Composition

Principes actifs
Follitropine alfa (r-hFSH) et lutropine alfa (r-hLH) produites par des cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) génétiquement modifiés.
Excipients
Pergoveris PEN 300 UI/150 UI, solution injectable en stylo prérempli:
Saccharum, Arginini hydrochloridum, Poloxamerum 188, Dinatrii phosphas dihydricus, Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Natrii hydroxidum aut Acidum phosphoricum q.s. ad pH, Phenolum, Methioninum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 0.48 mL corresp. Natrium 0.18 mg.
Pergoveris PEN 450 UI/225 UI, solution injectable en stylo prérempli:
Saccharum, Arginini hydrochloridum, Poloxamerum 188, Dinatrii phosphas dihydricus, Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Natrii hydroxidum aut Acidum phosphoricum q.s. ad pH, Phenolum, Methioninum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 0.72 mL corresp. Natrium 0.26 mg.
Pergoveris PEN 900 UI/450 UI, solution injectable en stylo prérempli:
Saccharum, Arginini hydrochloridum, Poloxamerum 188, Dinatrii phosphas dihydricus, Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Natrii hydroxidum aut Acidum phosphoricum q.s. ad pH, Phenolum, Methioninum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 1.44 mL corresp. Natrium 0.53 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Stimulation du développement folliculaire chez les femmes qui présentent un déficit sévère en LH et en FSH.

Posologie/Mode d’emploi

Tout traitement par Pergoveris ne doit être institué que sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience du diagnostic et du traitement des troubles de la fertilité.
Chez les patientes présentant un déficit en LH et en FSH, l'objectif du traitement à base de Pergoveris est de favoriser le développement de follicules suivi de leur maturation finale après administration de choriogonadotropine humaine (hCG). Des essais cliniques ont montré que la lutropine alfa augmente la sensibilité ovarienne à la follitropine alfa.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Mode d'administration
Pergoveris est administré par voie sous-cutanée.
Dans tous les cas, la première injection devra être réalisé sous surveillance médicale.
La patiente peut procéder elle-même aux injections sous-cutanées en suivant strictement les recommandations du médecin.
L'auto-injection de Pergoveris ne devra être réalisée que par des patientes motivées, formées et pouvant disposer d'un conseil médical à tout moment.
Le traitement devra être adapté individuellement en fonction de la réponse de la patiente, déterminée par la taille du follicule à l'échographie et par la mesure des taux d'œstrogènes. Il est recommandé de commencer le traitement par une dose de 150 UI de r-hFSH/75 UI de r-hLH par jour. Si une dose initiale de FSH inférieure à 150 UI est jugée appropriée chez une patiente, la stimulation doit être réalisée avec une combinaison libre de FSH et de LH. Cependant, si Pergoveris est utilisé à une dose plus faible que celle recommandée, la dose de LH administrée est insuffisante.
Si une augmentation de la dose de FSH s'avère nécessaire, il est préférable d'ajuster la dose à intervalles de 7 à 14 jours et par paliers de 37.5 UI à 75 UI, en utilisant une préparation de follitropine alfa ayant une autorisation de mise sur le marché.
La stimulation au cours de chaque cycle peut éventuellement se prolonger jusqu'à 5 semaines. Quand une stimulation est obtenue, une injection unique de 5'000 UI à 10'000 UI d'hCG ou de 250 µg de choriogonadotropine humaine recombinante (r-hCG) est administrée dans les 24 à 48 heures suivant la dernière injection de Pergoveris. On recommandera alors à la patiente d'avoir un rapport sexuel le jour même et le jour suivant l'administration d'hCG.
Alternativement, une procédure d'assistance médicale à la procréation (ART) peut également être utilisée.
Un soutien de la phase lutéale peut être envisagé.
Si une réponse excessive est obtenue, le traitement doit être arrêté et l'hCG ne doit pas être administrée. Le traitement devra reprendre lors du cycle suivant, à une posologie de FSH inférieure à celle du cycle abandonné.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
La sécurité, l'efficacité et les propriétés pharmacocinétiques de Pergoveris n'ont pas été étudiées chez les patientes atteintes d'une insuffisance hépatique. Par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être donnée.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La sécurité, l'efficacité et les propriétés pharmacocinétiques de Pergoveris n'ont pas été étudiées chez les patientes atteintes d'une insuffisance rénale. Par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être donnée.
Patients âgés
Pergoveris n'est pas indiqué dans cette catégorie d'âge.
Enfants et adolescents
Pergoveris n'est pas indiqué dans cette catégorie d'âge.

Contre-indications

·Hypertrophie ovarienne ou kystes ovariens d'étiologie inconnue (à l'exception du syndrome des ovaires polykystiques);
·Saignements gynécologiques d'étiologie inconnue;
·Carcinome ovarien, utérin ou mammaire;
·Tumeur hypothalamique ou hypophysaire;
·Endocrinopathie thyroïdienne ou surrénale non traitée;
·Grossesse, allaitement;
·Hypersensibilité connue aux principes actives follitropine alfa, lutropine alfa ou à l'un des excipients selon la composition.
Pergoveris ne doit pas être utilisé lorsqu'une réponse efficace ne peut être obtenue, par exemple:
·en cas d'insuffisance ovarienne primaire;
·en cas de malformation des organes génitaux rendant une grossesse impossible;
·en cas de fibrome utérin rendant une grossesse impossible.

Mises en garde et précautions

Pergoveris ne devra être utilisé que par des médecins spécialistes de la prise en charge des problèmes d'infertilité.
Avant de commencer le traitement, les causes de l'infertilité du couple et les éventuelles contre-indications à une grossesse devront être établies. Les patientes doivent particulièrement être examinées afin de détecter une hypothyroïdie, une insuffisance corticosurrénale et une hyperprolactinémie et, le cas échéant, être traitées en conséquence.
Un traitement par gonadotrophines demande une certaine disponibilité de la part des médecins et des professionnels de santé, ainsi que la disponibilité de moyens de suivi médical appropriés. Une utilisation sûre et efficace de Pergoveris nécessite un suivi régulier de la réponse ovarienne par examen échographique, de préférence en association avec la détermination régulière des concentrations sériques d'estradiol.
La réponse à l'administration de FSH/LH montre une certaine variabilité interindividuelle, jusqu'à une réponse insuffisante à la FSH/LH chez certaines patientes. En fonction de l'objectif du traitement, la dose efficace la plus faible doit être utilisée.
Syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO)
Chez certaines patientes, le traitement de stimulation ovarienne peut entraîner en raison d'une stimulation trop forte avec une réaction oestrogénique excessive, la maturation de multiples follicules et un syndrome d'hyperstimulation ovarienne. Les signes d'un SHO sont une hypertrophie marquée des ovaires, des concentrations sériques élevées de stéroïdes sexuels ainsi qu'un accroissement de la perméabilité vasculaire pouvant entraîner un épanchement dans les cavités péritonéale, pleurale et, plus rarement, péricardique.
Le SHO survient très fréquemment après la fin du traitement hormonal et atteint son maximum 7 à 10 jours après le traitement.
Un SHO est plus fréquemment observé chez les patientes présentant un syndrome des ovaires polykystiques et régresse généralement sans traitement.
Le respect de la posologie recommandée est des intervalles de contrôle autant pour Pergoveris que pour la FSH éventuellement administrée en plus, peut réduire le risque d'hyperstimulation ovarienne.
Pour l'identification précoce et la minimisation des facteurs de risque de développement du SHO (ou de la survenue d'une grossesse multiple, voir ci-dessous), des examens échographiques ainsi qu'une détermination des taux sériques d'estradiol sont recommandés. Chez les patientes anovulatoires, le risque de SHO est accru chez les patientes présentant des taux sériques d'estradiol supérieurs à 900 pg/mL (3'300 pmol/L) et en présence de plus de 3 follicules d'un diamètre ≥14 mm.
Avant l'administration de la hCG pour déclencher l'ovulation, une réaction excessive des ovaires au traitement par gonadotrophines entraîne rarement un SHO. En cas d'hyperstimulation ovarienne, il est donc recommandé de ne pas administrer de hCG et de conseiller à la patiente de ne pas avoir de rapport sexuel pendant au moins 4 jours ou d'utiliser des méthodes contraceptives appropriées (méthodes de barrière).
Le SHO peut se manifester à 3 degrés:
Un SHO léger s'accompagne de douleurs abdominales et d'une hypertrophie ovarienne.
En cas de SHO modéré, les symptômes suivants peuvent survenir en plus: nausées, vomissements, symptômes d'une ascite (mise en évidence par échographie) ou une hypertrophie ovarienne marquée. Les SHO dont l'évolution est légère ou modérée guérissent normalement de manière spontanée après 2 à 3 semaines (ou lors de la survenue de la menstruation).
Lors d'un SHO sévère (environ 1 %), les symptômes suivants peuvent être observés:
Douleurs abdominales, ballonnement abdominal, hypertrophie ovarienne sévère, prise de poids, dyspnée, oligurie et symptômes gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhée.
Hypovolémie, hémoconcentration, troubles électrolytiques, hypoaldostéronisme secondaire, hypercoagulabilité sanguine, ascite et épanchements pleuraux sont possibles. De plus, le risque d'événements thromboemboliques (par exemple, embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde) est accru. Une torsion ovarienne et un hémopéritoine représentent d'autres complications très rares d'un SHO sévère. Un SHO peut se développer rapidement (dans les 24 heures à quelques jours) et devenir une urgence médicale grave. Une surveillance attentive doit donc être assurée durant le traitement et jusqu'à deux semaines après l'administration d'hCG.
Si les symptômes mentionnés se manifestent pendant le traitement par Pergoveris, un examen médical minutieux est indiqué. Dans ces cas, le traitement par Pergoveris doit être interrompu et l'hCG ne doit pas être administrée pour induire l'ovulation.
En cas d'hyperstimulation modérée, une surveillance de la patiente est en général suffisante. En cas de SHO sévère, la patiente doit être hospitalisée et un traitement du SHO instauré. Le traitement du SHO est symptomatique. Il faut particulièrement veiller à compenser l'équilibre hydro-électrolytique.
Un SHO peut être plus sévère et plus longue en cas de grossesse. En outre, le risque d'avortement spontané est accru lorsqu'une grossesse survient en même temps qu'un SHO.
Grossesses multiples
Chez les patientes suivant un traitement de stimulation ovarienne, l'incidence d'une grossesse multiple est plus élevée en comparaison à la conception naturelle. La majorité des grossesses multiples sont gémellaires. Afin de minimiser le risque de grossesse multiple, il est recommandé d'observer la posologie recommandée de Pergoveris (et, si nécessaire, d'autres FSH) et de surveiller attentivement la réponse ovarienne.
Les patientes doivent être informées du risque potentiel d'une grossesse multiple avant le début du traitement.
Grossesses ectopiques
Les patientes ayant des antécédents de pathologie tubaire sont à risque de grossesse ectopique, que la grossesse ait été obtenue spontanément ou dans le cadre d'un traitement pour l'infertilité.
Fausses couches
L'incidence des fausses couches est plus élevée chez les patientes soumises à un traitement de stimulation de la croissance folliculaire pour induire l'ovulation que lors d'une conception naturelle.
Néoplasmes
Chez des femmes ayant reçu plusieurs cycles de traitement pour induire une ovulation, des cas de néoplasmes des ovaires et d'autres organes reproducteurs, bénins et malignes, ont été rapportés. Des cas isolés de mélanomes malins, apparus de novo ou comme récidive (dans ce dernier cas, après un intervalle de plusieurs années), ont été signalés après la mise sur le marché. Il n'est pas encore été établi si un traitement par gonadotrophines augmente le risque de ces tumeurs chez les femmes avec des troubles de la fertilité.
Accidents thromboemboliques
Chez les patientes présentant des facteurs de risque d'accidents thromboemboliques veineux ou artériels, comme l'obésité (indice de masse corporelle >30 kg/m2), le tabagisme ou des antécédents personnels ou familiaux positifs, un traitement par gonadotrophines peut accroître le risque de tels accidents (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral). Chez ces femmes, il est nécessaire d'évaluer soigneusement le bénéfice de l'administration de gonadotrophines par rapport aux risques. Il est à noter que la grossesse par elle-même ainsi que le SHO entraînent également un risque accru d'accidents thromboemboliques.
Réactions d'hypersensibilité
Dans des cas très rares de réactions allergiques/anaphylactiques graves ont été rapportées chez des patients avec des réactions allergiques légères antérieures ou après une réexposition lors de cycles ultérieurs de traitement.
Porphyrie
Les patientes ayant des antécédents personnels ou familiaux de porphyrie doivent être étroitement surveillées pendant le traitement par Pergoveris, et le traitement doit être arrêté en cas d'aggravation des symptômes.
Pergoveris ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Il n'existe pas d'études sur les interactions possibles entre Pergoveris (ou une monothérapie avec follitropine alfa ou lutropine alfa) et d'autres médicaments. Cependant, aucune interaction pharmacocinétique entre Pergoveris et d'autres médicaments n'a été observée jusqu'à présent.
En cas d'utilisation concomitante de Pergoveris et d'autres médicaments pour la stimulation de l'ovulation (p.ex. hCG, citrate de clomifène) sont utilisés en même temps, la réponse folliculaire peut être intensifiée.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Pergoveris est contre-indiqué pendant la grossesse.
Aucun effet tératogène n'a été observé lors des études effectués chez l'animal. En cas d'exposition pendant la grossesse, les données cliniques sont insuffisantes pour permettre d'exclure l'effet tératogène de Pergoveris.
Allaitement
On ignore si la follitropine alfa ou la lutropine alfa passe dans le lait maternel et si cela peut, le cas échéant, avoir des conséquences pour l'enfant. Pergoveris est donc contre-indiqué pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été effectuée sur les effets sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation. Des cas de somnolence ont cependant été rapportés lors de l'utilisation de Pergoveris. La patiente doit donc savoir quelle est sa réaction au médicament avant de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines dangereuses.

Effets indésirables

Les effets indésirables présentés ci-dessous sont classés selon leur fréquence de survenue:

Affections du système immunitaire:
Très rares: Réactions d'hypersensibilité, y compris réactions anaphylactiques et choc.
Affections du système nerveux:
Très fréquents: Céphalée (13.8 %).
Fréquents: Somnolence.
Affections vasculaires:
Très rares: Thromboembolie veineuse et artérielle (surtout associée à un SHO sévère).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
Très rares: Exacerbation ou aggravation d'un asthme.
Affections gastro-intestinales:
Fréquents: Distension abdominale, douleur abdominale, nausée, vomissement, diarrhée, crampes abdominales et autres gênes abdominales.
Affections des organes de reproduction et du sein:
Très fréquents: Kystes ovariens (17.2 %).
Fréquents: Douleur mammaire, douleur pelvienne, SHO d'intensité légère à modérée (voir Mises en garde et précautions).
Occasionnels: SHO sévère (voir Mises en garde et précautions).
Rares: Torsion ovarienne (comme complication d'un SHO sévère).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
Très fréquents: Réactions légères à sévères au site d'injection (douleur, rougeur, hématome, tuméfaction et/ou irritation) (23 %).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les effets d'un surdosage avec Pergoveris ne sont pas connus. Néanmoins, la survenue d'un syndrome d'hyperstimulation ovarienne peut se manifester (voir Mises en garde et précautions).

Propriétés/Effets

Code ATC
G03GA30
Pergoveris est composé d'hormone folliculo-stimulante recombinante (r-hFSH) et d'hormone lutéinisante recombinant (r-hLH), tous deux produites par des cellules ovariennes de hamster chinois (cellules CHO) génétiquement modifiées.
Mécanisme d'action
Lors de la stimulation de la maturation folliculaire chez les patientes anovulatoires présentant un déficit en LH et FSH, l'effet primaire résultant de l'administration de LH est une augmentation de la sécrétion d'estradiol dans les follicules, dont la croissance est stimulée par la FSH.
Pharmacodynamique
Chez des femmes présentant une sécrétion endogène de gonadotrophine supprimée, l'administration de follitropine alfa a stimulé le développement folliculaire et la stéroïdogenèse, malgré des taux de LH non quantifiables.
Efficacité clinique
Au cours des essais cliniques, les patientes présentant un déficit sévère en FSH et LH ont été définies par un taux sérique de LH endogène < 1.2 UI/L (déterminé par un laboratoire central). Dans ces études, le taux d'ovulation par cycle était de 70-75 %. Néanmoins, il faut tenir compte de l'existence de variations inter-laboratoires pour la mesure des taux de LH.

Pharmacocinétique

Il n'y a pas d'interaction pharmacocinétique entre la follitropine alfa et lutropine alfa en cas d'administration simultanée.
Follitropine alfa
Le profil pharmacocinétique de la follitropine alfa est comparable à celui de la FSH humaine endogène.
Absorption
Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue est de 66 %. Après administration répétée de follitropine alfa, l'état d'équilibre est atteint en 3 à 4 jours avec un facteur d'accumulation d'environ 3.
Distribution
Après administration intraveineuse, la follitropine alfa est distribuée dans les liquides extracellulaires avec une demi-vie initiale d'environ 2 heures. Le volume de distribution est compris entre 9 et 11 L.
Métabolisme
La FSH recombinante est métabolisée de la même manière que la FSH endogène. Toutefois, aucune étude spécifique n'a été conduite sur le métabolisme de la FSH recombinante.
Élimination
La follitropine alfa est éliminée avec une demi-vie finale d'environ 1 jour. La clairance totale à l'état d'équilibre est de 0.6 L/h. Environ 12 % de la dose est excrété dans l'urine.
Lutropine alfa
Le profil pharmacocinétique de la lutropine alfa est similaire à celui de l'hLH urinaire.
Absorption
Après administration sous-cutanée unique, la biodisponibilité absolue de la lutropine alfa est de 56 %. La lutropine alfa présente une pharmacocinétique proportionnelle à la dose dans l'intervalle posologique autorisé de 75 à 450 UI.
La pharmacocinétique de la lutropine alfa est comparable après administration unique et répétée et l'accumulation de la lutropine alfa est minime.
Distribution
Après administration intraveineuse, la lutropine alfa se distribue rapidement avec une demi-vie initiale d'environ une heure. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est compris entre 5 et 14 L.
Métabolisme
Aucune donnée disponible.
Élimination
La clairance totale est de 1.7 à 1.8 L/h et < 5% de la dose sont excrétés dans les urines. Après administration intraveineuse, une demi-vie finale d'environ 10 à 12 heures a été observée pour la r-hLH. Après administration sous-cutanée, la demi-vie est légèrement allongée. Le temps de séjour moyen (mean residence time MRT) est d'environ 6 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique de Pergoveris n'a pas été étudié chez des patientes ayant une insuffisance hépatique.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique de Pergoveris n'a pas été étudié chez des patientes ayant une insuffisance rénale.

Données précliniques

Basées sur les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et génotoxicité, les données précliniques n'ont pas révélé de risque particulier pour les humaines.
Carcinogénicité
La carcinogénicité de Pergoveris n'a pas été étudiée.

Remarques particulières

Incompatibilités
Pergoveris PEN ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, car aucune étude de compatibilité n'a été effectuée.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
La stabilité chimique et physique «in use» a été démontrée pendant 28 jours à 25°C. Une fois ouvert, Pergoveris PEN peut être conservé pendant un maximum de 28 jours à une température ne dépassant pas 25°C. Le stylo prérempli doit être éliminé s'il n'a pas été utilisé dans un délai de 28 jours, même s'il était stocké au réfrigérateur.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
Ne pas congeler.
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
La solution injectable ne doit pas être utilisée si elle contient des particules ou si elle n'est pas limpide.
Tout médicament inutilisé ou restant après la fin du traitement doit être remis au point de vente (médecin ou pharmacien) pour une élimination appropriée.

Numéro d’autorisation

66608 (Swissmedic)

Présentation

Pergoveris PEN 300 UI/150 UI, solution injectable en stylo prérempli
1 stylo prérempli Pergoveris PEN 300 UI/150 UI et 5 aiguilles. (A)
Pergoveris PEN 450 UI/225 UI, solution injectable en stylo prérempli
1 stylo prérempli Pergoveris PEN 450 UI/225 UI et 7 aiguilles. (A)
Pergoveris PEN 900 UI/450 UI, solution injectable en stylo prérempli
1 stylo prérempli Pergoveris PEN 900 UI/450 UI et 14 aiguilles. (A)

Titulaire de l’autorisation

Merck (Suisse) SA, Zoug

Mise à jour de l’information

Avril 2022