Propriétés/Effets

Code ATC
A10BJ06
Mécanisme d'action
Le sémaglutide est un analogue du GLP-1 dont la séquence présente 94 % d'homologie avec la séquence du GLP-1 humain. Le GLP-1 est une hormone physiologique. Le sémaglutide agit comme agoniste des récepteurs du GLP-1, qui se lie sélectivement et active le récepteur du GLP-1, la cible du GLP-1 natif. Les récepteurs du GLP-1 sont exprimés dans le pancréas, le cerveau, le cœur, le système vasculaire, le système immunitaire et les reins.
Comparé au GLP-1 natif, le sémaglutide a une demi-vie prolongée d'environ 1 semaine, ce qui le rend approprié pour une injection sous-cutanée une fois par semaine. Le principal mécanisme de prolongation est la liaison à l'albumine, qui entraîne une diminution de la clairance rénale et une protection contre la dégradation métabolique. De plus, le sémaglutide est stabilisé contre la dégradation par l'enzyme DPP-4.
Le sémaglutide réduit la glycémie de façon glucose-dépendante en stimulant la sécrétion d'insuline et en réduisant la sécrétion de glucagon. Lorsque la glycémie est élevée, la sécrétion d'insuline est stimulée et la sécrétion de glucagon est inhibée. Le mécanisme de réduction de la glycémie entraîne également un léger retard de la vidange gastrique en début de phase postprandiale. Lors d'une hypoglycémie, le sémaglutide diminue la sécrétion d'insuline sans altérer la sécrétion du glucagon.
Le sémaglutide réduit le poids corporel et la masse de graisse en diminuant les apports énergétiques. Le mécanisme comprend une réduction générale de l'appétit, incluant une augmentation de la satiété et une diminution de la faim. La résistance insulinique est réduite. Ceci est probablement dû à la réduction du poids corporel.
Pharmacodynamique
Toutes les évaluations pharmacodynamiques ont été effectuées au bout de 12 semaines de traitement (incluant l'augmentation de la dose) à l'état stationnaire avec 1 mg de sémaglutide une fois par semaine.
Glycémie à jeun et postprandiale
Chez les patients diabétiques de type 2, le traitement avec 1 mg de sémaglutide a entraîné une réduction de la glycémie aussi bien en termes de variation absolue par rapport à l'inclusion (mmol/l) que de réduction relative par rapport au placebo (%) des glycémies à jeun (1,6 mmol/l; réduction de 22 %), des glycémies postprandiales à 2 heures (4,1 mmol/l; réduction de 37 %), de la glycémie moyenne sur 24 heures (1,7 mmol/l; réduction de 22 %) et des variations des pics de glycémie postprandiale sur 3 repas (0,6-1,1 mmol/l) par rapport au placebo.
Le sémaglutide a réduit la glycémie à jeun après la première dose.
Fonction bêta-cellulaire et sécrétion d'insuline
En comparaison avec le placebo, le sémaglutide, après un bolus de glucose par voie intraveineuse, a amélioré la réponse insulinique de première et deuxième phases en la multipliant par trois et par deux, respectivement. Après un test de stimulation à l'arginine chez des patients diabétiques de type 2, le sémaglutide a augmenté la capacité de sécrétion maximale des cellules bêta par rapport au placebo. De plus, le traitement par sémaglutide a augmenté les concentrations d'insuline à jeun en comparaison avec le placebo.
Sécrétion de glucagon
Chez les patients diabétiques de type 2, le sémaglutide a entraîné les réductions relatives suivantes du glucagon en comparaison avec le placebo: glucagon à jeun (8–21 %), réponse postprandiale du glucagon (14–15 %) et concentration moyenne de glucagon sur 24 heures (12 %).
Sécrétion de glucagon et d'insuline glucose-dépendante
Le sémaglutide a abaissé les concentrations élevées de glucose sanguin en stimulant la sécrétion d'insuline et en réduisant la sécrétion de glucagon de façon glucose-dépendante. Avec le sémaglutide, le taux de sécrétion d'insuline chez les patients diabétiques de type 2 était comparable à celui des sujets sains.
Pendant l'hypoglycémie induite et en comparaison avec le placebo, le sémaglutide n'a pas modifié la réponse contre-régulatoire d'augmentation du glucagon et n'a pas limité la baisse du peptide C chez les patients diabétiques de type 2.
Vidange gastrique
Le sémaglutide a entraîné un léger retard de la vidange gastrique au début de la phase postprandiale, réduisant ainsi la vitesse d'apparition du glucose dans la circulation après le repas.
Appétit, apport énergétique et choix des aliments
En comparaison avec le placebo, le sémaglutide a diminué de 18 à 35 % l'apport énergétique de 3 repas ad libitum consécutifs. Cette constatation a été étayée par une suppression de l'appétit induite par le sémaglutide à jeun et en phase postprandiale, un meilleur contrôle de l'alimentation, une diminution des envies alimentaires et une préférence relativement réduite pour les aliments à haute teneur en graisse.
Lipides à jeun et postprandiaux
En comparaison avec le placebo, le sémaglutide a diminué les concentrations de triglycérides et de cholestérol VLDL (lipoprotéines de très basse densité) à jeun de 12 % et 21 %, respectivement. La réponse postprandiale des triglycérides et du cholestérol VLDL à un repas à haute teneur en graisse a été réduite de >40 %.
L'effet du sémaglutide sur la repolarisation cardiaque a été testé lors d'un essai QTc approfondi. Le sémaglutide n'a pas prolongé les intervalles QTc à des niveaux de doses supra-thérapeutiques (jusqu'à 1,5 mg à l'état stationnaire).
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité de doses de 0,5 mg et de 1 mg d'Ozempic administrées une fois par semaine ont été évaluées lors de six essais randomisés contrôlés portant sur 7'215 patients diabétiques de type 2 (dont 4'107 traités par Ozempic). Dans cinq essais (SUSTAIN 1–5) le critère principal était l'évaluation de l'efficacité glycémique, et dans un essai (SUSTAIN 6), le critère principal portait sur les résultats de l'évaluation cardiovasculaire.
L'efficacité et la sécurité de doses de 2 mg d'Ozempic administrées une fois par semaine ont été évaluées lors d'un essai de phase 3b (SUSTAIN FORTE) portant sur 961 patients.
Un essai de phase 3b (SUSTAIN 7) portant sur 1'201 patients a en outre été mené pour comparer l'efficacité et la sécurité de doses de 0,5 mg et de 1 mg d'Ozempic administrées une fois par semaine par rapport à des doses de 0,75 mg et 1,5 mg de dulaglutide administrées une fois par semaine, respectivement. Un autre essai de phase 3b (SUSTAIN 9) ayant inclus 302 patients visait à évaluer l'efficacité et la sécurité du sémaglutide ajouté à un traitement existant par un inhibiteur du SGLT2 (avec ou sans metformine ou sulfonylurée) chez des patients diabétiques de type 2.
Le traitement par Ozempic a démontré une réduction durable, statistiquement supérieure et cliniquement significative de l'HbA1c (figure 1) et du poids corporel pour une durée pouvant aller jusqu'à 2 ans par rapport au placebo et aux traitements actifs de contrôle (sitagliptine, insuline glargine, exénatide à libération prolongée et dulaglutide).
Figure 1: Taux d'HbA1c (%), changement estimé à la fin du traitement par rapport aux taux initiaux dans SUSTAIN 1-7 + 9 (0,5 mg d'Ozempic gris foncé, 1 mg d'Ozempic noir, comparateur blanc et placebo gris clair)

L'efficacité d'Ozempic n'a pas été influencée par l'âge, le genre, l'origine ethnique, l'IMC à l'inclusion, le poids corporel (kg) à l'inclusion, l'ancienneté du diabète ni le niveau d'atteinte de la fonction rénale.
Les résultats se rapportent à chaque fois à la phase de traitement chez tous les participants randomisés (analyses basées sur des modèles mixtes pour des mesures répétées ou imputation multiple).
Une étude de phase 3b de 52 semaines (SUSTAIN 11) a également été réalisée afin d'examiner l'effet du sémaglutide par rapport à l'insuline asparte (chacun administré en bolus lors des trois repas principaux), tous deux en complément de la metformine et de l'insuline glargine (U100) optimisée.
SUSTAIN 1 –Monothérapie
Lors de l'essai SUSTAIN 1 de 30 semaines en double aveugle versus placebo, 388 patients insuffisamment contrôlés par le régime alimentaire et l'activité physique ont été randomisés dans des groupes recevant 0,5 mg ou 1 mg d'Ozempic une fois par semaine ou un placebo.
Tableau 2: SUSTAIN 1: résultats à la semaine 30

a p <0,0001 (bilatéral) pour la supériorité, ajustée en fonction de la multiplicité sur la base de tests hiérarchiques de la valeur de l'HbA1c et du poids corporel
b p <0,0001 pour la différence de traitement, non ajustée en fonction de la multiplicité
SUSTAIN 2 – Ozempic vs. sitagliptine en association avec 1 ou 2 antidiabétiques oraux: metformine et/ou thiazolidinediones
Lors de l'essai SUSTAIN 2 de 56 semaines en double aveugle, 1'231 patients ont été randomisés dans des groupes recevant 0,5 mg ou 1 mg d'Ozempic une fois par semaine ou 100 mg de sitagliptine une fois par jour, tous en association avec de la metformine (94 %) et/ou des thiazolidinediones (6 %).
Tableau 3: SUSTAIN 2: résultats à la semaine 56

a p <0,0001 (bilatéral) pour la supériorité, ajustée en fonction de la multiplicité sur la base de tests hiérarchiques de la valeur de l'HbA1c et du poids corporel
b p <0,0001 pour la différence de traitement, non ajustée en fonction de la multiplicité
SUSTAIN 9 – Ozempic vs. placebo ajouté à un traitement existant par un inhibiteur du SGLT2 ± metformine ou SU
Dans un essai de 30 semaines en double aveugle versus placebo, 302 patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par inhibiteur du SGLT2, avec ou sans metformine ou SU, ont été randomisés dans des groupes recevant 1 mg d'Ozempic une fois par semaine ou un placebo.
Tableau 4: SUSTAIN 9: résultats à la semaine 30

a p <0,0001 (bilatéral) pour la supériorité, ajustée en fonction de la multiplicité sur la base de tests hiérarchiques de la valeur de l'HbA1c et du poids corporel
b p <0,0001 pour la différence de traitement, non ajustée en fonction de la multiplicité
SUSTAIN 7 – Ozempic vs. dulaglutide, les deux en association avec la metformine
Dans un essai ouvert de 40 semaines, 1'201 patients sous metformine ont été randomisés dans des groupes recevant 0,5 mg ou 1 mg d'Ozempic une fois par semaine ou 0,75 mg ou 1,5 mg de dulaglutide une fois par semaine. L'essai a comparé les doses de 0,5 mg de sémaglutide avec 0,75 mg de dulaglutide et de 1 mg de sémaglutide avec 1,5 mg de dulaglutide.
Tableau 5: SUSTAIN 7: résultats à la semaine 40

a p <0,0001 (bilatéral) pour la supériorité
b 0,5 mg d'Ozempic par rapport à 0,75 mg de dulaglutide
c 1 mg d'Ozempic par rapport à 1,5 mg de dulaglutide
SUSTAIN 3 – Ozempic vs. exénatide à libération prolongée, les deux en association avec la metformine ou la metformine plus sulfonylurée
Lors de l'essai SUSTAIN 3 de 56 semaines, 813 patients sous metformine seule (49 %), metformine plus sulfonylurée (45 %) ou autre médicament antidiabétique (6 %) ont été randomisés dans des groupes recevant 1 mg d'Ozempic ou 2 mg d'exénatide à libération prolongée une fois par semaine. L'essai n'était pas réalisé en double aveugle.
Tableau 6: SUSTAIN 3: résultats à la semaine 56

a p <0,0001 (bilatéral) pour la supériorité, ajustée en fonction de la multiplicité sur la base de tests hiérarchiques de la valeur de l'HbA1c et du poids corporel
b p <0,0001 pour la différence de traitement, non ajustée en fonction de la multiplicité
SUSTAIN 4 – Ozempic vs. insuline glargine, les deux en association avec 1 ou 2 antidiabétiques oraux: metformine ou metformine et sulfonylurée
Lors de l'essai SUSTAIN 4 de 30 semaines, 1'089 patients ont été randomisés dans des groupes recevant 0,5 mg ou 1 mg d'Ozempic une fois par semaine ou de l'insuline glargine une fois par jour en association avec un traitement de fond par metformine (48 %) ou metformine et sulfonylurée (51 %). L'essai n'était pas réalisé en double aveugle.
Tableau 7: SUSTAIN 4: résultats à la semaine 30

a p <0,0001 (bilatéral) pour la supériorité, ajustée en fonction de la multiplicité sur la base de tests hiérarchiques de la valeur de l'HbA1c et du poids corporel
b p <0,0001 pour la différence de traitement, non ajustée en fonction de la multiplicité
SUSTAIN 5 – Ozempic vs. placebo, les deux en association avec l'insuline basale
Lors de l'essai SUSTAIN 5 de 30 semaines, 397 patients insuffisamment contrôlés par insuline basale avec ou sans metformine ont été randomisés dans des groupes recevant 0,5 mg ou 1 mg d'Ozempic une fois par semaine ou un placebo. L'essai n'était pas réalisé en double aveugle.
Tableau 8: SUSTAIN 5: résultats à la semaine 30

a p <0,0001 (bilatéral) pour la supériorité, ajustée en fonction de la multiplicité sur la base de tests hiérarchiques de la valeur de l'HbA1c et du poids corporel
b p <0,0001 pour la différence de traitement, non ajustée en fonction de la multiplicité
SUSTAIN FORTE – Ozempic 2 mg vs Ozempic 1 mg
Lors de l'essai en double aveugle de 40 semaines, 961 patients, insuffisamment contrôlés par metformine avec ou sans sulfonylurée (SU), ont été randomisés dans des groupes recevant 1 mg d'Ozempic une fois par semaine ou 2 mg d'Ozempic une fois par semaine.
Après 40 semaines de traitement, le traitement par Ozempic 2 mg a induit une diminution statistiquement plus importante de la valeur de l'HbA1c par rapport au traitement par Ozempic 1 mg.
Tableau 9: SUSTAIN FORTE: Résultats du traitement par Ozempic 2 mg après 40 semaines avec metformine avec ou sans SU

a p <0,0001 (bilatéral) pour la supériorité, ajustée en fonction de la multiplicité sur la base de tests hiérarchiques de la valeur de l'HbA1c et du poids corporel
b p <0,0001 pour la différence de traitement, non ajustée en fonction de la multiplicité
c p <0,05 (bilatéral) pour la supériorité, ajustée en fonction de la multiplicité sur la base des tests hiérarchiques de la valeur de l'HbA1c et du poids corporel
SUSTAIN 11 – Sémaglutide vs insuline asparte (IAsp) comme supplément chez des patients ne parvenant pas à contrôler suffisamment leur glycémie avec l'insuline glargine comme insuline basale et la metformine
Au cours d'une étude en ouvert de 52 semaines, 1748 patients, dont le diabète de type 2 était insuffisamment contrôlé après une phase de pré-inclusion de 12 semaines sous insuline glargine et metformine, ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir du sémaglutide une fois par semaine (0,5 mg ou 1,0 mg) ou de l'IAsp trois fois par jour lors des repas principaux. La durée moyenne du diabète dans la population étudiée était de 13,4 années et la valeur HbA1c moyenne de 8,6 %. La valeur HbA1c cible se situait dans la plage de 6,5 à 7,5 %.
Le traitement par sémaglutide s'est révélé non-inférieur à l'IAsp. La différence moyenne (sémaglutide – IAsp) en matière de diminution du taux d'HbA1c [IC à 95 %] à la semaine 52 était de -0,29 [-0,38, -0,20]. La diminution du taux d'HbA1c à la semaine 52 était de -1,5 % pour le sémaglutide, contre -1,2 % pour l'IAsp, ce qui signifie que l'effet hypoglycémiant du sémaglutide était numériquement plus important que celui de l'IAsp. Le nombre d'épisodes hypoglycémiques sévères a été faible dans les deux groupes de traitement et numériquement plus faible sous sémaglutide (4 épisodes) que dans le bras IAsp (7 épisodes; HR [IC à 95 %]: 0,6 [0,2, 2,2]).
Le traitement par sémaglutide a réduit le poids corporel moyen de 4,1 kg à la semaine 52, tandis que celui-ci a augmenté de 2,8 kg sous IAsp (différence estimée entre les traitements [IC à 95 %] en faveur du sémaglutide: -6,99 kg [ 7,41, 6,57]).
Association avec une sulfonylurée en monothérapie
Dans SUSTAIN 6 (voir ci-dessous), un sous-groupe recevant une sulfonylurée en monothérapie a été évalué à la semaine 30. Lors de l'inclusion, 123 patients prenaient une sulfonylurée en monothérapie. L'HbA1c à l'inclusion était de 8,2 %, 8,4 % et 8,4 % pour les groupes 0,5 mg d'Ozempic, 1 mg d'Ozempic et placebo, respectivement. À la semaine 30, la variation de l'HbA1c était de -1,6 %, -1,5 % et 0,1 % dans les groupes 0,5 mg d'Ozempic, 1 mg d'Ozempic et placebo, respectivement.
Association avec de l'insuline prémélangée ± 1–2 ADO
Dans SUSTAIN 6 (voir ci-dessous), un sous-groupe recevant une insuline prémélangée (avec ou sans 2 ADO) a été évalué à la semaine 30. Lors de l'inclusion, 867 patients prenaient une insuline prémélangée. L'HbA1c à l'inclusion était de 8,8 %, 8,9 % et 8,9 % pour les groupes 0,5 mg d'Ozempic, 1 mg d'Ozempic et placebo, respectivement. À la semaine 30, la variation de l'HbA11c était de -1,3 %, -1,8 % et 0,4 % dans les groupes 0,5 mg d'Ozempic, 1 mg d'Ozempic et placebo, respectivement.
Sécurité cardiovasculaire
SUSTAIN 6 est un essai clinique randomisé, en double aveugle, comparant la sécurité cardiovasculaire du sémaglutide à la dose de 0,5 mg et du sémaglutide à la dose de 1 mg une fois par semaine avec celle du placebo chez 3'297 patients diabétiques de type 2. L'essai a inclus 2'735 (83 %) patients atteints d'une maladie cardiovasculaire préexistante et 562 (17 %) patients à haut risque d'événements cardiovasculaires. Le sémaglutide et le placebo ont été administrés en plus du traitement antidiabétique existant. La période d'observation était de 2 ans.
Le critère primaire était le délai de survenue depuis la randomisation du premier événement cardiovasculaire majeur (MACE, major adverse cardiovascular event). MACE était défini comme la survenue de l'un des trois composants «mortalité cardiovasculaire», «infarctus non fatal» ou «accident vasculaire cérébral non fatal». Le critère secondaire était le délai de survenue depuis la randomisation du premier événement d'un critère d'évaluation MACE étendu. Ce critère d'évaluation élargi comprenait une revascularisation coronarienne ou périphérique supplémentaire, une angine de poitrine instable nécessitant une hospitalisation ou une hospitalisation pour insuffisance cardiaque. L'essai a été conçu comme un essai de non-infériorité. Le critère pour la décision de non-infériorité était la limite supérieure de 1,8 de l'intervalle de confiance à 95 % pour le hazard ratio du MACE.
Le nombre total de composants primaires des critères MACE était de 254, dont 108 (6,6 %) avec le sémaglutide et 146 (8,9 %) avec un placebo. La sécurité cardiovasculaire du sémaglutide par rapport au placebo a été confirmée (Figures 2 et 3).
Figure 2: Représentation Kaplan-Meier du délai de survenue du premier événement composite: mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non-fatal ou accident vasculaire cérébral non-fatal (SUSTAIN 6)

Figure 3: Graphique en forêt: analyses des évènements cardiovasculaires isolés (SUSTAIN 6)

La différence de l'HbA1c à la semaine 104 par rapport à l'inclusion était de 1,1 % pour 0,5 mg de sémaglutide contre -0,4 % pour le placebo, et -1,4 % pour 1 mg de sémaglutide contre 0,4 pour le placebo.