Composition

Principes actifs
Oxodotréotide, 40 µg
Excipients
Flacon 1 (poudre pour solution injectable):
1,10-phénantroline 5 µg
Acide gentisique 6 µg
Mannitol 20 mg
Flacon 2 (tampon de réaction):
Acide formique 60 mg
Hydroxyde de sodium 56,5 mg (correspond à 32,48 mg de sodium par ml)
Eau pour préparation injectable qs 1 ml
Produit radiomarqué:
Après reconstitution et radiomarquage, la solution injectable d'oxodotréotide de gallium (68Ga) contient également de l'acide chlorhydrique issu de l'éluat du générateur.
Tableau 1: Spécifications du produit radiomarqué:

Indications/Possibilités d’emploi

Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.
NETSPOT, après radiomarquage au gallium 68, est indiqué pour l'imagerie par tomographie par émission de positons (TEP) afin de localiser les tumeurs neuroendocrines (TNE) surexprimant les récepteurs de la somatostatine.

Posologie/Mode d’emploi

Médicament réservé à un usage dans les institutions qui ont l'autorisation d'utiliser le radionucléide gallium 68 (voir Dispositions légales).
Les produits radiopharmaceutiques ne peuvent être utilisés que par des médecins qualifiés ayant suivi une formation spécifique et sachant utiliser et manipuler des radionucléides en toute sécurité et dont l'expérience et la formation ont été approuvées par les autorités gouvernementales compétentes pour la délivrance d'autorisations à utiliser des radionucléides, ou sous le contrôle de tels professionnels de santé.
Posologie usuelle
Chez les patients adultes, une dose minimum de 100 MBq est nécessaire pour une imagerie de qualité, avec un ajustement supplémentaire basé sur le poids de 2 MBq/kg ± 10%. La dose totale ne devra pas dépasser 200 MBq.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique/troubles de la fonction rénale
L'utilisation de l'oxodotréotide de gallium (68Ga) chez les patients avec une fonction rénale/hépatique diminuée n'a pas été particulièrement étudiée. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, une élimination plus lente avec une activité de bruit de fond plus importante de l'oxodotreotide de gallium (68Ga) doivent être anticipées. Cela pourrait réduire le taux de détection des petites tumeurs.
Patients âgés
Il n'existe aucune étude disponible montrant que les sujets âgés de 65 ans et plus répondent différemment des patients plus jeunes. D'autres rapports d'expérience clinique n'ont pas mis en évidence de différences dans les réponses entre les patients plus jeunes et plus âgés.
Enfants et adolescents
L'efficacité de l'imagerie TEP à l'oxodotréotide de gallium (68Ga) chez les patients pédiatriques atteints de tumeurs neuroendocrines est basée sur l'extrapolation d'études chez l'adulte, d'études démontrant la capacité de l'oxodotréotide de gallium (68Ga) à se lier aux récepteurs de la somatostatine (voir rubrique Propriétés/Effets), et d'une étude publiée d'imagerie TEP à l'oxodotréotide de gallium (68Ga) chez les patients pédiatriques atteints de tumeurs exprimant les récepteurs de la somatostatine. Le profil de sécurité de l'oxodotréotide de gallium (68Ga) est similaire chez les patients adultes et pédiatriques atteints de tumeurs exprimant les récepteurs de la somatostatine.
L'activité à administrer chez les enfants et les adolescents peut être calculée conformément aux recommandations du groupe de travail pédiatrique de l'Association Européenne de Médecine Nucléaire (EANM) selon la formule ci-après: activité administrée [MBq] = 12,8 × facteur multiplicatif (indiqué dans le Tableau 2 ci-dessous), sans passer en-dessous du seuil d'activité minimale de 14 MBq (selon la carte de dosage de l'EANM pour les peptides marqués au 68Ga).
Tableau 2: Facteur multiplicatif selon le poids du patient

Mode d'administration
Administration par voie intraveineuse (bolus) après reconstitution avec l'éluat de chlorure de gallium (68Ga) issu d'un générateur Germanium 68/Gallium 68 et la solution tampon de réaction (voir la section Remarques concernant la manipulation, rubrique Remarques particulières).
Préparation du patient
Les patients doivent boire une quantité d'eau suffisante pour garantir une hydratation adéquate avant l'administration de l'oxodotréotide de gallium (68Ga).
Apres l'examen TEP
Les patients doivent boire et uriner fréquemment pendant les premières heures suivant l'administration pour réduire l'exposition aux rayonnements.
Acquisition des images
Pour l'imagerie TEP à l'oxodotréotide de gallium (68Ga), l'acquisition des images est effectué par balayage du corps entier du crâne jusqu'à la mi-cuisse. Les images peuvent être acquises 40 à 90 minutes après l'administration intraveineuse de l'oxodotréotide de gallium (68Ga). L'heure de début et la durée de de l'acquisition d'images devraient être adaptés selon l'équipement utilisé, le patient et les caractéristiques de la tumeur afin d'obtenir la meilleure qualité d'image possible.
Interprétation des images
L'oxodotréotide de gallium (68Ga) se lie aux récepteurs de la somatostatine. Les images TEP obtenues avec l'oxodotréotide de gallium (68Ga) reflètent la présence et la densité des récepteurs de la somatostatine dans les tissus en fonction de l'intensité des signaux. Les tumeurs qui ne portent pas de récepteurs de la somatostatine ne pourront pas être visualisées. Une augmentation de la fixation dans les tumeurs n'est pas spécifique aux TNE (voir rubrique Mises en garde et précautions).
Exposition aux rayonnements
Les estimations de doses de rayonnement absorbées par activité injectée pour les organes et tissus chez les patients adultes après un bolus intraveineux d'oxodotréotide de gallium (68Ga) sont illustrées dans le Tableau 3. Les estimations de doses de rayonnement efficaces par activité injectée chez les patients adultes et pédiatriques après un bolus intraveineux d'oxodotréotide de gallium (68Ga) sont illustrées dans le Tableau 4.
La dose de rayonnement efficace résultant de l'administration d'une activité de 150 MBq (4,05 mCi) [dans la gamme de doses d'injection recommandées pour l'oxodotréotide de gallium (68Ga)] chez un adulte pesant 75 kg est d'environ 3,15 mSv. Pour une activité administrée de 150 MBq (4,05 mCi), la dose de rayonnement typiquement délivrée aux organes critiques, c'est-à-dire la paroi de la vessie, la rate, les reins/surrénales, sont respectivement d'environ 14,70, 16,35, 13,95 et 12,90 mGy. Chez les patients présentant des troubles de la rate (p. ex., splénectomie et/ou splénose), des fixations et des doses de rayonnement plus élevées dans les autres organes et tissus pathologiques peuvent survenir car la rate présente une des fixations physiologiques les plus élevées (voir rubrique Risque de mauvaise interprétation de l'image et rubrique Posologie/Mode d'emploi).
La dose de rayonnement reçue lors d'un examen avec un tomodensitomètre (TDM) est de maximum 4,3 mSv [50–80 mGy DLP/faible dose] pour un corps entier. La dose totale théorique associée à une procédure d'imagerie TEP/TDM est donc estimée à 7,45 mSv.
1. Données physiques
Constante gamma: 0,67 mrem/h par mCi à 1 mètre [1,8E-4 mSv/h par MBq à 1 mètre]
Activité spécifique: 4,1E7 Ci/g [1,51E18 Bq/g] max
2. Protection
Plomb [Pb] Couche de demi-atténuation: 6 mm (0,24 pouce)
Couche d'atténuation au dixième: 17 mm (0,67 pouce)
Tableau 3: Estimations des doses de rayonnement absorbées par activité injectée pour des organes et tissus sélectionnés chez les patients adultes après injection d'une dose d'oxodotréotide de gallium (68Ga)

Tableau 4: Estimations des doses de rayonnement efficaces par activité injectée après injection d'une dose d'oxodotréotide de gallium (68Ga)

* Dose estimée basée sur l'activité administrée de 180 MBq à un patient de 68 kg.
Le Tableau 3 illustre comment la dose efficace par activité injectée se comporte de manière générale dans l'organisme, à l'aide de modèles informatiques pour patients adultes et pédiatriques.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition ou à l'un des composants du produit radiopharmaceutique marqué.
Grossesse établie ou suspectée, ou lorsque la grossesse n'a pas été exclue.

Mises en garde et précautions

Possibilité de réactions d'hypersensibilité ou anaphylactiques
En cas de réaction d'hypersensibilité ou de réaction anaphylactique, l'administration du médicament doit être immédiatement interrompue et un traitement par voie intraveineuse doit être débuté si nécessaire. Afin de permettre une prise en charge rapide en cas d'urgence, il convient d'avoir à disposition immédiate les médicaments et le matériel nécessaires, notamment une sonde d'intubation trachéale.
Risque de mauvaise interprétation de l'image
La fixation de l'oxodotréotide de gallium (68Ga) reflète le niveau de densité des récepteurs de la somatostatine dans les TNE. Cependant, la fixation peut aussi être observée dans une variété d'autres types de tumeurs (p.ex celles dérivées du tissu de crête neuronale). Une augmentation de fixation peut également être observée dans d'autres conditions pathologiques (p.ex. maladie thyroïdienne ou inflammation subaiguë) ou pourrait survenir en tant que variante physiologique normale (p.ex. processus unciné du pancréas).
La rate présente une des fixations physiologiques les plus élevées, par conséquent la présence de troubles de la rate (p.ex. splénectomie et/ou splénose) est un élément pertinent à prendre en compte pour l'interprétation précise des images de TEP avec oxodotréotide de gallium (68Ga) (voir rubrique Exposition aux rayonnements). Les images de TEP avec oxodotréotide de gallium (68Ga) doivent être interprétées visuellement et la fixation peut nécessiter une confirmation par des examens histopathologiques ou autres (voir section Interprétation des images, rubrique Posologie/Mode d'emploi).
Les résultats peuvent nécessiter une confirmation par d'autres examens d'imagerie ou histologiques et/ou d'autres examens pertinents afin de confirmer le diagnostic.
Un hypercorticisme endogène à long terme (p.ex. syndrome de Cushing) peut réguler négativement l'expression du récepteur de la somatostatine et avoir une influence négative sur les résultats d'imagerie du récepteur de la somatostatine par TEP avec l'oxodotréotide de gallium (68Ga). Par conséquent, il convient de tenter de normaliser les taux de cortisol avant de réaliser la TEP avec oxodotréotide de gallium (68Ga) chez les patients présentant une TNE gastroentéropathique ou un hypercorticisme.
Risque lié au rayonnement
L'oxodotréotide de gallium (68Ga) contribue à l'exposition globale cumulée du patient à long terme. L'exposition cumulée à long terme au rayonnement est associée à une augmentation du risque de cancer. Veiller à une manipulation et à des procédures de reconstitution de la préparation sûres afin de protéger les patients et les travailleurs des soins de santé de toute exposition involontaire au rayonnement (voir section Mode d'administration, rubrique Posologie/Mode d'emploi).
Il est recommandé d'éviter tout contact étroit entre le patient et les jeunes enfants pendant les 12 heures suivant l'injection.
Bénéfice individuel/justification du risque
Chez tous les patients, l'exposition aux radiations doit être justifiée par le bénéfice diagnostique attendu. La dose de rayonnement doit dans tous les cas être la plus faible possible pour obtenir le diagnostic recherché.
Mises en garde spécifiques
Selon le moment du conditionnement en seringue pour injection au patient, la teneur en sodium peut dans certains cas être supérieure à 1 mmol. Il convient d'en tenir compte chez les patients qui suivent un régime hyposodé.
Pour les précautions liées au risque environnemental, voir la section Remarques concernant la manipulation, rubrique Remarques particulieres.

Interactions

Les analogues de la somatostatine non radioactifs sont en concurrence avec l'oxodotréotide de gallium (68Ga) pour la liaison aux mêmes récepteurs de la somatostatine. Réaliser l'imagerie TEP des patients avec l'oxodotréotide de gallium (68Ga) juste avant l'administration de la dose suivante d'analogues de la somatostatine à longue durée d'action, pour permettre une période d'élimination d'un minimum de 3 à 4 semaines. Chez des patients souffrant d'une pathologie fonctionnelle, des analogues de la somatostatine à courte durée d'action peuvent être utilisés jusqu'à 24 heures avant l'imagerie à l'oxodotréotide de gallium (68Ga).
Glucocorticoïdes
Il existe des preuves que les glucocorticoïdes peuvent induire une régulation négative des récepteurs de la somatostatine de sous-type 2 (SSTR2). L'administration répétée de doses élevées de glucocorticoïdes avant l'administration d'oxodotréotide de gallium (68Ga) peut entraîner une expression du récepteur SSTR2 insuffisante pour visualiser de manière adéquate les TNE exprimant le récepteur de la somatostatine.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer
Il convient d'exclure toute grossesse avant l'administration du produit. Toute femme n'ayant pas eu des règles doit être considérée comme enceinte jusqu'à preuve du contraire. Dans l'incertitude quant à une éventuelle grossesse (absence de règles, règles irrégulières, etc.), d'autres techniques n'utilisant pas les rayonnements ionisants (si elles existent) doivent être envisagées.
Grossesse
Aucune donnée avec l'oxodotréotide de gallium (Ga68) chez la femme enceinte n'est disponible concernant les risques associés à l'utilisation de ce médicament pendant la grossesse. Cependant, tous les produits radiopharmaceutiques avec de l'oxodotréotide de gallium (Ga68) peuvent exposer le fœtus à des rayonnements et lui nuire. Par conséquent, seuls les examens essentiels doivent être réalisés.
Aucune étude de reproduction sur l'animal n'a été conduite avec l'oxodotréotide de gallium (Ga68).
Allaitement
Il n'existe pas de données sur la présence d'oxodotréotide de gallium (Ga68) dans le lait maternel, l'effet sur l'enfant allaité, ou l'effet sur la production du lait. Les bénéfices de l'allaitement sur le développement de l'enfant et sur sa santé doivent être considérés parallèlement au besoin clinique de la mère pour une injection d'oxodotréotide de gallium (Ga68) et les effets secondaires d'une injection d'oxodotréotide de gallium (Ga68) sur l'enfant nourrit au sein ou d'une maladie maternelle sous-jacente.
Avant toute administration d'un produit radiopharmaceutique pendant l'allaitement, il convient d'envisager de repousser le traitement avec le produit radiopharmaceutique après l'arrêt de l'allaitement, car la radioactivité passe dans le lait maternel. Si un traitement est nécessaire, l'allaitement doit être interrompu 12 heures et le lait tiré doit être jeté.
Les contacts rapprochés avec des nourrissons doivent être limités pendant les 12 heures qui suivent l'administration.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été effectuée.

Effets indésirables

La sécurité de l'oxodotréotide de gallium (68Ga) a été évaluée dans trois études monocentriques (voir section Efficacité et sécurité cliniques, rubrique Propriétés/Effets) et dans une analyse de la littérature scientifique.
Expérience après commercialisation relative à la sécurité:
Des nausées, des vomissements, et des réactions au point d'injection passagers sans gravité ont été reportés après l'administration de NETSPOT.
L'exposition aux radiations ionisantes est liée à l'induction de cancer et au développement potentiel d'anomalies héréditaires. Comme la dose efficace est d'environ 4,5 mSv lorsque l'activité maximale recommandée de 200 MBq est administrée, la probabilité de survenue de développement de cancers et d'anomalies héréditaires est faible (voir section Mises en garde et precautions, Risque lié au rayonnement).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surexposition aux rayonnements, l'élimination du radionucléide de l'organisme peut être facilitée par une hydratation renforcée et par des mictions fréquentes pour réduire la dose absorbée par le patient autant que possible. Un diurétique peut également être envisagé. La dose délivrée au patient devrait être mesurée ou tout au moins estimée.

Propriétés/Effets

Code ATC
Aucun
Propriétés physiques
Le gallium (68Ga) décroît avec une demi-vie de 68 min pour donner du zinc (68Zn) stable:
·89% par émission de positons d'une énergie moyenne de 836 keV suivie par des rayonnements photoniques de 511 keV (178%),
·10% par capture d'électrons orbitaux (rayons X ou émissions Auger) et
·3% par 13 transitions gamma sur 5 niveaux d'excitation.
Les Tableau 5 à Tableau 7 illustrent les données principales relatives à l'émission de radiations, l'atténuation du rayonnement par blindage au plomb et la décroissance physique du 68Ga.
Tableau 5: Données principales sur l'émission de radiations (> 1%)

Tableau 6: Atténuation des photons de 511 keV par un blindage en plomb (Pb)

Tableau 7: Décroissance radioactive du gallium (68Ga)

Mécanisme d'action
L'oxodotréotide de gallium (68Ga) se lie aux récepteurs de la somatostatine, avec une affinité plus élevée pour les récepteurs de sous-type 2 (SSTR2). Il se lie aux cellules qui expriment les récepteurs de la somatostatine telles que les cellules malignes qui surexpriment les récepteurs SSTR2. Le gallium (68Ga) est un radionucléide émettant des β+ avec un rendement d'émission, qui permet l'imagerie par tomographie par émission de positons (TEP).
La relation entre les concentrations plasmatiques d'oxodotréotide de gallium (68Ga) et le succès de l'imagerie n'a pas été étudiée dans des études cliniques.
Pharmacodynamique
Aux activités administrées, les quantités de substance active (oxodotréotide) sont de l'ordre du microgramme, ce qui n'implique aucun effet pharmacodynamique au sens classique.
Efficacité clinique
L'efficacité de NETSPOT a été établie au cours de trois études ouvertes monocentriques (Études A–C).
Dans l'étude A, des tests d'imagerie TEP avec l'oxodotréotide de gallium (68Ga) ont été effectués chez 97 patients adultes (moyenne d'âge de 54 ans; 41 hommes et 56 femmes) atteints de tumeurs neuroendocrines (TNE) suspectées ou confirmées. Les images obtenues avec l'oxodotréotide de gallium (68Ga) ont été interprétées par deux lecteurs indépendants ignorant les informations cliniques. Les interprétations ont été comparées aux images de tomodensitométrie (CT) et/ou résonance magnétique (RM) et aux images obtenues avec le pentetréotide d'indium (111In) par tomographie par émission monophotonique (SPECT) au cours des 3 années précédentes. Chez 74 des 78 patients pour lesquels des images CT et/ou RM ainsi que des images avec le pentetréotide d'indium (111In) étaient disponibles, les résultats de la TEP avec l'oxodotréotide de gallium (68Ga) concordaient avec les images de tomodensitométrie et de RM. Sur les 50 patients présentant des TNE localisées par imagerie CT et/ou RM, l'oxodotréotide de gallium (68Ga) était positif chez 48 patients dont 13 patients chez lesquels le pentetréotide d'indium (111In) était négatif. L'oxodotréotide de gallium (68Ga) était négatif chez 26 des 28 patients chez lesquels l'imagerie CT et/ou RM était négative.
L'étude B était une étude publiée qui comprenait 104 patients (moyenne d'âge de 58 ans; 52 hommes et 52 femmes) atteints de TNE suspectées en raison de symptômes cliniques, de taux élevés de marqueurs tumoraux, ou de tumeurs indéterminées évocatrices de TEN. La performance diagnostique de la TEP avec l'oxodotréotide de gallium (68Ga) pour localiser les zones de tumeur a été évaluée rétrospectivement en utilisant un standard de référence: histopathologie (n = 49) ou suivi clinique s'étalant jusqu'à 5 mois (n = 55). Les images étaient interprétées par consensus entre deux lecteurs sur site, qui étaient informés des renseignements cliniques. Les zones de TNE ont été localisées par le standard de référence chez 36 patients (tous par histopathologie). Parmi ceux-ci, l'examen utilisant l'oxodotréotide de gallium (68Ga) était positif, c.-à-d. identifiant correctement une zone de TNE chez 29 patients et faussement négatif chez 7 patients. Chez 68 patients ne présentant pas de TNE identifiées avec le standard de référence, les images étaient négatives chez 61 patients et faussement positives chez 7 patients.
L'étude C était une étude publiée qui comprenait 63 patients (moyenne d'âge de 58 ans; 34 hommes et 29 femmes) atteints de TNE récidivante et qui utilisait les mêmes standards de référence que ceux décrits dans l'étude B. Les images obtenues avec l'oxodotréotide de gallium (68Ga) ont été interprétées par deux lecteurs de centres indépendants, ignorant les informations cliniques. Le lecteur 1 a localisé correctement les TNE chez 23 des 29 patients positifs avec le standard de référence et le lecteur 2 a localisé correctement les TNE chez 22 de ces patients. Chez 34 patients ne présentant pas de TNE identifiées avec le standard de référence, les interprétations étaient correctes chez 29 patients pour le lecteur 1 et chez 32 patients pour le lecteur 2.

Pharmacocinétique

Absorption
Sans objet.
Distribution
L'oxodotréotide de gallium (68Ga) est distribué à tous les organes exprimant les SSTR2 tels que l'hypophyse, la thyroïde, la rate, les surrénales, les reins, le pancréas, la prostate, le foie, et les glandes salivaires. Il n'y a pas de fixation dans le cortex cérébral ou dans le cœur et les fixations dans le thymus et les poumons sont généralement faibles.
Métabolisme
Des études in vivo de biodistribution/métaboliques chez des rats porteurs de tumeurs ont mis en évidence que la majorité de l'analogue peptidique (oxodotréotide) est excrété par le système rénal, majoritairement sous forme de composé intact.
Les données d'une étude de métabolisme in vitro indiquent que l'analogue peptidique n'est pas métabolisé par les hépatocytes du rat, du chien ou de l'Homme, mais sont rapidement métabolisés par des homogénats de reins du rat, du chien ou de l'Homme.
L'évaluation de la capacité de l'analogue peptidique à inhiber ou induire les enzymes humains CYP450 a montré que le composé n'agit pas comme inhibiteur ou inducteur dans la gamme de concentration testée, laquelle est comprise dans la gamme de concentrations plasmatiques prévisible chez l'Homme.
Les études d'interactions médiées par la P-gp avec une lignée de cellules Caco-2 ont indiqué que l'analogue peptidique ne présente pas d'interaction spécifique avec la P-gp, ni en tant que substrat ni en tant qu'inhibiteur.
Élimination
Un total de 12% de la dose injectée est excrété dans les urines dans les premières heures qui suivent l'injection.
Cinétique pour certains groupes de patients
La pharmacocinétique n'a pas été caractérisée chez des patients dont la fonction rénale ou hépatique est réduite.
Évaluation in vitro des éventuelles interactions médicamenteuses
Interactions métaboliques et basées sur les transporteurs
Les études in vitro sur le métabolisme n'ont montré aucun effet inhibant ou inducteur significatif sur les enzymes CYP450 humaines et la glycoprotéine P. Par conséquent, il est peu probable que l'oxodotréotide engendre des interactions cliniquement significatives avec d'autres médicaments.

Données précliniques

Aucune étude animale sur la fertilité, l'embryologie, la mutagénicité ou la carcinogénicité à long terme n'a été effectuée avec l'oxodotréotide de gallium (68Ga). Cependant, des études de génotoxicité menées avec une molécule très similaire (mélange Oxodotréotide de 175Lu /oxodotréotide) ont démontré que ces composés non-radioactifs n'induisaient pas de mutation du locus de la thymidine kinase (TK) des cellules de lymphome de souris L5178Y in vitro, ni de mutation inversée chez Salmonella typhimurium ou Escherichia coli (à la fois en l'absence ou en présence d'activation métabolique S9).

Remarques particulières

Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres produits pharmaceutiques.
Stabilité
La date et l'heure de péremption sont indiquées sur le conditionnement externe d'origine et sur les flacons. Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Pour une conservation prolongée, conserver NETSPOT dans son emballage d'origine à une température ne dépassant pas 25 °C (ne pas congeler).
Après reconstitution et radiomarquage, conserver la solution d'oxodotréotide de gallium (68Ga) en position verticale avec un blindage approprié pour la protection contre le rayonnement, à une température ne dépassant pas 25 °C (ne pas congeler), et pendant un maximum de 4 heures. La conservation du produit radiomarqué doit être conforme aux exigences réglementaires relatives aux matières radioactives.
Remarques particulières concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants.
Concernant la durée de conservation du médicament, voir la section Stabilité.
Remarques concernant la manipulation
Instructions pour le marquage
Préparation du médicament
La trousse NETSPOT est distribuée sous forme de 2 flacons (voir rubrique Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité) qui permet la préparation directe de la solution d'oxodotréotide de gallium (68Ga) avec l'éluat d'un des générateurs suivants (voir ci-dessous pour les instructions d'utilisation spécifiques d'utilisation de chaque générateur):
·générateur Germanium 68/Gallium 68 (68Ge/68Ga) GalliaPharm de Eckert & Ziegler.
·générateur Germanium 68/Gallium 68 (68Ge/68Ga) Galli Ad de IRE ELiT (également appelé générateur Germanium 68/Gallium 68 (68Ge/68Ga) Galli Eo aux États-Unis)
Le générateur 68Ge/68Ga GalliaPharm de Eckert & Ziegler («générateur GalliaPharm») et le générateur Germanium 68/Gallium 68 (68Ge/68Ga) Galli Ad de IRE ELiT ne sont pas fournis avec la trousse NETSPOT. La sécurité et l'efficacité de la solution injectable du médicament oxodotréotide de gallium (68Ga) préparée à partir de la trousse NETSPOT ont été établies uniquement lors de l'utilisation d'une solution de chlorure de gallium (68Ga) éluée des générateurs mentionnés ci-dessus.
L'éluat chlorure de gallium (68Ga) issu du générateur, d'une activité nominale maximum de 1850 MBq, doit être utilisé pendant la procedure de reconstitution afin de préparer l'oxodotréotide de gallium (68Ga) d'une activité maximum de 218 MBq/mL.
Préparer la solution d'oxodotréotide de gallium (68Ga) pour injection intraveineuse selon la procédure aseptique suivante (Image 1 et Image 2):
Mise en place
a. Utiliser un blindage adéquat pour réduire l'exposition au rayonnement.
b. Porter des gants de protection.
c. Vérifier périodiquement (chaque semaine) la fuite de 68Ge dans l'éluat chlorure de gallium (68Ga) par une méthode appropriée. La fuite de 68Ge et d'autres radionucléides émettant des rayonnements gamma doit être inférieure à 0,001%.
d. Fixer la température du bain sec blindé à 95 °C et attendre que la température atteigne le niveau fixé et se stabilise.
e. Préparer les seringues pour les étapes d'élution et de reconstitution d'après le Tableau 8 ci-dessous.
f. Le radiomarquage des molécules porteuses par le chlorure de gallium (68Ga) est très sensible à la présence de traces d'impuretés métalliques. Utiliser uniquement des seringues et des aiguilles de seringue permettant de minimiser les niveaux de traces d'impuretés métalliques (p.ex. aiguilles non métalliques ou recouvertes de silicone, non fournies).
g. Utiliser une seringue de 1 ml en plastique avec un espace mort réduit pour mesurer précisément le volume adéquat de tampon de réaction à ajouter pendant la préparation. Ne pas utiliser de seringue en verre.
h. Avant de percer les septums des flacons, enlever la capsule du flacon, nettoyer le dessus du flacon avec de l'alcool pour désinfecter la surface, puis laisser sécher.
Tableau 8: Solutions pour l'élution du générateur et la réaction de radiomarquage

i. Percer le septum du flacon 1 avec une aiguille stérile reliée à un filtre ventilé stérile de 0,22 µm (non fourni) afin de maintenir la pression atmosphérique à l'intérieur du flacon durant la procédure de reconstitution.
j. Suivre les procédures de reconstitution spécifiques au générateur décrites ci-après. Poursuivre ensuite par l'étape d'incubation h.
Reconstitution avec le générateur GalliaPharm de Eckert & Ziegler
·Connecter le raccord Luer mâle de la ligne de sortie du générateur GalliaPharm à une aiguille stérile.
·Connecter le Flacon 1 directement à la sortie du générateur GalliaPharm en poussant l'aiguille à travers le septum en caoutchouc et placer le flacon dans un récipient blindé en plomb.
·Éluer le générateur directement dans le Flacon 1 avec 5 ml d'éluat selon les instructions d'utilisation du générateur GalliaPharm distribué par Eckert & Ziegler, afin de reconstituer la poudre lyophilisée. Effectuer l'élution soit manuellement soit au moyen d'une pompe.
·À la fin de l'élution, déconnecter le générateur du Flacon 1 en retirant l'aiguille du septum en caoutchouc et ajouter immédiatement (ne pas retarder l'ajout de tampon de plus de 10 minutes) le tampon de réaction (0,5 mL) à l'aide de la seringue stérile pré-remplie de 1 ml (21G à 23G, la quantité de tampon de réaction a été déterminée dans le Tableau 8).
·Retirer la seringue et le filtre ventilé stérile de 0,2 microns.
Reconstitution avec le générateur Galli Eo de IRE
·Préparer le générateur Galli Eo pour l'élution selon les instructions du fabricant. Connecter une aiguille stérile (21G à 23G) à la ligne de sortie du générateur, tourner le bouton de 90˚ dans la position de chargement, puis attendre 10 secondes avant de replacer le bouton dans sa position initiale.
·Reconstituter le Flacon 1 avec 3,9 ml d'eau stérile pour préparation injectable préparée comme décrit dans le Tableau 8.
·Ajouter les 0,1 ml de tampon de réaction au Flacon 1 préparé comme décrit dans le Tableau 8.
·Connecter le Flacon 1 à la ligne de sortie du générateur Galli Eo en poussant l'aiguille à travers le septum en caoutchouc.
·Connecter un des deux raccords Luer mâle d'une ligne d'extension stérile à un filtre ventilé stérile de 0,2 micron inséré dans le Flacon 1.
·Assembler une aiguille stérile au deuxième raccord Luer mâle de la ligne d'extension stérile et la connecter à un flacon vide stérile (de minimum 17 ml de volume) en poussant l'aiguille à travers le septum en caoutchouc. L'élution du générateur va démarrer.
·Attendre que l'élution soit terminée (minimum 3 minutes, selon les instructions d'utilisation du fabricant).
·À la fin de l'élution, retirer d'abord l'aiguille du flacon vide afin d'établir la pression atmosphérique dans le Flacon 1, puis déconnecter le Flacon 1 du générateur en retirant l'aiguille du septum en caoutchouc et retirer le filtre stérile ventilé de 0,2 micron du Flacon 1.
Incubation
k. En utilisant une pince, placer le Flacon 1 dans la cavité chauffante du bain sec et laisser le flacon à 95°C, (ne pas dépasser 98°C) pendant au moins 7 minutes (ne pas dépasser 10 minutes de chauffe) sans agiter ni remuer.
l. Après 7 minutes, retirer le flacon du bain sec, le placer dans un blindage de plomb approprié et le laisser refroidir à température ambiante pendant environ 10 minutes.
m. Mesurer la radioactivité du flacon contenant la solution injectable d'oxodotréotide de gallium 68Ga) en utilisant un activimètre étalonné et consigner le résultat.
n. Effectuer un contrôle de qualité selon les méthodes recommandées afin de vérifier la conformité aux spécifications (voir rubrique Propriétés/Effets, Contrôle de qualité).
o. Avant utilisation, inspecter visuellement la solution derrière un écran blindé à des fins de radioprotection. Utiliser uniquement des solutions limpides, sans particules visibles.
p. Conserver le flacon contenant la solution injectable d'oxodotréotide de gallium (68Ga) en position verticale dans un récipient avec blindage radio-protecteur à une température ne dépassant pas 25 °C jusqu'à son utilisation.
Utiliser la solution injectable d'oxodotréotide de gallium (68Ga) dans les 4 heures qui suivent l'ajout de chlorure de gallium (68Ga) au flacon de réaction. Après la reconstitution, aucune autre dilution n'est nécessaire.
Image 1: Procédure de reconstitution pour le générateur GalliaPharm de Eckert & Ziegler

Image 2: Procédure de reconstitution pour le générateur Galli Ad d'IRE

Contrôle de qualité
Effectuer les contrôles de qualité selon le Tableau 9 derrière un écran en verre blindé à des fins de radioprotection.
Tableau 9: Spécifications du produit d'imagerie radiomarqué oxodotréotide de gallium (68Ga)

Déterminer l'efficacité du radiomarquage de l'oxodotréotide de gallium (68Ga):
Se procurer le matériel suivant:
q. ITLC SA ou ITLC SG
r. Acétate d'ammonium 1M: Méthanol (1:1 V/V)
s. Cuve de développement
t. Scanner radiométrique TLC
Procéder de la manière suivante:
u. Verser la solution d'acétate d'ammonium 1M: méthanol (1:1 V/V) jusqu'à une hauteur de 3 à 4 mm dans la cuve de développement, couvrir la cuve et laisser équilibrer.
v. Appliquer une goutte de la solution injectable d'oxodotréotide de gallium (68Ga) sur une ligne tracée au crayon à 1 cm du bas de la bandelette ITLC.
w. Placer la bandelette ITLC dans la cuve de développement et la laisser développer jusqu'à une distance de 6 cm du point d'application (c.-à-d. au-dessus de la marque au crayon).
x. Lire la bandelette ITLC avec un scanner radiométrique TLC
y. Calculer la pureté radiochimique (RCP) par intégration des pics sur le chromatogramme. Ne pas utiliser le produit reconstitué si la RCP est inférieure à 95%.
z. Les spécifications du facteur de rétention (Rf) sont les suivantes pour ITLC SA ou ITLC SG:
ITLC SA: espèces de gallium (68Ga) non complexées, Rf = 0 à 0,1; oxodotréotide de gallium (68Ga), Rf = 0,6 à 0,8
ITLC SG: espèces de gallium (68Ga) non complexées, Rf = 0 à 0,1; oxodotréotide de gallium (68Ga), Rf = 0,8 à 1
Administration
Avant utilisation, inspecter visuellement la solution préparée d'oxodotréotide de gallium (68Ga) derrière un écran blindé à des fins de radioprotection. Utiliser uniquement des solutions limpides, sans particules visibles. Utiliser une seringue unidose équipée d'une aiguille stérile et d'un blindage protecteur, prélever de façon aseptique la solution préparée d'oxodotréotide de gallium (68Ga) avant l'administration.
Vérifier la radioactivité injectée en mesurant la radioactivité du flacon contenant la solution d'oxodotréotide de gallium (68Ga) avec un activimètre immédiatement avant l'administration au patient. S'assurer que la radioactivité injectée se situe à l'intérieur d'un écart de ± 10% de la dose recommandée. L'activimètre doit être étaloné et repecter les standards internationaux.
Une extravasation accidentelle peut entraîner une irritation locale en raison du pH acide de la solution d'oxodotréotide de gallium (68Ga). En cas d'extravasation, arrêter l'injection, changer de site d'injection et irriguer la zone affectée avec une solution de chlorure de sodium.
Manipuler et éliminer les déchets radioactifs conformément aux réglementations correspondantes.
Manipulation du médicament
Après reconstitution et radiomarquage, manipuler la solution d'oxodotréotide de gallium (68Ga) en prenant les mesures de sécurité appropriées afin de minimiser l'exposition au rayonnement. Utiliser des gants de protection, une radioprotection efficace et des mesures de sécurité efficace lors de la préparation et la manipulation de la solution d'oxodotréotide de gallium (68Ga).
Élimination
Ce médicament ne contenant pas d'agent conservateur, tout reliquat de solution doit être éliminé. L'élimination des déchets radioactifs doit se faire en accord avec les règlementations suisses (Ordonnance sur la radioprotection, ORAP, RS 814.501).
Dispositions légales
En Suisse, l'utilisation de substances radioactives chez l'homme est légalement règlementée par la dernière version en vigueur de l'ordonnance sur la radioprotection. Ainsi, l'utilisation de produits radiopharmaceutiques n'est autorisée que pour ceux qui disposent de l'autorisation nécessaire de l'office fédéral de la santé publique de manipulation de rayons ionisants. Pour éviter toute irradiation non nécessaire des patients et du personnel, il convient de veiller à appliquer les précautions de protection citées dans l'ordonnance ci-dessus, relatives aux substances radioactives et à l'élimination des déchets radioactifs.

Numéro d’autorisation

66611 (Swissmedic)

Présentation

NETSPOT est distribué sous forme de trousse multidose pour la préparation de plusieurs doses d'une injection d'oxodotréotide de gallium (68Ga) radiomarqué.
La trousse contient:
·Flacon 1 (flacon de 10 ml en verre Ultra inerte de Type I Plus, capsule bleu clair): 40 µg d'oxodotréotide, 5 µg de 1,10-phénanthroline, 6 µg d'acide gentisique, 20 mg de mannitol sous forme de poudre pour solution injectable.
·Flacon 2 (flacon de 10 ml en polymère d'oléfine cyclique, avec capsule jaune): tampon de réaction (volume d'environ 1 ml), 60 mg d'acide formique, 56,5 mg d'hydroxyde de sodium et de l'eau pour préparation injectable.
Le radionucléide n'est pas inclus dans la trousse. Avant la reconstitution et le radiomarquage avec le gallium (68Ga), les contenus de cette trousse ne sont pas radioactifs.
Catégorie de remise A.

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile 6343 Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Février 2024