Propriétés / Effets

Code ATC: A05AA01
Mécanisme d’action/pharmacodynamique
L’acide chénodésoxycholique exogène est utilisé dans le cadre d’une thérapie de remplacement pour restaurer la rétro-inhibition perdue suite au déficit ou à l’absence d’acide chénodésoxycholique endogène. Dans la XTC, un défaut du gène CYP27A1 entraîne un déficit de production de l’enzyme 27-stérol-hydrolase mitochondriale. Ce déficit bloque la synthèse d’acides biliaires primaires par les voies de synthèse classique (la voie neutre) et alternative (acide). Cependant, l’acide cholique est toujours synthétisé par une voie de synthèse microsomale alternative. Le résultat est un pool d’acides biliaires total très déficient en acide chénodésoxycholique et relativement enrichi en acide cholique.
Dans la XTC, le déficit en acide chénodésoxycholique inhibe la rétro-action de la cholestérol 7 alpha hydroxylase (CYP7A1) et de l’HMG-CoA réductase, ce qui entraîne une production accrûe d’acides biliaires atypiques, d’alcools biliaires et de cholestanol responsable des pathologies liées à cette maladie. Un remplacement par de l’acide chénodésoxycholique exogène inhibe la CYP7A1 (par l’intermédiaire de son récepteur nucléaire FXR) et l’HMG CoA réductase, ce qui restaure la rétro-inhibition.
Les principaux effets pharmacodynamiques de l’acide chénodésoxycholique sont:
1.La réduction de la production de cholestérol: réduction du cholestanol sérique (action sur l’HMG-CoA réductase).
2.La réduction de la production de cholestanol: réduction du cholestanol sérique (action sur l’HMG-CoA réductase et le CYP7A1).
3.La réduction de la production d’alcools biliaires et d’acides biliaires atypiques : par la restauration de la rétro-inhibition de la synthèse des acides biliaires primaires (action sur la CYP7A1).
Efficacité clinique
L’efficacité et la sécurité ont été étudiées dans deux essais rétrospectifs menés dans deux centres en Europe. L’âge moyen de la population de patients de l’étude pivot était de 25,8 ans, soit un âge inférieur à celui de la population de l’étude justificative qui était de 35 ans de même, le degré d’invalidité des deux cohortes était différent avant l’instauration du traitement, avec un score d’invalidité plus élevé à l’inclusion pour l’étude justificative.
Dans l’étude pivot CDCA-STUK-15-001, le traitement des patients atteints de XCT par l’acide chénodésoxycholique 750 à 1000 mg/jour chez l’adulte ou 5 à 15 mg/kg/jour chez le nourrisson et l’enfant a été associé à une diminution statistiquement significative des taux sériques moyens de cholestanol entre l’inclusion et la période post-inclusion dans la population générale et dans les deux sous-groupes de patients âgés de < 21 ans ou≥ 21 ans lors du premier traitement. Les taux urinaires d’alcools biliaires ont diminué. Les scores sur l’échelle d’atteinte neurologique (Rankin et EDSS) se sont stabilisés ou améliorés à la dernière visite de l’étude chez 84,6 % et 76,9 % des patients, respectivement. Les scores moyens de Rankin et EDSS ont montré une très légère augmentation (aggravation) entre l’inclusion et la dernière visite de l’étude, de 0,08 ± 0,74 et 0,27 ± 1,24 dans la population générale. Cette augmentation n’était pas statistiquement significative. Une amélioration (diminution) statistiquement significative (p = 0,04) de -0,31 ± 0,48 du score moyen de Rankin a été observée dans le sous-groupe de patients âgés de < 21 ans.
Au cours de l’étude, les signes et symptômes de la maladie se sont résolus, améliorés ou stabilisés chez une majorité de patients. Les diarrhées ont disparu chez la totalité (23/23 patients) des patients qui présentaient ce symptôme à l’inclusion. On a noté une résolution, amélioration ou stabilisation chez 88,9 % (16/18) des patients atteints de troubles cognitifs. L’épilepsie a été résolue chez la totalité des patients (3/3) et on a observé une stabilisation ou une amélioration de la polyneuropathie chez tous les patients concernés par ce symptôme (11/11). Les troubles pyramidaux ont été améliorés ou stabilisée chez 60 % des patients (10/15) et les troubles cérébelleux chez 88,7 % (12/14). Il y a eu une résolution, amélioration ou stabilisation des troubles psychiatriques chez 85,7 % des patients (6/7). En revanche, les signes parkinsoniens, manifestation/association pathologique rare observée chez deux patients seulement au cours de l’étude, n’ont pas répondu au traitement.
Dans l’étude justificative CDCA-STRCH-CR-14-001, le traitement de patients atteints de XCT avec l’acide chénodésoxycholique 750 mg/jour administré sur une durée médiane de 5,75 ans a été associé à une diminution statistiquement significative des taux sériques moyens de cholestanol entre l’inclusion et les visites post-inclusion. Les taux moyens de 7α-hydroxy-4-cholesten-3-one ont nettement diminué entre l’inclusion et les visites post-inclusion 1 et 2. Les taux de vitamine D et d’hormone parathyroïdienne (PTH) ont diminué entre l’inclusion et les visites post-traitement et les taux moyens de pyruvate ont diminué entre l’inclusion et la première visite post-traitement. Les scores de Rankin et EDSS sont restés stables chez 61,5 % et 50 % des patients, respectivement. En revanche, une aggravation générale du score moyen a été observée par rapport à l’inclusion. Des augmentations de la densité minérale osseuse (score Z) ont été observées au niveau du rachis lombaire aux deux visites post-traitement et au niveau de la hanche à la visite post-traitement 2. Les signes et symptômes de la maladie sont restés stables chez la majorité des patients. Les diarrhées se sont améliorées ou ont disparu chez 64,3 % des patients qui présentaient ce symptôme à l’inclusion.
Aucun des patients n’a développé d’effets indésirables liés au traitement et le profil de sécurité de l’acide chénodésoxycholique est satisfaisant sur la base des paramètres biologiques de routine utilisés pour évaluer la sécurité (hématologie et chimie clinique).