CompositionPrincipes actifs
Vardénafil (sous forme de chlorhydrate de vardénafil trihydraté).
Excipients
Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, crospovidone, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
Enrobage: poly(alcool vinylique), dioxyde de titane (E171), talc, macrogol 3350, copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (1:1), oxyde de fer jaune (E172), bicarbonate de sodium (E500), oxyde de fer rouge (E172).
Les comprimés pelliculés à 5 mg et 10 mg contiennent 0.001 mg de sodium.
Les comprimés pelliculés à 20 mg contiennent 0.003 mg de sodium.
Indications/Possibilités d’emploiDysfonction érectile.
Une stimulation sexuelle est nécessaire pour que Vardenafil-Mepha puisse agir.
Vardenafil-Mepha n'est pas indiqué chez la femme.
Posologie/Mode d’emploiPosologie usuelle
Hommes adultes
La dose recommandée est de 10 mg, à prendre selon les besoins environ 25 à 60 minutes avant le rapport sexuel.
En fonction de l'efficacité et de la tolérance, la dose pourra être augmentée à 20 mg ou réduite à 5 mg. La dose maximale recommandée est de 20 mg. Il ne faut pas prendre Vardenafil-Mepha plus d'une fois par jour. Vardenafil-Mepha peut être pris avec ou sans nourriture.
Le délai d'action peut être retardé en cas de prise d'un repas riche en graisses (voir sous «Pharmacocinétique»).
Instructions posologiques particulières
Hommes âgés (de plus de 65 ans)
Un ajustement posologique en fonction de l'âge n'est pas nécessaire. Une augmentation jusqu'à la dose maximale de 20 mg ne doit être effectuée qu'en considérant soigneusement la tolérance individuelle. Les expériences réalisées chez des patients âgés de plus de 75 ans sont limitées (voir également sous «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
Enfants et adolescents
Vardenafil-Mepha n'est pas indiqué chez des patients de moins de 18 ans.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Une dose initiale de 5 mg est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B). Selon la tolérance et l'efficacité, la dose pourra être augmentée.
La dose maximale recommandée chez des patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) est de 10 mg (voir sous «Pharmacocinétique»).
Vardenafil-Mepha est contre-indiqué lors d'insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée.
Une dose initiale de 5 mg est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clearance de la créatinine <30 ml/min). Selon la tolérance et l'efficacité, la dose pourra être augmentée à 10 mg.
Patients utilisant d'autres médicaments
Inhibiteurs du CYP3A4
Un ajustement de la dose de Vardenafil-Mepha est nécessaire chez les patients prenant certains inhibiteurs du CYP3A4 (p.ex. voriconazole, posaconazole, itraconazole, clarithromycine et érythromycine, voir sous «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
En cas de prise concomitante d'inhibiteurs modérément puissants du CYP3A4 tels que l'érythromycine, il ne faut pas dépasser une dose de vardénafil de 5 mg.
Lors d'un traitement par de faibles doses de clarithromycine (250 mg 2 fois par jour), la dose de vardénafil ne doit pas dépasser 5 mg. L'association de vardénafil et d'un traitement par de fortes doses de clarithromycine (500 mg 2 fois par jour) doit être évitée.
Alpha-bloquants
Un traitement concomitant avec Vardenafil-Mepha ne doit être initié que lorsque le patient est stable sous la thérapie par alpha-bloquants. Chez ces patients, le traitement par le vardénafil est initié avec une dose de 5 mg. Vardenafil-Mepha peut être pris indépendamment du moment de l'administration de la tamsulosine ou de l'alfuzosine (sous forme de comprimé à libération prolongée) (cf. «Propriétés/Effets», section «Pharmacodynamie de sécurité»). En revanche, avec d'autres alpha-bloquants, il faut respecter un intervalle de 6 heures par rapport à la prise de vardénafil (cf. «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Contre-indicationsConformément à l'action d'une inhibition de la phosphodiestérase (PDE) sur le métabolisme du monoxyde d'azote/de la guanosine-monophosphate cyclique (cf. «Propriétés/Effets»), les inhibiteurs de la PDE-5 peuvent renforcer l'effet hypotenseur des dérivés nitrés. L'administration simultanée avec des dérivés nitrés ou des donneurs du monoxyde d'azote (comme le nitrite d'amyle) est donc, quelle que soit leur forme d'administration, contre-indiquée (voir sous «Interactions»).
Il faut avertir les patients avec insistance qu'ils ne doivent en aucun cas prendre les dérivés nitrés en vente illégale, appelés «poppers» (nitrite d'amyle) ou d'autres dérivés nitrés, pendant le traitement par Vardenafil-Mepha.
L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la PDE-5 tels que vardénafil avec des stimulateurs de la guanylate cyclase soluble (sGC) tels que riociguat est contre-indiquée car elle peut entraîner une hypotension symptomatique (cf. «Interactions» ainsi que «Mises en garde et précautions»).
Le vardénafil est contre-indiqué chez les patients qui ont perdu la vision d'un œil en raison d'une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIA), que la perte de vision soit liée ou non à la prise antérieure d'un inhibiteur de la PDE5 (voir «Mises en garde et précautions»).
Les médicaments destinés au traitement de la dysfonction érectile ne doivent, de manière générale, pas être utilisés par les hommes chez lesquels l'activité sexuelle est déconseillée (p.ex. les patients souffrant d'affections cardio-vasculaires sévères, telles qu'un angor instable ou une insuffisance cardiaque sévère [NYHA III ou IV]).
L'administration simultanée de vardénafil et d'inhibiteurs de protéase du VIH (ritonavir, indinavir) ainsi que de cobicistat est contre-indiquée car ces principes actifs sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4. L'administration simultanée de vardénafil et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que l'itraconazole, le voriconazole ou le posaconazole est contre-indiquée chez les patients âgés de plus de 75 ans.
La sécurité d'emploi du vardénafil n'a pas été étudiée dans les sous-groupes de patients suivants et son utilisation est donc contre-indiquée chez ces patients jusqu'à ce que l'on dispose de plus amples informations:
·insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C),
·stade terminal d'une insuffisance rénale nécessitant une dialyse,
·hypotension artérielle (RR <90/50 mmHg),
·infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral dans les 6 derniers mois,
·angor instable,
·rétinopathie dégénérative héréditaire, telle qu'une rétinite pigmentaire.
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
Mises en garde et précautionsAvant d'envisager un traitement médicamenteux, il faut poser le diagnostic de dysfonction érectile au moyen d'un interrogatoire et d'un examen physique et en rechercher les causes sous-jacentes.
Avant de débuter le traitement d'une dysfonction érectile, les médecins traitants doivent prendre en considération l'état cardio-vasculaire de leur patient, étant donné que toute activité sexuelle comporte un certain risque cardiaque (cf. «Contre-indications»).
Risques cardio-vasculaires
On ignore après quel délai par rapport à la prise de vardénafil il faut respecter avant de pouvoir prendre en toute sécurité des dérivés nitrés, au cas où cela serait nécessaire. En se référant au profil pharmacocinétique d'une dose unique de 20 mg, administrée à des volontaires sains, les taux plasmatiques de vardénafil sont <2 ng/ml (Cmax d'environ 20 µg/l), 24 heures après l'administration. Les taux plasmatiques de vardénafil ont été 2 à 5 fois plus élevés chez les patients suivants que chez les volontaires sains, 24 heures après l'administration: en cas de prise simultanée d'inhibiteurs modérément puissants ou puissants du CYP3A4 (érythromycine, voriconazole, indinavir), chez les patients insuffisants hépatiques (p.ex. cirrhotiques) et chez les patients de plus de 65 ans.
Bien que les taux plasmatiques de vardénafil 24 heures après l'administration soient beaucoup plus faibles que les concentrations plasmatiques maximales, on ignore si les dérivés nitrés peuvent être administrés en toute sécurité à ce moment-là. Les patients devront être informés en conséquence par le médecin prescripteur (cf. «Interactions» et «Contre-indications»).
L'administration simultanée de vardénafil et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que p.ex. l'itraconazole, le posaconazole ou le voriconazole est à éviter, car l'association de ces médicaments entraîne des concentrations plasmatiques très élevées de vardénafil (une telle association est contre-indiquée chez les patients âgés de plus de 75 ans). Il en est de même en cas de traitement concomitant par des doses élevées de clarithromycine.
Un ajustement posologique du vardénafil est nécessaire en cas d'administration simultanée d'inhibiteurs du CYP3A4 comme la clarithromycine à doses usuelles ou l'érythromycine (cf. «Interactions» et «Posologie/Mode d'emploi»).
Le vardénafil possède des propriétés vasodilatatrices qui entraînent des baisses légères et transitoires de la tension artérielle (cf. «Propriétés/Effets»). Les patients présentant une obstruction systolique ventriculaire gauche, un rétrécissement aortique ou une sténose sous-aortique hypertrophique idiopathique, peuvent être sensibles aux substances vasodilatatrices, y compris aux inhibiteurs de la PDE-5.
Le vardénafil n'a pas été étudié chez les patients ayant eu des syncopes ou une hypotension orthostatique au cours des 6 derniers mois, les patients ayant fait des arythmies engageant le pronostic vital et les patients présentant une hypertension artérielle non contrôlée (tension artérielle systolique au repos ≥170 mmHg). L'utilisation des comprimés pelliculés Vardenafil-Mepha n'est donc pas recommandée chez de tels patients.
Riociguat, un stimulateur de la guanylate cyclase soluble (sGC), entraîne tout comme les inhibiteurs de la PDE-5 des variations du GMPc intracellulaire. Malgré un mécanisme d'action différent, les deux classes de substances ont un effet vasodilatateur. Si en cas d'association des deux principes actifs, le taux de GMPc augmente, un effet additif sur la pression artérielle systémique avec risque accru d'hypotension symptomatique est à craindre (cf. aussi «Interactions»). L'administration concomitante de vardénafil avec des stimulateurs de sGC tels que riociguat est pour cette raison contre-indiquée.
L'administration simultanée de vardénafil et d'alpha-bloquants peut provoquer une forte chute de la tension artérielle chez certains patients, étant donné que les deux médicaments ont un effet vasodilatateur. Un traitement concomitant avec le vardénafil ne devrait être prescrit que lorsque le patient est stable sous la thérapie par alpha-bloquant. Chez ces patients, le traitement par le vardénafil doit être initié avec une dose de 5 mg. De plus, le vardénafil ne devrait pas être pris dans les 6 heures après l'administration de l'alpha-bloquant, à l'exception des alpha-bloquants tamsulosine et alfuzosine (sous forme de comprimés à libération prolongée) pour lesquels cette mesure de précaution n'est pas nécessaire (cf. «Propriétés/Effets», section «Pharmacodynamie de sécurité»). Chez les patients prenant déjà une dose optimale de vardénafil, le traitement avec un alphabloquant doit être commencé à la plus faible dose.
Des doses orales uniques de 10 mg et 80 mg de vardénafil ont prolongé l'intervalle QTc de 8 msec res. 10 msec en moyenne (cf. «Propriétés/Effets»). Lors de l'association de vardénafil et de substances, qui prolongent également l'intervalle QTc, il faut s'attendre à un effet plus marqué sur la durée QT (voir sous «Propriétés/Effets»). Le vardénafil devrait, comme tous les médicaments susceptibles de prolonger l'intervalle QT, être évité, dans la mesure du possible, en présence de facteurs de risque correspondant, par exemple une hypokaliémie, un allongement congénital de l'intervalle QT, l'administration simultanée d'anti-arythmiques de la classe IA (p.ex. quinidine, procaïnamide) ou de la classe III (p.ex. amiodarone, sotalol).
Des événements cardiovasculaires sévères tels que mort subite, tachycardie, infarctus du myocarde, tachyarythmie ventriculaire, angine de poitrine et affections cérébrovasculaires (y compris accidents ischémiques transitoires et hémorragies cérébrales) ont été signalés en rapport temporel avec le vardénafil. La plupart des patients chez lesquels ces événements ont été rapportés présentaient déjà des facteurs de risque cardiovasculaire. On ne peut cependant pas encore définitivement déterminer si ces événements ont un rapport direct avec ces facteurs de risque, le vardénafil, l'activité sexuelle ou une association de ces facteurs ou d'autres facteurs.
Risques oculaires
Une grande étude épidémiologique a mis en évidence des indices possibles d'un risque accru de décollement de la rétine en cas d'utilisation régulière d'inhibiteurs de la PDE5.
Dans deux études épidémiologiques de grande envergure (conception avec une permutation), le risque de NOIA a été examiné chez des patients qui utilisaient des inhibiteurs de la PDE-5 au besoin (sildénafil, tadalafil ou vardénafil) sur une période de 5 demi-vies après la prise du médicament. Les deux études ont révélé pendant cette période (pour le vardénafil, ceci correspond à environ 1 jour), un doublement du risque. La surveillance du marché a également donné lieu à l'annonce de cas de NOIA.
Une NOIA est un événement rare. Dans la population générale, sa fréquence chez les hommes âgés de ≥50 ans est estimée à 2.5 à 11.8 cas par 100'000 hommes et par année. L'une des études mentionnées ci-dessus a estimé que, chez les hommes âgés de ≥50 ans qui utilisent une fois par semaine un inhibiteur de la PDE-5 pour traiter une dysfonction érectile, il faut s'attendre à 3 cas supplémentaires par 100'000 hommes et par année.
Une NOIA est associée à une diminution de l'acuité visuelle, pouvant aller, selon les circonstances, jusqu'à une perte permanente de la vision. L'éventualité d'une NOIA doit donc être prise en compte lors de l'évaluation du rapport bénéfice-risque, en particulier chez les patients qui présentent d'autres facteurs de risque de NOIA. Au nombre de ces facteurs figure un âge supérieur à 50 ans, l'hypertension artérielle, le diabète, l'hyperlipidémie, le tabagisme et les angiopathies coronariennes, ainsi qu'un rapport Cup/Disc («crowded disc») faible. En cas d'apparition de troubles visuels correspondants, on envisagera une NOIA dans le diagnostic différentiel.
Le patient sera averti de suspendre immédiatement tout traitement par des inhibiteurs de la PDE-5, y compris le vardénafil, en cas de brusque dégradation de la vue sur un œil ou les deux yeux et de consulter un médecin. Les médecins doivent aussi signaler à leurs patients que le risque de NOIA est plus important chez les personnes chez qui une NOIA est déjà survenue à un œil.
Autres précautions
Chez les patients présentant des malformations anatomiques du pénis (p.ex. angulation, fibrose des corps caverneux, maladie de la Peyronie) ou d'affections les prédisposant à un priapisme (p.ex. drépanocytose, plasmocytome, leucémie), le traitement de la dysfonction érectile doit être instauré avec prudence.
Des études in vitro sur des thrombocytes humains ont suggéré que le vardénafil n'a pas d'effet antiagrégant à lui seul, toutefois qu'à fortes doses (au-dessus de la fourchette thérapeutique), il potentialise l'effet antiagrégant du nitroprussiate de sodium, un donneur du monoxyde d'azote.
Chez l'homme, le vardénafil seul ou en association avec l'acide acétylsalicylique n'a pas d'effet sur le temps de saignement (cf. «Interactions»).
On ne dispose d'aucune donnée sur l'innocuité du vardénafil chez les patients présentant des troubles hémorragiques ou un ulcère gastro-duodénal évolutif. Aussi, chez ces patients, le vardénafil ne doit être administré qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque.
La tolérance à la dose maximale de 20 mg peut être diminuée chez les patients âgés (≥65 ans) (cf. aussi rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
Le vardénafil n'a pas été étudié chez les patients atteints d'affections du SNC (exception: patients atteints de lésions médullaires, voir sous «Propriétés/Effets»). Il en est de même pour les patients présentant une diminution de la libido et chez ceux qui ont subi une opération dans la région du bassin (à l'exception d'une prostatectomie avec conservation des nerfs), un traumatisme du bassin ou une radiothérapie.
L'innocuité et l'efficacité d'une association de comprimés pelliculés de vardénafil avec les comprimés orodispersibles de vardénafil ou avec d'autres traitements de la dysfonction érectile n'ont pas été étudiées. L'utilisation de telles associations est donc déconseillée.
Lors de la prise concomitante de jus de pamplemousse, il y a lieu de s'attendre à une augmentation des concentrations plasmatiques de vardénafil. Cette association doit donc être évitée (cf. «Interactions»).
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimés pelliculés, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
InteractionsEffet d'autres médicaments sur Vardenafil-Mepha
Le vardénafil est principalement métabolisé dans le foie par le cytochrome P450 (CYP) 3A4, avec une faible participation des isoenzymes CYP3A5 et CYP2C. Les inhibiteurs de ces isoenzymes peuvent de ce fait, diminuer la clearance du vardénafil.
Interactions avec des inhibiteurs du CYP3A4
L'administration simultanée de ritonavir (600 mg, 2 fois par jour) et de vardénafil 5 mg a multiplié par 13 la Cmax du vardénafil et par 49 l'AUC0–24 du vardénafil. Cette interaction est due au blocage de la métabolisation hépatique du vardénafil par le ritonavir, un inhibiteur puissant du CYP3A4, qui inhibe en même temps le CYP2C9. Le ritonavir prolonge la demi-vie du vardénafil de manière significative à 25.7 heures (cf. «Contre-indications»).
L'administration simultanée d'indinavir (800 mg, 3 fois par jour), un puissant inhibiteur du CYP3A4, et de vardénafil (10 mg) a multiplié par 16 l'AUC du vardénafil et par 7 sa Cmax. Au bout de 24 heures, les concentrations plasmatiques de vardénafil étaient retombées à nouveau à environ 4% de la concentration plasmatique maximale du vardénafil (Cmax) (cf. «Contre-indications»).
L'administration simultanée de kétoconazole (200 mg) et de vardénafil (5 mg) a multiplié par 10 l'AUC du vardénafil et par 4 sa Cmax (cf. «Mises en garde et précautions»).
Bien qu'aucune étude portant spécifiquement sur des interactions avec d'autres inhibiteurs du CYP3A4 n'ait été effectuée, il y a lieu de s'attendre à ce qu'une telle co-médication entraîne une augmentation du taux plasmatique de vardénafil comparable à celle du kétoconazole. Ceci est valable par exemple pour l'itraconazole, le posaconazole et le cobicistat ainsi que pour de fortes doses de clarithromycine (cf. «Mises en garde et précautions»).
L'administration simultanée d'érythromycine (500 mg, 3 fois par jour) un inhibiteur modéré du CYP3A4, et de vardénafil (5 mg), a entraîné une augmentation de 4 fois l'AUC systémique et de 3 fois la Cmax 3 du vardénafil. En cas d'administration simultanée d'érythromycine, un ajustement de la dose de vardénafil peut donc s'avérer nécessaire (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Il en est de même pour le traitement par des doses faibles à normales de clarithromycine.
Le jus de pamplemousse qui est un faible inhibiteur du métabolisme du CYP3A4 dans la paroi intestinale, peut aussi entraîner une augmentation du taux plasmatique de vardénafil (cf. «Mises en garde et précautions»).
Effet de Vardenafil-Mepha sur d'autres médicaments
Le vardénafil est un inhibiteur faible du CYP3A4 (Ki estimé = 14,9 µM). Etant donné que les taux plasmatiques maximaux sont d'environ 0,035 µM dans la fourchette posologique recommandée, une incidence sur la clearance de substrats du CYP3A4 semble improbable.
Aucune interaction significative n'a été constatée lors de l'administration simultanée de vardénafil (20 mg) et de warfarine (25 mg), substance métabolisée par le CYP2C9, ou de digoxine (0,375 mg), un substrat de la glycoprotéine P.
On ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation concomitante de la phenprocoumone ou de l'acénocoumarol avec le vardénafil. L'effet anticoagulant devra donc être étroitement surveillé en cas d'association avec le vardénafil.
La biodisponibilité relative du glibenclamide (3,5 mg) n'a pas été modifiée par l'administration simultanée de vardénafil (20 mg).
Le vardénafil est in vitro un inhibiteur puissant de la glycoprotéine P (P-gp). Une étude d'interaction avec la digoxine n'a toutefois révélé aucune interaction cliniquement significative (augmentation de l'AUC de la digoxine seulement d'environ 8%). Un ajustement posologique n'est donc pas nécessaire.
On ne dispose d'aucune donnée pour d'autres substrats de la P-gp.
On ne dispose d'aucune donnée sur des interactions du vardénafil avec des inhibiteurs non spécifiques de la phosphodiestérase, tels que la théophylline ou le dipyridamole.
Autres interactions
La cimétidine (400 mg, 2 fois par jour), un inhibiteur non spécifique du cytochrome P450, n'a pas eu d'effet sur l'AUC et la Cmax du vardénafil lors d'une administration simultanée avec le vardénafil (20 mg) à des volontaires sains.
En cas d'administration simultanée d'inducteurs du CYP3A4 (p.ex. les barbituriques, la carbamazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine ou les médicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum), il y a lieu de s'attendre à une baisse des concentrations plasmatiques de vardénafil.
La pharmacocinétique du vardénafil (20 mg) n'a pas été modifiée par la prise simultanée d'alcool (alcoolémie maximale moyenne de 73 mg/dl), de digoxine, glibenclamide, ranitidine ou warfarine ainsi que par des doses uniques d'antiacides (hydroxyde de magnésium/hydroxyde d'aluminium).
Bien que des études portant spécifiquement sur les interactions n'aient pas été effectuées avec tous les médicaments, l'analyse des données pharmacocinétiques n'a montré aucune modification des paramètres pharmacocinétiques du vardénafil utilisé en association avec les médicaments suivants: acide acétylsalicylique, IEC, bêta-bloquants, inhibiteurs faibles du CYP3A4, diurétiques et certains antidiabétiques (sulfonylurées et metformine).
Interactions pharmacodynamiques
Dérivés nitrés
Chez des sujets sains, la dose de 20 mg de vardénafil a potentialisé l'effet hypotenseur de la nitroglycérine appliquée par voie sublinguale (0.4 mg), lorsque celle-ci a été administrée 1 heure et 4 heures après la prise de vardénafil. En administrant la nitroglycérine 24 heures après une dose unique de 20 mg de vardénafil, aucun effet sur la pression artérielle n'a été observé. Il n'a pas été observé de potentialisation de l'effet hypotenseur de la nitroglycérine appliquée par voie sublinguale (0.4 mg), lors d'une prise de vardénafil (10 mg) à des intervalles de temps variables (1 à 24 heures) avant l'administration de la nitroglycérine.
On ne dispose pas d'informations suffisantes sur la possible potentialisation de l'effet hypotenseur des dérivés nitrés et du vardénafil chez les patients. Par conséquent, leur administration simultanée est contre-indiquée (cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Le nicorandil est une combinaison entre ouvreur des canaux potassiques et dérivé nitré. En raison de sa composante nitrée, des interactions sévères sont possibles avec le vardénafil.
Riociguat
Sur des modèles animaux, un effet additif a été observé sur la pression artérielle, lorsque riociguat, un stimulateur de la guanylate cyclase, a été combiné avec des inhibiteurs de la PDE5 (sildénafil ou vardénafil). À doses supérieures, des effets supra-additifs ont été observés sur la pression artérielle systémique dans certains cas. Des effets hémodynamiques additifs ont également été observés lors d'essais cliniques. L'utilisation concomitante de vardénafil avec riociguat est pour cette raison contre-indiquée.
Antihypertenseurs
Dans une étude au cours de laquelle des patients hypertendus ont reçu du vardénafil (20 mg) en association avec de la nifédipine à libération prolongée (30 mg ou 60 mg), il a été observé une baisse supplémentaire de 6 mmHg de la tension artérielle systolique et de 5 mmHg de la tension diastolique, mesurées en décubitus dorsal, qui se sont accompagnées d'une augmentation de la fréquence cardiaque de 4 battements/min.
Les alpha-bloquants peuvent provoquer une hypotension marquée (notamment hypotension orthostatique et syncopes) déjà en monothérapie, et cet effet est encore renforcé par le vardénafil (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
Autres médicaments
Le vardénafil (10 mg) n'a pas augmenté l'allongement du temps de saignement provoqué par l'acide acétylsalicylique (81 mg, 2 fois par jour).
Lors d'une prise simultanée avec de l'alcool (alcoolémie maximale moyenne de 73 mg/dl), le vardénafil (20 mg) n'a pas potentialisé les effets de l'alcool sur la tension artérielle et la fréquence cardiaque.
Grossesse, allaitementVardenafil-Mepha n'est pas indiqué chez la femme.
On ne dispose pas de données sur une éventuelle transmission de vardénafil au fœtus par l'intermédiaire du sperme. Chez des volontaires sains, les quantités de vardénafil et de ses métabolites principaux retrouvées dans le sperme étaient cependant négligeables (cf. «Pharmacocinétique»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune étude correspondante n'a été effectuée.
Des vertiges et des troubles visuels ayant été rapportés dans des études cliniques avec le vardénafil, les patients devront connaître leur manière de réagir à la prise de Vardenafil-Mepha avant de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines.
Effets indésirablesLa sécurité et la tolérance des comprimés pelliculés et des comprimés orodispersibles ont été examinées dans 59 études cliniques au total, menées auprès de n= 17748 patients. Les effets indésirables les plus fréquemment observés dans ces études ont été des céphalées et des bouffées vasomotrices. Les effets indésirables n'ont pas été significativement différents entre les comprimés pelliculés et les comprimés orodispersibles.
Les effets indésirables observés sous vardénafil dans les études cliniques et après la commercialisation sont indiqués ci-dessous par systèmes d'organes et par fréquences. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents: ≥10; fréquents: ≥1/100, <1/10; occasionnels: ≥1/1'000, <1/100; rares: ≥1/10'000, <1/1'000; fréquence inconnue: basée principalement sur les déclarations spontanées en lien avec la surveillance du marché. La fréquence ne peut donc pas être estimée avec précision.
Parmi les effets indésirables décrits chez <0.1% des patients, seuls ceux qui méritent une attention particulière à cause d'un rapport éventuel avec des maladies sérieuses ou à cause d'autres aspects cliniquement significatifs sont mentionnés.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: œdèmes allergiques, angio-œdème (y compris œdème du larynx).
Rares: réactions d'hypersensibilité.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (11.4%).
Fréquents: étourdissements/vertiges.
Occasionnels: troubles du sommeil, somnolence, paresthésies, dysesthésies.
Rares: syncope, crises convulsives, amnésie transitoire, accident ischémique transitoire.
Fréquence indéterminée: hémorragie cérébrale.
Affections oculaires
Occasionnels: troubles visuels (y compris photophobie), hyperémie oculaire, perception faussée des couleurs, douleurs oculaires et autres troubles oculaires.
Rares: conjonctivite, hypertension intra-oculaire.
Fréquence inconnue: neuropathie optique ischémique antérieure (NOIA) non artéritique (cf. «Mises en garde et précautions»).
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnels: acouphènes.
Fréquence inconnue: apparition soudaine d'une surdité partielle ou complète.
Il existe des rapports isolés de détérioration unilatérale ou bilatérale de l'ouïe, allant dans certains cas jusqu'à une surdité complète (irréversible) et pouvant être associée à des acouphènes et/ou à des vertiges. On ignore si ces symptômes sont en rapport causal avec la prise de vardénafil.
Affections cardiaques
Occasionnels: palpitations, tachycardie.
Rares: angor, ischémie myocardique, tachyarythmies ventriculaires.
Fréquence indéterminée: mort subite.
Affections vasculaires
Fréquent: vasodilatation.
Occasionnels: hypotension (y compris hypotension orthostatique), hypertension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: gonflement de la muqueuse nasale.
Occasionnels: épistaxis, sinusite, dyspnée.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: dyspepsie.
Occasionnels: nausées, sécheresse buccale, douleurs abdominales, diarrhée, vomissements, reflux gastro-œsophagien, gastrite.
Affections hépatobiliaires
Occasionnels: taux accrus de transaminases.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: érythème, exanthème.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels: dorsalgies, taux accru de créatine phosphokinase, myalgie, tonus musculaire accru, crampes musculaires.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: augmentation des érections.
Rare: priapisme.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Occasionnel: malaise.
Rares: douleurs thoraciques.
Chez les patients plus âgés (≥65 ans), la dose de 20 mg a provoqué plus souvent des céphalées (16.2% par rapport à 11.8%) et des vertiges (3.7% par rapport à 0.7%) que chez les patients plus jeunes (<65 ans).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageDans des études menées chez des volontaires sains, des doses uniques allant jusqu'à 120 mg par jour ont été administrées. La prise de doses uniques allant jusqu'à 80 mg et la prise de doses multiples allant jusqu'à 40 mg (1 fois par jour pendant 4 semaines) ont été bien tolérées, sans provoquer d'effet indésirable sérieux.
De fortes douleurs dans le dos ont été rapportées lors de la prise de vardénafil à des doses rapprochées et supérieures à la posologie recommandée (40 mg, 2 fois par jour). Ceci n'était pas relié à une toxicité musculaire et neurologique.
En cas de surdosage, les mesures habituelles de soutien doivent être instaurées en fonction des besoins. Le vardénafil étant fortement lié aux protéines plasmatiques et n'étant pas éliminé de façon significative par voie rénale, il ne faut pas s'attendre à ce qu'une dialyse accélère la clairance.
Propriétés/EffetsCode ATC
G04BE09
Mécanisme d'action
Le vardénafil est un traitement oral pour améliorer la fonction érectile chez les hommes atteints de dysfonction érectile. En présence d'une stimulation sexuelle, il rétablit la faculté d'érection défaillante en augmentant l'afflux de sang dans le pénis.
L'érection du pénis repose sur un processus hémodynamique provoqué par une relaxation des muscles lisses dans les corps caverneux et les artérioles avoisinantes. Pendant la stimulation sexuelle, le monoxyde d'azote (NO) est libéré au niveau des terminaisons nerveuses situées dans les corps caverneux. Le monoxyde d'azote active une enzyme, la guanylate cyclase, ce qui entraîne une augmentation des concentrations de guanosine-monophosphate cyclique (cGMP) dans les corps caverneux. Il en résulte une relaxation des muscles lisses dans les corps caverneux, ce qui favorise l'afflux de sang dans le pénis. La concentration de cGMP est régulée par le taux de synthèse contrôlé par la guanylate cyclase et par le taux de dégradation contrôlé par les phosphodiestérases (PDE) hydrolysant le cGMP.
Le vardénafil est un inhibiteur efficace et sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (PDE-5) spécifique du cGMP, la principale PDE présente dans les corps caverneux de l'homme. Le vardénafil potentialise l'effet du monoxyde d'azote endogène dans les corps caverneux, en inhibant la PDE-5. Lorsque le monoxyde d'azote est libéré en réponse à une stimulation sexuelle, l'inhibition de la PDE-5 par le vardénafil provoque une augmentation des taux de cGMP dans les corps caverneux. C'est pourquoi, une stimulation sexuelle est nécessaire pour que le vardénafil développe l'effet thérapeutique bénéfique souhaité.
Des études in vitro ont montré que le vardénafil agit plus fortement sur la PDE-5 que sur d'autres phosphodiestérases connues (15 fois plus que sur la PDE-6, 130 fois plus que sur la PDE-1, 300 fois plus que sur la PDE-11 et 1000 fois plus que sur les PDE-2, PDE-3, PDE-4, PDE-7, PDE-8, PDE-9 et PDE-10).
Une étude ayant utilisé la pléthysmographie pénienne (RigiScan®) a montré que certains patients avaient, dès la 15e minute après la prise de 20 mg de vardénafil, des érections suffisantes pour permettre un rapport sexuel (60% de rigidité au niveau de la racine du pénis, mesurée avec RigiScan®). Globalement, le vardénafil s'est avéré avoir une action statistiquement significative par rapport au placebo, dans les 25 minutes après la prise.
Pharmacodynamique
Voir aussi sous «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
Dans les études cliniques, le vardénafil a été administré à plus de 17'000 patients atteints de dysfonction érectile (DE), âgés de 18 à 89 ans, dont beaucoup présentaient des affections associées multiples. Plus de 2500 patients ont été traités par le vardénafil pendant 6 mois ou plus. Parmi eux, plus de 900 ont été traités pendant un an ou plus. Les groupes de patients suivants ont été représentés: patients âgés (≥65 ans) (22%), patients présentant une hypertension (35%), un diabète (29%), une cardiopathie coronarienne ou d'autres affections cardio-vasculaires (7%), une pneumopathie chronique (5%), une hyperlipidémie (22%), une dépression (5%) et un état à la suite d'une prostatectomie radicale (9%). En revanche, les groupes suivants ont été peu représentés: patients âgés de plus de 75 ans (2,4%) et patients présentant certaines maladies cardio-vasculaires. Aucune étude n'a été effectuée chez des patients ayant subi une opération du bassin (à l'exception d'une prostatectomie avec conservation des nerfs), un traumatisme du bassin ou une radiothérapie, chez des patients souffrant d'autres affections du SNC (à l'exception de lésions médullaires, voir ci-dessous), d'insuffisance hépatique ou rénale sévère, de malformations anatomiques du pénis ainsi que chez les patients avec une diminution de la libido.
Dans toutes les études importantes, le traitement par vardénafil a entraîné une amélioration de la fonction érectile comparativement au placebo.
Dans des études avec utilisation de doses fixes et une durée de traitement de 3 mois chez une large population d'hommes atteints de dysfonction érectile, 68% des hommes traités par 5 mg de vardénafil, 76% des hommes traités par 10 mg et 80% des hommes traités par 20 mg ont rapporté une pénétration réussie (SEP2), par rapport à 49% sous placebo. Dans cette large population, la proportion de patients capables de maintenir l'érection (SEP3) a été de 53% (5 mg), de 63% (10 mg) et de 65% (20 mg) en comparaison de 29% sous placebo.
L'efficacité du vardénafil a été objectivable indépendamment de la cause (organique, psychogène, mixte) à l'origine de la dysfonction érectile et elle a été comparable entre les sous-groupes de patients présentant des co-morbidités (voir ci-dessus) et la population totale.
Dans une étude clinique chez des patients diabétiques, le vardénafil aux doses de 10 mg et de 20 mg a significativement amélioré la dysfonction érectile, la faculté de maintenir une érection suffisamment longue pour permettre un rapport sexuel, ainsi que la rigidité du pénis, comparativement au placebo. Au bout de 3 mois de traitement, 61% (49%) des patients traités par 10 mg de vardénafil et 64% (54%) de ceux traités par 20 mg ont été capables d'obtenir (maintenir) une érection, par rapport à 36% (23%) des patients sous placebo.
Dans une étude clinique chez des patients ayant subi une prostatectomie, le vardénafil aux doses de 10 mg et de 20 mg a amélioré significativement la dysfonction érectile, la faculté de maintenir une érection suffisamment longue pour permettre un rapport sexuel, ainsi que la rigidité du pénis, comparativement au placebo. Au bout de 3 mois de traitement, 47% (37%) des patients traités par 10 mg de vardénafil et 48% (34%) de ceux traités par 20 mg ont été capables d'obtenir (maintenir) une érection, par rapport à 22% (10%) des patients sous placebo.
La sécurité d'emploi et l'efficacité du vardénafil ont été confirmées dans des études à long terme.
Une meilleure efficacité de la dose de 20 mg par rapport à celle de 10 mg a surtout été observée chez les patients présentant un trouble fonctionnel sévère et une affection durant déjà depuis plus de 3 ans.
Dans une étude clinique menée avec une dose flexible chez des patients présentant des lésions médullaires, le vardénafil a significativement amélioré la dysfonction érectile, la faculté de maintenir une érection suffisamment longue pour permettre un rapport sexuel, ainsi que la rigidité du pénis, comparativement au placebo. Le nombre de patients avec une fonction érectile normale (score IIEF-Domain ≥26) était de 53% après le traitement par le vardénafil par rapport à 9% sous placebo. Le taux de réponse pour la capacité d'obtenir et de maintenir une érection était de 76% chez les patients traités pendant trois mois resp. de 59% sous vardénafil, par rapport à respectivement 41% et 22% sous placebo.
Pharmacodynamie de sécurité
Tension artérielle
Le vardénafil provoque des baisses légères et transitoires de la tension artérielle qui, dans la majorité des cas, ne sont pas cliniquement significatives. Comparativement au placebo, la baisse maximale moyenne de la tension systolique en décubitus dorsal a été de 6,9 mmHg après une prise de 20 mg de vardénafil et de 4,3 mmHg après une prise de 40 mg. Des doses orales uniques et multiples allant jusqu'à 40 mg de vardénafil n'ont pas entraîné de modifications cliniquement significatives de l'ECG.
Intervalle QT
Dans une étude randomisée, en double aveugle, avec permutations, menée auprès de 59 hommes en bonne santé, l'effet d'une dose unique de vardénafil (10 mg et 80 mg), de sildénafil (50 mg et 400 mg) et de placebo sur l'intervalle QT a été analysé. La moxifloxacine (400 mg) a été utilisée comme référence active. L'effet sur l'intervalle QT a été déterminé 1 heure après la prise (Tmax moyen pour le vardénafil). Une heure après la prise (Tmax) de 10 mg ou de 80 mg de vardénafil, les résultats ont montré un allongement respectif du QT de 8 msec (IC à 90%: 6–9) et de 10 msec (IC à 90%: 8–11) par rapport au placebo. La durée de QT corrigée (QTcI) selon la formule de correction individuelle n'était chez aucun volontaire supérieure à 480 ms.
Dans une autre étude menée auprès de 44 volontaires en bonne santé, une dose unique de 10 mg de vardénafil a été administrée simultanément à 400 mg de gatifloxacine. Le vardénafil a montré un effet comparable à celui de la gatifloxacine sur l'intervalle QT. En association avec la gatifloxacine, le vardénafil a été induit un effet additif sur la durée QTc corrigée selon Fridericia. La signification clinique de ce résultat est inconnue (cf. «Mises en garde et précautions»).
Association avec des antihypertenseurs
Dans deux études menées auprès de n= 30 volontaires sains chacune, les participants ont reçu une dose de vardénafil de 10 ou de 20 mg après une titration forcée de tamsulosine ou de térazosine. La co-administration a entraîné une hypotension accompagnée dans certains cas de symptômes. Lors de la co-administration de térazosine, une hypotension a été observée plus souvent si les deux substances étaient administrées au même moment que si elles étaient prises séparément avec un intervalle de 6 h.
Dans deux études menées auprès de n= 22 et de n= 41 patients qui présentaient une hyperplasie bénigne de la prostate (HBP) et étaient traités de façon stable par la tamsulosine ou la térazosine, les participants ont reçu du vardénafil. Ces études ont fourni les résultats suivants:
·L'administration simultanée d'une dose de 5, 10 ou 20 mg de vardénafil et de 0,4 mg de tamsulosine, n'a entraîné aucune hypotension symptomatique. 2 patients sur 21 traités par la tamsulosine présentaient momentanément une pression artérielle systolique (en position debout) de <85 mmHg.
·L'administration simultanée de 5 mg de vardénafil et de 5 ou 10 mg de térazosine a provoqué une hypotension orthostatique symptomatique chez 1 patient sur 21. En revanche, elle ne s'est pas manifestée lorsqu'un intervalle de 6 heures a été respecté entre la prise des deux médicaments.
Une autre étude a examiné l'interaction pharmacodynamique entre le vardénafil et l'alfuzosine (un alphabloquant). Chez n= 22 patients qui présentaient une hyperplasie bénigne de la prostate et étaient traités de façon stable par l'alfuzosine, une dose de vardénafil de 5 ou de 10 mg de vardénafil a été administrée, toujours 4 h après la prise de 10 mg d'alfuzosine à libération prolongée.
Une baisse de >30 mmHg de la tension artérielle systolique en position debout a été observée par rapport à la valeur initiale chez un patient sous 5 mg et un patient sous 10 mg de vardénafil. 14% des patients sous vardénafil et 5% des patients sous placebo ont signalé qu'ils souffraient de vertiges. Aucune hypotension orthostatique symptomatique ni aucune syncope n'ont été observées. On ne dispose pas de données correspondantes sur la dose de 20 mg de vardénafil ni sur son association avec l'alfuzosine à libération prolongée.
Sur la base de ces résultats, il n'est pas nécessaire de respecter un intervalle entre la prise de vardénafil et la prise d'alfuzosine à libération prolongée.
Anomalies visuelles
Dans une étude portant sur l'acuité visuelle avec la double dose maximale recommandée de vardénafil, des chromatodysopsies légères et transitoires dans la zone du bleu/vert et pourpre sont survenues une heure après l'administration chez quelques patients. Ces troubles se sont atténués après 6 heures et avaient disparu après 24 heures. La majorité des patients n'ont ressenti aucune dégradation de la vue.
PharmacocinétiqueAbsorption
Le vardénafil est rapidement absorbé. Dans 90% de cas, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 30 à 120 minutes (moyenne: 60 minutes), après une prise orale à jeun des comprimés pelliculés de vardénafil. Chez certains hommes, les pics plasmatiques ont été observés dès la 15e minute après la prise. La biodisponibilité absolue moyenne est de 15%. Après une prise orale de vardénafil, l'augmentation de l'AUC et de la Cmax est presque proportionnelle à la dose dans la fourchette posologique recommandée (5 à 20 mg).
Lorsque les comprimés pelliculés de vardénafil sont pris après un repas dont la teneur en graisses est de 30%, la Cmax, le Tmax et l'AUC étaient inchangées par rapport à une prise à jeun. Lorsque le vardénafil est pris avec un repas très riche en matière grasse (teneur en graisse 57%), la vitesse de résorption a cependant diminué, le Tmax s'est allongé en moyenne de 1 heure et la Cmax a diminué en moyenne de 20%. L'AUC du vardénafil n'a pas été modifiée.
Distribution
Le volume moyen de distribution du vardénafil à l'état d'équilibre (Vss) est de 208 l, ce qui indique une distribution tissulaire. Le vardénafil et son principal métabolite circulant (M1) sont tous deux fortement liés aux protéines plasmatiques (à environ 95% pour le vardénafil ou le M1). La liaison aux protéines est indépendante de la concentration totale du médicament, tant pour le vardénafil que pour le M1.
Chez des volontaires sains, moins de 0.00012% de la dose administrée ont été retrouvés dans le sperme émis 90 minutes après l'application du vardénafil.
Métabolisme
Le vardénafil est métabolisé essentiellement dans le foie par le CYP3A4 et, dans une faible mesure, par la voie des CYP3A5 et CYP2C9.
Le principal métabolite circulant (M1) est formé par déséthylation du vardénafil. Il est ensuite lui-même métabolisé en M4 et M5; sa demi-vie plasmatique est d'environ 4 heures. Les 3 métabolites sont actifs. Des fractions de M1 se trouvent sous forme de glucuronide dans la circulation sanguine. Le profil de sélectivité du métabolite M1 pour les phosphodiestérases est similaire à celui du vardénafil; in vitro, sa puissance inhibitrice vis-à-vis de la PDE-5 équivaut à environ 28% de celle du vardénafil.
Élimination
La clearance totale du vardénafil est de 56 l/h, sa demi-vie terminale est de 4 à 5 heures. La demi-vie d'élimination du métabolite M1 est de 3 à 5 heures. Après administration orale, le vardénafil est éliminé après sa métabolisation presque exclusivement par les fèces (environ 91–95% de la dose administrée) et, dans une moindre mesure, dans les urines (environ 2–6% de la dose administrée).
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
Chez des volontaires sains âgés (≥65 ans), la clearance hépatique du vardénafil a été diminuée par rapport à celle observée chez des volontaires jeunes (18–45 ans). Les hommes âgés ont présenté en moyenne une AUC augmentée de 52% et une Cmax augmentée de 34% par rapport à celles des hommes plus jeunes.
Troubles de la fonction rénale
Lors d'une insuffisance rénale légère à modérée (clearance de la créatinine = 30–80 ml/min), la pharmacocinétique du vardénafil a été comparable à celle observée lors d'une fonction rénale normale. Chez les volontaires présentant une insuffisance rénale sévère (clearance de la créatinine <30 ml/min), l'AUC moyenne a été augmentée de 21% et la Cmax moyenne diminuée de 23% par rapport à celles des volontaires ayant une fonction rénale normale. Aucune corrélation statistiquement significative n'a été observée entre la clearance de la créatinine et l'exposition au vardénafil (AUC et Cmax) (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
La pharmacocinétique du vardénafil n'a pas été étudiée chez les patients nécessitant une dialyse (cf. «Contre-indications»).
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B), la clearance du vardénafil a été diminuée proportionnellement au degré de l'insuffisance hépatique.
L'AUC moyenne et la Cmax du vardénafil ont été augmentées respectivement de 17% et de 22% chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), comparativement aux volontaires sains.
Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), l'AUC moyenne et la Cmax du vardénafil étaient 2.6 fois, respectivement 2.3 fois supérieures aux valeurs comparatives chez les volontaires sains ne présentant pas d'insuffisance hépatique.
La pharmacocinétique du vardénafil n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (cf. «Contre-indications»).
Données précliniquesLes données précliniques ne permettent d'identifier aucun risque particulier chez l'homme, sur la base des études conventionnelles de pharmacotoxicologie, toxicité après administration de doses répétées, génotoxicité, toxicité de reproduction et cancérogénicité.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver hors de la portée des enfants.
Numéro d’autorisation66650 (Swissmedic).
PrésentationVardenafil-Mepha 5 mg comprimés pelliculés: EO 12. (B)
Vardenafil-Mepha 10 mg comprimés pelliculés: EO 4 et 12. (B)
Vardenafil-Mepha 20 mg comprimés pelliculés: EO 4 et 12. (B)
Titulaire de l’autorisationMepha Pharma AG, Basel.
Mise à jour de l’informationSeptembre 2023.
Numéro de verison interne: 5.1
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