont été rapportées chez 0,3% des patients recevant du sémaglutide et ont été considérées par le médecin-investigateur comme étant liées au traitement.
Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
Affections du rein et des voies urinaires: insuffisance rénale aiguë (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Arrêt du traitement dû à un effet secondaire
L'incidence de l'arrêt du traitement dû à des effets indésirables était de 8,7% chez les patients recevant 1 mg d'Ozempic. Les effets indésirables entraînant le plus fréquemment un arrêt du traitement étaient de nature gastro-intestinale.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des cas de surdosage allant jusqu'à 4 mg en dose unique, et jusqu'à 4 mg par semaine, ont été rapportés lors des essais cliniques. La réaction indésirable la plus fréquemment rapportée était la nausée. Tous les patients se sont rétablis sans complications.
Il n'existe aucun antidote spécifique à un surdosage d'Ozempic. En cas de surdosage, un traitement symptomatique approprié doit être initié en fonction des signes cliniques et des symptômes du patient. Une période d'observation prolongée et un traitement de ces symptômes peuvent être nécessaires, en tenant compte de la longue demi-vie d'Ozempic d'environ 1 semaine (voir «Pharmacocinétique»).

Propriétés/Effets

Code ATC
A10BJ06
Mécanisme d'action
Le sémaglutide est un analogue du GLP-1 dont la séquence présente 94% d'homologie avec la séquence du GLP-1 humain. Le GLP-1 est une hormone physiologique. Le sémaglutide agit comme agoniste des récepteurs du GLP-1, qui se lie sélectivement et active le récepteur du GLP-1, la cible du GLP-1 natif. Les récepteurs du GLP-1 sont exprimés dans le pancréas, le cerveau, le cœur, le système vasculaire, le système immunitaire et les reins.
Comparé au GLP-1 natif, le sémaglutide a une demi-vie prolongée d'environ 1 semaine, ce qui le rend approprié pour une injection sous-cutanée une fois par semaine. Le principal mécanisme de prolongation est la liaison à l'albumine, qui entraîne une diminution de la clairance rénale et une protection contre la dégradation métabolique. De plus, le sémaglutide est stabilisé contre la dégradation par l'enzyme DPP-4.
Le sémaglutide réduit la glycémie de façon glucose-dépendante en stimulant la sécrétion d'insuline et en réduisant la sécrétion de glucagon. Lorsque la glycémie est élevée, la sécrétion d'insuline est stimulée et la sécrétion de glucagon est inhibée. Le mécanisme de réduction de la glycémie entraîne également un léger retard de la vidange gastrique en début de phase postprandiale. Lors d'une hypoglycémie, le sémaglutide diminue la sécrétion d'insuline sans altérer la sécrétion du glucagon.
Le sémaglutide réduit le poids corporel et la masse de graisse en diminuant les apports énergétiques. Le mécanisme comprend une réduction générale de l'appétit, incluant une augmentation de la satiété et une diminution de la faim. La résistance insulinique est réduite. Ceci est probablement dû à la réduction du poids corporel.
Pharmacodynamique
Toutes les évaluations pharmacodynamiques ont été effectuées au bout de 12 semaines de traitement (incluant l'augmentation de la dose) à l'état stationnaire avec 1 mg de sémaglutide une fois par semaine.
Glycémie à jeun et postprandiale
Chez les patients diabétiques de type 2, le traitement avec 1 mg de sémaglutide a entraîné une réduction de la glycémie aussi bien en termes de variation absolue par rapport à l'inclusion (mmol/l) que de réduction relative par rapport au placebo (%) des glycémies à jeun (1,6 mmol/l; réduction de 22%), des glycémies postprandiales à 2 heures (4,1 mmol/l; réduction de 37%), de la glycémie moyenne sur 24 heures (1,7 mmol/l; réduction de 22%) et des variations des pics de glycémie postprandiale sur 3 repas (0,6-1,1 mmol/l) par rapport au placebo.
Le sémaglutide a réduit la glycémie à jeun après la première dose.
Fonction bêta-cellulaire et sécrétion d'insuline
En comparaison avec le placebo, le sémaglutide, après un bolus de glucose par voie intraveineuse, a amélioré la réponse insulinique de première et deuxième phases en la multipliant par trois et par deux, respectivement. Après un test de stimulation à l'arginine chez des patients diabétiques de type 2, le sémaglutide a augmenté la capacité de sécrétion maximale des cellules bêta par rapport au placebo. De plus, le traitement par sémaglutide a augmenté les concentrations d'insuline à jeun en comparaison avec le placebo.
Sécrétion de glucagon
Chez les patients diabétiques de type 2, le sémaglutide a entraîné les réductions relatives suivantes du glucagon en comparaison avec le placebo: glucagon à jeun (8–21%), réponse postprandiale du glucagon (14–15%) et concentration moyenne de glucagon sur 24 heures (12%).
Sécrétion de glucagon et d'insuline glucose-dépendante
Le sémaglutide a abaissé les concentrations élevées de glucose sanguin en stimulant la sécrétion d'insuline et en réduisant la sécrétion de glucagon de façon glucose-dépendante. Avec le sémaglutide, le taux de sécrétion d'insuline chez les patients diabétiques de type 2 était comparable à celui des sujets sains.
Pendant l'hypoglycémie induite et en comparaison avec le placebo, le sémaglutide n'a pas modifié la réponse contre-régulatoire d'augmentation du glucagon et n'a pas limité la baisse du peptide C chez les patients diabétiques de type 2.
Vidange gastrique
Le sémaglutide a entraîné un léger retard de la vidange gastrique au début de la phase postprandiale, réduisant ainsi la vitesse d'apparition du glucose dans la circulation après le repas.
Appétit, apport énergétique et choix des aliments
En comparaison avec le placebo, le sémaglutide a diminué de 18 à 35% l'apport énergétique de 3 repas ad libitum consécutifs. Cette constatation a été étayée par une suppression de l'appétit induite par le sémaglutide à jeun et en phase postprandiale, un meilleur contrôle de l'alimentation, une diminution des envies alimentaires et une préférence relativement réduite pour les aliments à haute teneur en graisse.
Lipides à jeun et postprandiaux
En comparaison avec le placebo, le sémaglutide a diminué les concentrations de triglycérides et de cholestérol VLDL (lipoprotéines de très basse densité) à jeun de 12% et 21%, respectivement. La réponse postprandiale des triglycérides et du cholestérol VLDL à un repas à haute teneur en graisse a été réduite de >40%.
L'effet du sémaglutide sur la repolarisation cardiaque a été testé lors d'un essai QTc approfondi. Le sémaglutide n'a pas prolongé les intervalles QTc à des niveaux de doses supra-thérapeutiques (jusqu'à 1,5 mg à l'état stationnaire).
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité de doses de 0,5 mg et de 1 mg d'Ozempic administrées une fois par semaine ont été évaluées lors de six essais randomisés contrôlés portant sur 7'215 patients diabétiques de type 2 (dont 4'107 traités par Ozempic). Dans cinq essais (SUSTAIN 1–5) le critère principal était l'évaluation de l'efficacité glycémique, et dans un essai (SUSTAIN 6), le critère principal portait sur les résultats de l'évaluation cardiovasculaire.
L'efficacité et la sécurité de doses de 2 mg d'Ozempic administrées une fois par semaine ont été évaluées lors d'un essai de phase 3b (SUSTAIN FORTE) portant sur 961 patients.
Un essai de phase 3b (SUSTAIN 7) portant sur 1'201 patients a en outre été mené pour comparer l'efficacité et la sécurité de doses de 0,5 mg et de 1 mg d'Ozempic administrées une fois par semaine par rapport à des doses de 0,75 mg et 1,5 mg de dulaglutide administrées une fois par semaine, respectivement. Un autre essai de phase 3b (SUSTAIN 9) ayant inclus 302 patients visait à évaluer l'efficacité et la sécurité du sémaglutide ajouté à un traitement existant par un inhibiteur du SGLT2 (avec ou sans metformine ou sulfonylurée) chez des patients diabétiques de type 2.
Le traitement par Ozempic a démontré une réduction durable, statistiquement supérieure et cliniquement significative de l'HbA1c (figure 1) et du poids corporel pour une durée pouvant aller jusqu'à 2 ans par rapport au placebo et aux traitements actifs de contrôle (sitagliptine, insuline glargine, exénatide à libération prolongée et dulaglutide).
Figure 1: Taux d'HbA1c (%), changement estimé à la fin du traitement par rapport aux taux initiaux dans SUSTAIN 1-7 + 9 (0,5 mg d'Ozempic gris foncé, 1 mg d'Ozempic noir, comparateur blanc et placebo gris clair)

L'efficacité d'Ozempic n'a pas été influencée par l'âge, le genre, l'origine ethnique, l'IMC à l'inclusion, le poids corporel (kg) à l'inclusion, l'ancienneté du diabète ni le niveau d'atteinte de la fonction rénale.
Les résultats se rapportent à chaque fois à la phase de traitement chez tous les participants randomisés (analyses basées sur des modèles mixtes pour des mesures répétées ou imputation multiple).
Une étude de phase 3b de 52 semaines (SUSTAIN 11) a également été réalisée afin d'examiner l'effet du sémaglutide par rapport à l'insuline asparte (chacun administré en bolus lors des trois repas principaux), tous deux en complément de la metformine et de l'insuline glargine (U100) optimisée.
SUSTAIN 1 –Monothérapie
Lors de l'essai SUSTAIN 1 de 30 semaines en double aveugle versus placebo, 388 patients insuffisamment contrôlés par le régime alimentaire et l'activité physique ont été randomisés dans des groupes recevant 0,5 mg ou 1 mg d'Ozempic une fois par semaine ou un placebo.
Tableau 2: SUSTAIN 1: résultats à la semaine 30

a p <0,0001 (bilatéral) pour la supériorité, ajustée en fonction de la multiplicité sur la base de tests hiérarchiques de la valeur de l'HbA1c et du poids corporel
b p <0,0001 pour la différence de traitement, non ajustée en fonction de la multiplicité
SUSTAIN 2 – Ozempic vs. sitagliptine en association avec 1 ou 2 antidiabétiques oraux: metformine et/ou thiazolidinediones
Lors de l'essai SUSTAIN 2 de 56 semaines en double aveugle, 1'231 patients ont été randomisés dans des groupes recevant 0,5 mg ou 1 mg d'Ozempic une fois par semaine ou 100 mg de sitagliptine une fois par jour, tous en association avec de la metformine (94%) et/ou des thiazolidinediones (6%).
Tableau 3: SUSTAIN 2: résultats à la semaine 56

a p <0,0001 (bilatéral) pour la supériorité, ajustée en fonction de la multiplicité sur la base de tests hiérarchiques de la valeur de l'HbA1c et du poids corporel
b p <0,0001 pour la différence de traitement, non ajustée en fonction de la multiplicité
SUSTAIN 9 – Ozempic vs. placebo ajouté à un traitement existant par un inhibiteur du SGLT2 ± metformine ou SU
Dans un essai de 30 semaines en double aveugle versus placebo, 302 patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par inhibiteur du SGLT2, avec ou sans metformine ou SU, ont été randomisés dans des groupes recevant 1 mg d'Ozempic une fois par semaine ou un placebo.
Tableau 4: SUSTAIN 9: résultats à la semaine 30

a p <0,0001 (bilatéral) pour la supériorité, ajustée en fonction de la multiplicité sur la base de tests hiérarchiques de la valeur de l'HbA1c et du poids corporel
b p <0,0001 pour la différence de traitement, non ajustée en fonction de la multiplicité
SUSTAIN 7 – Ozempic vs. dulaglutide, les deux en association avec la metformine
Dans un essai ouvert de 40 semaines, 1'201 patients sous metformine ont été randomisés dans des groupes recevant 0,5 mg ou 1 mg d'Ozempic une fois par semaine ou 0,75 mg ou 1,5 mg de dulaglutide une fois par semaine. L'essai a comparé les doses de 0,5 mg de sémaglutide avec 0,75 mg de dulaglutide et de 1 mg de sémaglutide avec 1,5 mg de dulaglutide.
Tableau 5: SUSTAIN 7: résultats à la semaine 40

a p <0,0001 (bilatéral) pour la supériorité
b 0,5 mg d'Ozempic par rapport à 0,75 mg de dulaglutide
c 1 mg d'Ozempic par rapport à 1,5 mg de dulaglutide
SUSTAIN 3 – Ozempic vs. exénatide à libération prolongée, les deux en association avec la metformine ou la metformine plus sulfonylurée
Lors de l'essai SUSTAIN 3 de 56 semaines, 813 patients sous metformine seule (49%), metformine plus sulfonylurée (45%) ou autre médicament antidiabétique (6%) ont été randomisés dans des groupes recevant 1 mg d'Ozempic ou 2 mg d'exénatide à libération prolongée une fois par semaine. L'essai n'était pas réalisé en double aveugle.
Tableau 6: SUSTAIN 3: résultats à la semaine 56

a p <0,0001 (bilatéral) pour la supériorité, ajustée en fonction de la multiplicité sur la base de tests hiérarchiques de la valeur de l'HbA1c et du poids corporel
b p <0,0001 pour la différence de traitement, non ajustée en fonction de la multiplicité
SUSTAIN 4 – Ozempic vs. insuline glargine, les deux en association avec 1 ou 2 antidiabétiques oraux: metformine ou metformine et sulfonylurée
Lors de l'essai SUSTAIN 4 de 30 semaines, 1'089 patients ont été randomisés dans des groupes recevant 0,5 mg ou 1 mg d'Ozempic une fois par semaine ou de l'insuline glargine une fois par jour en association avec un traitement de fond par metformine (48%) ou metformine et sulfonylurée (51%). L'essai n'était pas réalisé en double aveugle.
Tableau 7: SUSTAIN 4: résultats à la semaine 30

a p <0,0001 (bilatéral) pour la supériorité, ajustée en fonction de la multiplicité sur la base de tests hiérarchiques de la valeur de l'HbA1c et du poids corporel
b p <0,0001 pour la différence de traitement, non ajustée en fonction de la multiplicité
SUSTAIN 5 – Ozempic vs. placebo, les deux en association avec l'insuline basale
Lors de l'essai SUSTAIN 5 de 30 semaines, 397 patients insuffisamment contrôlés par insuline basale avec ou sans metformine ont été randomisés dans des groupes recevant 0,5 mg ou 1 mg d'Ozempic une fois par semaine ou un placebo. L'essai n'était pas réalisé en double aveugle.
Tableau 8: SUSTAIN 5: résultats à la semaine 30

a p <0,0001 (bilatéral) pour la supériorité, ajustée en fonction de la multiplicité sur la base de tests hiérarchiques de la valeur de l'HbA1c et du poids corporel
b p <0,0001 pour la différence de traitement, non ajustée en fonction de la multiplicité
SUSTAIN FORTE – Ozempic 2 mg vs Ozempic 1 mg
Lors de l'essai en double aveugle de 40 semaines, 961 patients, insuffisamment contrôlés par metformine avec ou sans sulfonylurée (SU), ont été randomisés dans des groupes recevant 1 mg d'Ozempic une fois par semaine ou 2 mg d'Ozempic une fois par semaine.
Après 40 semaines de traitement, le traitement par Ozempic 2 mg a induit une diminution statistiquement plus importante de la valeur de l'HbA1c par rapport au traitement par Ozempic 1 mg.
Tableau 9 SUSTAIN FORTE: Résultats du traitement par Ozempic 2 mg après 40 semaines avec metformine avec ou sans SU

a p <0,0001 (bilatéral) pour la supériorité, ajustée en fonction de la multiplicité sur la base de tests hiérarchiques de la valeur de l'HbA1c et du poids corporel
b p <0,0001 pour la différence de traitement, non ajustée en fonction de la multiplicité
c p <0,05 (bilatéral) pour la supériorité, ajustée en fonction de la multiplicité sur la base des tests hiérarchiques de la valeur de l'HbA1c et du poids corporel
SUSTAIN 11 – Sémaglutide vs insuline asparte (IAsp) comme supplément chez des patients ne parvenant pas à contrôler suffisamment leur glycémie avec l'insuline glargine comme insuline basale et la metformine
Au cours d'une étude en ouvert de 52 semaines, 1748 patients, dont le diabète de type 2 était insuffisamment contrôlé après une phase de pré-inclusion de 12 semaines sous insuline glargine et metformine, ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir du sémaglutide une fois par semaine (0,5 mg ou 1,0 mg) ou de l'IAsp trois fois par jour lors des repas principaux. La durée moyenne du diabète dans la population étudiée était de 13,4 années et la valeur HbA1c moyenne de 8,6 %. La valeur HbA1c cible se situait dans la plage de 6,5 à 7,5 %.
Le traitement par sémaglutide s'est révélé non-inférieur à l'IAsp. La différence moyenne (sémaglutide – IAsp) en matière de diminution du taux d'HbA1c [IC à 95 %] à la semaine 52 était de -0,29 [-0,38, -0,20]. La diminution du taux d'HbA1c à la semaine 52 était de -1,5 % pour le sémaglutide, contre -1,2 % pour l'IAsp, ce qui signifie que l'effet hypoglycémiant du sémaglutide était numériquement plus important que celui de l'IAsp. Le nombre d'épisodes hypoglycémiques sévères a été faible dans les deux groupes de traitement et numériquement plus faible sous sémaglutide (4 épisodes) que dans le bras IAsp (7 épisodes; HR [IC à 95 %]: 0,6 [0,2, 2,2]).
Le traitement par sémaglutide a réduit le poids corporel moyen de 4,1 kg à la semaine 52, tandis que celui-ci a augmenté de 2,8 kg sous IAsp (différence estimée entre les traitements [IC à 95 %] en faveur du sémaglutide: -6,99 kg [ 7,41, 6,57]).
Association avec une sulfonylurée en monothérapie
Dans SUSTAIN 6 (voir ci-dessous), un sous-groupe recevant une sulfonylurée en monothérapie a été évalué à la semaine 30. Lors de l'inclusion, 123 patients prenaient une sulfonylurée en monothérapie. L'HbA1c à l'inclusion était de 8,2%, 8,4% et 8,4% pour les groupes 0,5 mg d'Ozempic, 1 mg d'Ozempic et placebo, respectivement. À la semaine 30, la variation de l'HbA1c était de -1,6%, -1,5% et 0,1% dans les groupes 0,5 mg d'Ozempic, 1 mg d'Ozempic et placebo, respectivement.
Association avec de l'insuline prémélangée ± 1–2 ADO
Dans SUSTAIN 6 (voir ci-dessous), un sous-groupe recevant une insuline prémélangée (avec ou sans 2 ADO) a été évalué à la semaine 30. Lors de l'inclusion, 867 patients prenaient une insuline prémélangée. L'HbA1c à l'inclusion était de 8,8%, 8,9% et 8,9% pour les groupes 0,5 mg d'Ozempic, 1 mg d'Ozempic et placebo, respectivement. À la semaine 30, la variation de l'HbA11c était de -1,3%, -1,8% et 0,4% dans les groupes 0,5 mg d'Ozempic, 1 mg d'Ozempic et placebo, respectivement.
Sécurité cardiovasculaire
SUSTAIN 6 est un essai clinique randomisé, en double aveugle, comparant la sécurité cardiovasculaire du sémaglutide à la dose de 0,5 mg et du sémaglutide à la dose de 1 mg une fois par semaine avec celle du placebo chez 3297 patients diabétiques de type 2. L'essai a inclus 2'735 (83%) patients atteints d'une maladie cardiovasculaire préexistante et 562 (17%) patients à haut risque d'événements cardiovasculaires. Le sémaglutide et le placebo ont été administrés en plus du traitement antidiabétique existant. La période d'observation était de 2 ans.
Le critère primaire était le délai de survenue depuis la randomisation du premier événement cardiovasculaire majeur (MACE, major adverse cardiovascular event). MACE était défini comme la survenue de l'un des trois composants «mortalité cardiovasculaire», «infarctus non fatal» ou «accident vasculaire cérébral non fatal». Le critère secondaire était le délai de survenue depuis la randomisation du premier événement d'un critère d'évaluation MACE étendu. Ce critère d'évaluation élargi comprenait une revascularisation coronarienne ou périphérique supplémentaire, une angine de poitrine instable nécessitant une hospitalisation ou une hospitalisation pour insuffisance cardiaque. L'essai a été conçu comme un essai de non-infériorité. Le critère pour la décision de non-infériorité était la limite supérieure de 1,8 de l'intervalle de confiance à 95% pour le hazard ratio du MACE.
Le nombre total de composants primaires des critères MACE était de 254, dont 108 (6,6%) avec le sémaglutide et 146 (8,9%) avec un placebo. La sécurité cardiovasculaire du sémaglutide par rapport au placebo a été confirmée (Figures 2 et 3).
Figure 2: Représentation Kaplan-Meier du délai de survenue du premier événement composite: mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non-fatal ou accident vasculaire cérébral non-fatal (SUSTAIN 6)

Figure 3: Graphique en forêt: analyses des évènements cardiovasculaires isolés (SUSTAIN 6)

La différence de l'HbA1c à la semaine 104 par rapport à l'inclusion était de 1,1% pour 0,5 mg de sémaglutide contre -0,4% pour le placebo, et -1,4% pour 1 mg de sémaglutide contre 0,4 pour le placebo.

Pharmacocinétique

Absorption
La concentration maximale a été atteinte 1 à 3 jours après administration de la dose. L'exposition à l'état stationnaire a été atteinte après 4 à 5 semaines d'administration une fois par semaine. Chez les patients diabétiques de type 2, les concentrations moyennes à l'état stationnaire après administration sous-cutanée de 0,5 mg et 1 mg de sémaglutide étaient d'environ 16 nmol/l et 30 nmol/l, respectivement.
Lors d'un essai au cours duquel les doses de sémaglutide 1 mg et 2 mg ont été comparées, les concentrations moyennes à l'état stationnaire étaient de 27 nmol/l et 54 nmol/l respectivement.
L'exposition au sémaglutide a augmenté de manière dose-proportionnelle pour des doses de 0,5 mg, 1 mg et 2 mg. Une exposition similaire a été obtenue avec une administration sous-cutanée de sémaglutide dans l'abdomen, la cuisse ou le haut du bras. La biodisponibilité absolue du sémaglutide par voie sous-cutanée était de 89%.
Distribution
Le volume de distribution moyen du sémaglutide après administration intraveineuse chez des patients diabétiques de type 2 était d'environ 12,5 l. Le sémaglutide était fortement lié à l'albumine plasmatique (>99%).
Métabolisme
Le sémaglutide est métabolisé par clivage protéolytique de la chaîne peptidique et bêta-oxydation séquentielle de la chaîne latérale des acides gras. Le métabolite plasmatique le plus abondant représentait moins de 8% de l'exposition totale et a été identifié comme sémaglutide avec troncature des 13 premiers acides aminés de l'extrémité N-terminale.
Élimination
L'élimination des matières associées au sémaglutide s'est faite principalement par l'urine et les fèces. Approximativement 3% de la dose a été excrétée sous la forme de sémaglutide intact dans l'urine. Chez des patients diabétiques de type 2, la clairance du sémaglutide était d'environ 0,05 l/h. Avec une demi-vie d'élimination d'environ 1 semaine, le sémaglutide restera présent dans la circulation pendant approximativement 5 semaines après la dernière dose.
Cinétique pour certains groupes de patients
Les informations ci-dessous sur l'âge, le sexe, l'origine éthique et le poids corporel sont basées sur l'analyse pharmacocinétique des données des essais de phase 3a.
Troubles de la fonction hépatique
L'insuffisance hépatique n'a eu aucun impact sur l'exposition au sémaglutide. La pharmacocinétique du sémaglutide a été évaluée chez des patients présentant des degrés divers d'insuffisance hépatique (légère, modérée, sévère) en comparaison avec des sujets présentant une fonction hépatique normale dans le cadre d'un essai utilisant une dose unique de 0,5 mg de sémaglutide
Troubles de la fonction rénale
L'insuffisance rénale n'a pas affecté la pharmacocinétique du sémaglutide de manière cliniquement significative, bien que la Cmax ait diminué et se soit manifestée plus tard chez les patients présentant une dysfonction rénale progressive. Cela a été observé avec une dose unique de 0,5 mg de sémaglutide chez des patients présentant des degrés divers d'insuffisance rénale (légère, modérée, sévère ou patients dialysés) en comparaison avec des sujets à la fonction rénale normale. Cela a également été observé chez des patients diabétiques de type 2 présentant une insuffisance rénale sur la base de données d'essai de phase 3a (analyse pharmacocinétique de la population).
Patients âgés
Chez les patients de 20 à 86 ans, l'âge n'a aucun effet sur la pharmacocinétique du sémaglutide.
Enfants et adolescents
Le sémaglutide n'a pas été étudié chez les enfants et les adolescents.
Polymorphismes génétiques
Le genre et l'origine ethnique n'ont eu aucun effet sur la pharmacocinétique du sémaglutide.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicité en administration répétée ou génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Carcinogénicité
Les tumeurs non létales des cellules C de la thyroïde observées chez les rongeurs constituent un effet spécifique à la classe des agonistes des récepteurs du GLP-1. Lors d'études de carcinogénicité sur 2 ans chez le rat et la souris, le sémaglutide a provoqué des tumeurs des cellules C de la thyroïde à des expositions cliniquement significatives. Les tumeurs des cellules C chez les rongeurs sont dues à un mécanisme non génotoxique, spécifique, médié par les récepteurs du GLP-1, auquel les rongeurs sont particulièrement sensibles. La pertinence de ces résultats pour l'homme est probablement faible mais ne peut pas être complètement exclue.
Toxicité sur la reproduction
Lors d'études sur la fertilité chez le rat, le sémaglutide n'a pas affecté les performances d'accouplement ni la fertilité des mâles. Chez le rat femelle, une prolongation du cycle et une faible baisse du corps jaune (ovulations) ont été observées à des doses associées à une réduction du poids maternel.
Lors d'études du développement embryo-fœtal chez le rat, le sémaglutide a entraîné une embryotoxicité à des expositions inférieures aux niveaux cliniquement significatifs. Le sémaglutide a entraîné une nette réduction du poids maternel et une diminution de la croissance et de la survie embryonnaires. Chez les fœtus, des malformations viscérales et squelettiques majeures ont été observées, notamment des effets sur les os longs, les côtes, les vertèbres, la queue, les vaisseaux sanguins et les ventricules cérébraux. Des évaluations mécanistiques ont indiqué que l'embryotoxicité impliquait une anomalie médiée par les récepteurs du GLP-1 au niveau de l'apport de nutriments à l'embryon via le sac vitellin du rat. En raison des différences d'anatomie et de fonction du sac vitellin entre les espèces, et en raison de l'absence d'expression des récepteurs du GLP-1 dans le sac vitellin des primates non humains, ce mécanisme n'est probablement pas pertinent pour l'homme.
Lors d'études de toxicité sur le développement chez le lapin et le singe cynomolgus, une augmentation des fausses couches et une légère hausse de l'incidence des anomalies fœtales ont été observées à des expositions cliniquement significatives. Ces résultats coïncidaient avec une nette réduction du poids maternel allant jusqu'à 16%. Il n'est pas établi si ces effets sont liés à la réduction de consommation d'aliments par la mère en tant qu'effet direct du GLP-1.
La croissance et le développement postnataux ont été évalués chez le singe cynomolgus. Les nourrissons étaient légèrement plus petits à la mise bas, mais ont récupéré pendant l'allaitement.
Chez les jeunes rats mâles et femelles, le sémaglutide a retardé la maturation sexuelle. Ces retards n'ont eu aucun impact sur la fertilité et la capacité de reproduction des deux sexes, ni sur la capacité des femelles à maintenir une grossesse.

Remarques particulières

Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après ouverture
Après ouverture, peut se conserver pendant 6 semaines.
Remarques particulières concernant le stockage
Avant la première utilisation: Conserver au réfrigérateur (2-8°C), ne pas congeler, protéger de la lumière.
Après la première utilisation: Conserver à une température inférieure à 30°C ou au réfrigérateur (2-8°C), ne pas congeler.
Conserver le capuchon sur le stylo, lorsque le stylo Ozempic n'est pas en cours d'utilisation, afin de le protéger de la lumière.
Ozempic devrait être protégé de la chaleur et de la lumière excessives.
Toujours retirer l'aiguille après chaque injection et conserver le stylo d'Ozempic sans aiguille attachée. Ceci prévient le risque d'obstruction des aiguilles, de contamination, d'infection, de fuite de la solution et de dose incorrecte.
Tenir hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Le patient doit être averti du fait qu'il doit jeter l'aiguille après chaque injection et conserver le stylo Ozempic sans aiguille attachée. Ceci pourra prévenir le risque d'obstruction des aiguilles, de contamination, d'infection, de fuite de la solution et de dose incorrecte. Les aiguilles et tout autre déchet doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur.
Le stylo Ozempic est réservé à l'utilisation par un seul patient.
Ozempic ne doit pas être utilisé si la solution n'est pas limpide et incolore.
Ozempic peut être administré avec des aiguilles d'une longueur maximale de 8 mm. Le stylo est conçu pour être utilisé avec des aiguilles NovoFine® ou NovoTwist® à usage unique.

Numéro d’autorisation

66604 (Swissmedic).

Présentation

Il existe trois variantes de stylos prêts à l'emploi d'Ozempic:
Ozempic DualDose solution injectable dans un stylo prérempli
·Ozempic DualDose solution injectable dans un stylo prérempli permet d'administrer des doses de 0,25 mg ou 0,5 mg. Ce stylo est destiné à l'administration de doses par paliers et au traitement d'entretien avec une dose de 0,5 mg.
Présentation à 1 stylo prérempli avec 6 aiguilles NovoFine® Plus à usage unique (B)
Ozempic FixDose 1 mg, solution injectable dans un stylo prérempli
·Ozempic FixDose 1 mg/dose solution injectable dans un stylo prérempli de 3 ml ne permet d'administrer que des doses de 1 mg. Ce stylo est uniquement destiné au traitement d'entretien avec une dose de 1 mg.
Présentation à 1 stylo prérempli avec 4 aiguilles NovoFine® Plus à usage unique (B)
Ozempic FixDose 2 mg, solution injectable dans un stylo prérempli
·Ozempic 2 mg/dose solution injectable dans un stylo prérempli de 3 ml ne permet d'administrer que des doses de 2 mg. Ce stylo est uniquement destiné au traitement d'entretien avec une dose de 2 mg. Le stylo contient 3 ml de solution.
Présentation à 1 stylo prérempli avec 4 aiguilles NovoFine® Plus à usage unique (B)

Titulaire de l’autorisation

Novo Nordisk Pharma AG, Kloten
Domicile: Zürich

Mise à jour de l’information

Décembre 2023