InteractionsInformations générales sur les différences d'exposition entre les différents schémas thérapeutiques du létermovir
·L'exposition plasmatique estimée au létermovir est différente en fonction du schéma posologique utilisé. Les conséquences cliniques des interactions médicamenteuses dépendent donc du schéma posologique utilisé pour le létermovir et de l'association ou non du létermovir avec la ciclosporine.
·L'association de la ciclosporine et du létermovir peut conduire à des effets plus marqués ou additionnels sur les médicaments concomitants par rapport au létermovir seul.
Effet d'autres médicaments sur le létermovir
In vivo, le létermovir est éliminé par excrétion biliaire et glucuronidation. L'importance relative de ces voies d'élimination est inconnue. Les deux voies d'élimination impliquent une absorption active dans l'hépatocyte par l'intermédiaire des transporteurs de captation hépatique OATP1B1/3. Après absorption, la glucuronidation du létermovir est médiée par les UGT1A1 et 3. Le létermovir semble aussi soumis aux efflux médiés par la P-gp (glycoprotéine P) et la BCRP (breast cancer resistance protein) dans le foie et les intestins.
Inducteurs des enzymes métabolisantes ou des transporteurs
La co-administration de Prevymis (avec ou sans ciclosporine) avec des inducteurs puissants et modérés des transporteurs (p.ex. P-gp) et/ou des enzymes (p.ex. UGTs) n'est pas recommandée car elle peut conduire à une exposition subthérapeutique au létermovir.
·La rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le millepertuis (Hypericum perforatum), la rifabutine et le phénobarbital sont des exemples d'inducteurs puissants.
·La thioridazine, le modafinil, le ritonavir, le lopinavir, l'éfavirenz et l'étravirine sont des exemples d'inducteurs modérés.
L'administration concomitante de rifampicine a entraîné une augmentation initiale des concentrations plasmatiques du létermovir (en raison de l'inhibition des OATP1B1/3 et/ou de la P-gp) qui n'est pas cliniquement pertinente, suivie par une diminution cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques du létermovir (en raison de l'induction de la P-gp/UGT) avec une co-administration continue de rifampicine.
Effets additionnels d'autres médicaments sur le létermovir, pertinents lors d'association avec la ciclosporine
Inhibiteurs des OATP1B1 ou 3
L'administration concomitante de Prevymis avec des inhibiteurs des transporteurs OATP1B1/3 peut entraîner des concentrations plasmatiques augmentées de létermovir. Si Prevymis est administré simultanément à la ciclosporine (un puissant inhibiteur des OATP1B1/3), la dose recommandée de Prevymis est de 240 mg une fois par jour. La prudence est conseillée lorsque d'autres inhibiteurs des OATP1B1/3 sont utilisés conjointement avec le létermovir associé à la ciclosporine.
·Le gemfibrozil, l'érythromycine, la clarithromycine et plusieurs inhibiteurs de la protéase (atazanavir, siméprévir) sont des exemples d'inhibiteurs des OATP1B1.
Inhibiteurs de la P-gp/BCRP
Des résultats in vitro montrent que le létermovir est un substrat de la P-gp/BCRP. Les modifications des concentrations plasmatiques du létermovir dues à une inhibition de la P-gp/BCRP par l'itraconazole n'ont pas été cliniquement pertinentes dans une étude d'interaction.
Effet du létermovir sur d'autres médicaments
Médicaments principalement éliminés par métabolisme ou influencés par transport actif
In vivo, le létermovir est généralement un inducteur des enzymes et des transporteurs. À moins qu'une enzyme ou un transporteur particulier ne soit simultanément inhibé, une induction peut généralement être attendue. Par conséquent, le létermovir peut potentiellement conduire à diminuer les concentrations plasmatiques et possiblement réduire l'efficacité des médicaments co-administrés qui sont principalement éliminés par métabolisme ou par transport actif.
L'importance de l'effet d'induction dépend de la voie d'administration du létermovir et de l'utilisation concomitante ou non de ciclosporine.
L'effet maximal de l'induction peut être attendu 10 à 14 jours après le début du traitement par létermovir. Le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre d'un médicament spécifique affecté aura également une influence sur le temps nécessaire pour atteindre l'effet maximal sur les concentrations plasmatiques.
In vitro, le létermovir est un inhibiteur des CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 et OAT3 à des concentrations pertinentes in vivo. Des études in vivo sont disponibles pour étudier l'effet net sur le CYP3A4, la P-gp, les OATP1B1/3, ainsi que le CYP2C19. L'effet net in vivo sur les autres enzymes et transporteurs listés n'est pas connu. Des informations détaillées sont présentées ci-dessous.
On ne sait pas si le létermovir peut affecter l'exposition de la piperacilline/tazobactam, de l'amphotéricine B et de la micafungine. Les interactions potentielles entre le létermovir et ces médicaments n'ont pas été étudiées. Il existe un risque théorique d'abaissement des concentrations plasmatiques en raison de l'induction, mais l'amplitude et la pertinence clinique de cet effet restent actuellement inconnues.
Médicaments métabolisés par le CYP3A
In vivo, le létermovir est un inhibiteur modéré du CYP3A. L'administration concomitante de Prevymis avec le midazolam par voie orale (un substrat du CYP3A) entraîne une élévation de 2 à 3 fois des concentrations plasmatiques de midazolam. L'administration de Prevymis peut provoquer des augmentations cliniquement pertinentes des concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A administrés simultanément. Voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions».
·Certains immunosuppresseurs (p.ex. la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus), les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase et l'amiodarone sont des exemples de ces médicaments. Le pimozide et les alcaloïdes de l'ergot de seigle sont contre-indiqués (voir «Contre-indications»).
L'importance de l'effet inhibiteur du CYP3A dépend de la voie d'administration du létermovir et de l'utilisation concomitante ou non de la ciclosporine.
En raison de l'inhibition dépendante du temps et de l'induction simultanée, l'effet net des enzymes inhibitrices peut ne pas être atteint avant 10 à 14 jours. Le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre d'un médicament spécifique affecté aura également une influence sur le temps nécessaire pour atteindre l'effet optimal sur les concentrations plasmatiques. Après la fin du traitement, l'effet inhibiteur disparaît en l'espace de 10 à 14 jours. Si une surveillance est mise en place, celle-ci est recommandée les deux premières semaines après initiation et arrêt du létermovir (voir «Mises en garde et précautions») ainsi qu'après changement de voie d'administration du létermovir.
Médicaments transportés par les OATP1B1/3
Le létermovir est un inhibiteur des transporteurs OATP1B1/3. L'utilisation de Prevymis peut provoquer une augmentation cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés qui sont des substrats des OATP1B1/3.
·Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, la fexofénadine, le répaglinide et le glyburide sont des exemples de ces médicaments. En comparant les schémas thérapeutiques du létermovir administrés sans ciclosporine, l'effet est plus marqué après administration IV de létermovir qu'après administration orale.
Il est probable que l'amplitude de l'inhibition des OATP1B1/3 sur les médicaments co-administrés soit plus importante quand Prevymis est co-administré avec la ciclosporine (un puissant inhibiteur des OATP1B1/3). Ceci est à prendre en compte lorsque le schéma thérapeutique du létermovir est modifié pendant le traitement avec un substrat des OATP1B1/3.
Médicaments métabolisés par le CYP2C9 et/ou le CYP2C19
L'utilisation concomitante de Prevymis avec le voriconazole (un substrat du CYP2C19) entraîne une diminution significative des concentrations plasmatiques du voriconazole, indiquant que le létermovir est un inducteur du CYP2C19.
Il est probable que le CYP2C9 soit également induit. Le létermovir peut potentiellement diminuer l'exposition des substrats du CYP2C9 et/ou du CYP2C19, pouvant entraîner des concentrations subthérapeutiques. La warfarine, le voriconazole, le diazépam, le lansoprazole, l'oméprazole, l'ésoméprazole, le pantoprazole, la tilidine, le tolbutamide sont des exemples de ces médicaments.
Il est attendu que l'effet du létermovir par voie orale sans ciclosporine soit moins prononcé que celui du létermovir par voie IV avec ou sans ciclosporine, ou celui du létermovir par voie orale avec ciclosporine. Ceci est à prendre en compte lorsque le schéma thérapeutique du létermovir est modifié pendant le traitement avec un substrat du CYP2C9 ou du CYP2C19. Concernant le déroulement temporel de cette interaction, voir également ci-dessus les informations générales sur l'induction.
Médicaments métabolisés par le CYP2C8
In vitro, le létermovir inhibe le CYP2C8 mais peut aussi induire le CYP2C8 grâce à son potentiel inducteur. In vivo, l'effet net est inconnu.
Le répaglinide est un exemple de médicament qui est principalement éliminé par le CYP2C8 (voir Tableau 1). L'utilisation concomitante du répaglinide et du létermovir avec ou sans ciclosporine n'est pas recommandée.
Médicaments transportés par la P-gp dans les intestins
Le létermovir est un inducteur de la P-gp intestinale. L'administration de Prevymis peut entraîner une diminution cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés qui sont significativement transportés par la P-gp dans les intestins, tels que le dabigatran et le sofosbuvir.
Médicaments métabolisés par les CYP2B6, UGT1A1 ou transportés par la BCRP ou l'OATP2B1
In vivo, le létermovir est généralement un inducteur, mais il a également été observé comme inhibiteur des CYP2B6, UGT1A1, BCRP et OATP2B1 in vitro. L'effet net in vivo est inconnu. Par conséquent, les concentrations plasmatiques des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou de ces transporteurs peuvent augmenter ou diminuer lorsqu'ils sont co-administrés avec le létermovir. Une surveillance supplémentaire peut être recommandée; se référer à l'information professionnelle de ces médicaments.
·Le bupropion est un exemple de médicaments métabolisés par le CYP2B6.
·Le raltégravir et le dolutégravir sont des exemples de médicaments métabolisés par l'UGT1A1.
·La rosuvastatine et la sulfasalazine sont des exemples de médicaments transportés par la BCRP.
·Le céliprolol est un exemple de médicaments transportés par l'OATP2B1.
Médicaments transportés par le transporteur rénal OAT3
Les données in vitro indiquent que le létermovir est un inhibiteur de l'OAT3; le létermovir peut donc être un inhibiteur de l'OAT3 in vivo. Les concentrations plasmatiques des médicaments transportés par l'OAT3 peuvent être augmentées.
·La ciprofloxacine, le ténofovir, l'imipénème et la cilastatine sont des exemples de médicaments transportés par l'OAT3.
Informations générales
En cas d'ajustements posologiques des médicaments concomitants en raison du traitement par Prevymis, les doses doivent être réajustées après la fin du traitement par Prevymis. Un ajustement posologique peut également être nécessaire en cas de changement de la voie d'administration ou de l'immunosuppresseur. Voir «Contre-indications» ainsi que «Mises en garde et précautions».
Enfants et adolescents
Les études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Des études d'interactions médicamenteuses ont été réalisées chez des patients sains avec Prevymis et des médicaments souvent administrés conjointement ou des médicaments souvent utilisés comme médicaments-tests dans le cadre d'études d'interactions pharmacocinétiques (voir Tableau 1).
Le Tableau 1 présente une liste des interactions médicamenteuses avérées ou potentiellement significatives sur le plan clinique. Les interactions médicamenteuses indiquées se basent sur des études menées sur Prevymis ou sont déduites des interactions médicamenteuses prévisibles en cas de co-administration de Prevymis (voir section «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications»).
Tableau 1: Interactions avec d'autres médicaments et recommandations posologiques: un ajustement posologique peut être conseillé du fait de résultats d'études d'interactions médicamenteuses ou d'interactions prévisibles*
|
Classe et/ou voie d'élimination du médicament administré conjointement: nom du principe actif
|
Effet sur la concentration†
Moyennes (intervalle de confiance à 90%) de l'ASC et Cmax (mécanisme d'action probable)
|
Recommandations concernant l'administration conjointe de Prevymis
| |
Anti-arythmiques
| |
Amiodarone
|
Interaction non étudiée.
Attendu:
↑ amiodarone
(principalement inhibition du CYP3A et inhibition ou induction du CYP2C8)
|
L'administration conjointe de Prevymis et d'amiodarone augmente les concentrations plasmatiques de l'amiodarone. Une surveillance clinique étroite des effets indésirables liés à l'amiodarone est
recommandée pendant la période de co-administration. Surveillez fréquemment les concentrations d'amiodarone.
| |
Quinidine
|
Interaction non étudiée.
Attendu:
↑ quinidine
(inhibition du CYP3A)
|
Le létermovir peut augmenter les concentrations plasmatiques de la quinidine.
Une surveillance clinique étroite devrait être réalisée pendant l'administration de Prevymis avec la quinidine. Se
référer à l'information professionnelle correspondante (voir «Mises en garde et précautions»).
| |
Antibiotiques
| |
Nafcilline
|
Interaction non étudiée.
Attendu:
↓ létermovir
(induction de la P-gp/UGT)
|
L'administration conjointe de Prevymis et de nafcilline peut diminuer la concentration plasmatique du létermovir.
La co-administration de Prevymis et de nafcilline n'est pas recommandée.
| |
Anticoagulants
| |
Warfarine
|
Interaction non étudiée.
Attendu:
↓ warfarine
(induction du CYP2C9)
|
L'administration conjointe de Prevymis et de warfarine peut diminuer la concentration plasmatique de la warfarine.
L'INR devrait être régulièrement surveillé lors d'utilisation concomitante de warfarine et de Prevymis#.
La surveillance est recommandée pendant les 2 premières semaines après l'initiation ou l'arrêt du létermovir, ainsi qu'après changement de la voie d'administration du létermovir ou de l'immunosuppresseur.
| |
Dabigatran
|
Interaction non étudiée.
Attendu:
↓ dabigatran
(induction de la P-gp intestinale)
|
Le létermovir peut réduire les concentrations plasmatiques du dabigatran et peut diminuer son efficacité. L'utilisation concomitante du dabigatran doit être évitée en raison du risque de baisse de l'efficacité du dabigatran. Lorsque Prevymis est co-administré avec la ciclosporine, le dabigatran est contre-indiqué.
| |
Antiépileptiques
| |
Carbamazépine
|
Interaction non étudiée.
Attendu:
↓ létermovir
(induction de la P-gp/UGT)
|
L'administration conjointe de Prevymis et de carbamazépine peut diminuer la concentration plasmatique du létermovir. La co-administration de Prevymis et de carbamazépine n'est pas recommandée.
| |
Phénobarbital
|
Interaction non étudiée.
Attendu:
↓ létermovir
(induction de la P-gp/UGT)
|
L'administration conjointe de Prevymis et de phénobarbital peut diminuer la concentration plasmatique du létermovir. La co-administration de Prevymis et de phénobarbital n'est pas recommandée.
| |
Phénytoïne
|
Interaction non étudiée.
Attendu:
↓ létermovir
(induction de la P-gp/UGT)
↓ phénytoïne
(induction du CYP2C9/19)
|
L'administration conjointe de Prevymis et de phénytoïne peut diminuer la concentration plasmatique du létermovir. Prevymis peut diminuer la concentration plasmatique de la phénytoïne.
La co-administration de Prevymis et de phénytoïne n'est pas recommandée.
| |
Antidiabétiques
| |
Glibenclamide
|
Interaction non étudiée.
Attendu:
↑ glibenclamide
(inhibition des OATP1B1/3, inhibition du CYP3A, induction du CYP2C9)
|
L'administration conjointe de Prevymis et de glibenclamide peut augmenter la concentration plasmatique du glibenclamide. Il est recommandé de surveiller fréquemment les concentrations de glucose#.
Lorsque Prevymis est co-administré avec la ciclosporine, se référer aussi à l'information professionnelle du glibenclamide pour des recommandations particulières de dose.
| |
Répaglinide
|
Interaction non étudiée.
Attendu:
↑ ou ↓ répaglinide
(induction du CYP2C8,
inhibition des CYP2C8 et
OATP1B)
|
Le létermovir peut augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques du répaglinide. (L'effet net est inconnu).
L'utilisation concomitante n'est pas recommandée.
Lorsque Prevymis est aussi co-administré avec la ciclosporine, une augmentation des concentrations plasmatiques du répaglinide est attendue du fait d'une inhibition supplémentaire des OATP1B par la ciclosporine. L'utilisation concomitante n'est pas recommandée#.
| |
Antifongiques
| |
Fluconazole‡
(Dose unique de 400 mg p.o.)/ létermovir (dose unique de 480 mg p.o.)
|
↔ létermovir
ASC 1,11 (1,01, 1,23)
Cmax 1,06 (0,93, 1,21)
↔ fluconazole
ASC 1,03 (0,99, 1,08)
Cmax 0,95 (0,92, 0,99)
Interaction à l'état d'équilibre non étudiée.
Attendu:
↔ fluconazole
↔ létermovir
|
Pas d'ajustement posologique requis.
| |
Posaconazole‡
(dose unique de 300 mg)/ létermovir (480 mg par jour)
|
↔ posaconazole
ASC 0,98 (0,82, 1,17)
Cmax 1,11 (0,95, 1,29)
|
Pas d'ajustement posologique requis.
| |
Voriconazole‡
(200 mg 2x par jour/ létermovir (480 mg par jour)
|
↓ voriconazole
ASC 0,56 (0,51, 0,62)
Cmax 0,61 (0,53, 0.71)
(induction du CYP2C9/19)
|
Si l'administration concomitante s'avère nécessaire, il est recommandé de procéder à une surveillance étroite d'une éventuelle diminution d'efficacité et d'effectuer un suivi thérapeutique pharmacologique (STP) du voriconazole (les 2 premières semaines après l'initiation ou l'arrêt du létermovir, ainsi qu'après changement de la voie d'administration du létermovir ou de l'immunosuppresseur)#.
| |
Itraconazole‡
(200 mg 1x par
jour p.o.)/ létermovir (480 mg 1x par jour p.o.)
|
↔ létermovir
ASC 1,33 (1,17, 1,51)
Cmax 1,21 (1,05, 1,39)
C24 1,90 (1,58, 2,28)
↔ itraconazole
ASC 0,76 (0,71, 0,81)
Cmax 0,84 (0,76, 0,92)
C24 0,67 (0,61, 0,73)
|
Pas d'ajustement posologique requis
| |
Antimycobactériens
| |
Rifabutine
|
Interaction non étudiée.
Attendu:
↓ létermovir
(induction de la P-gp/UGT)
|
L'administration conjointe de Prevymis et de rifabutine peut diminuer la concentration plasmatique du létermovir.
La co-administration de Prevymis et de rifabutine n'est pas recommandée.
| |
Rifampicine‡
| |
(Dose unique de 600 mg p.o.)/ létermovir (dose unique de 480 mg p.o.)
|
↔ létermovir
ASC 2,03 (1,84, 2,26)
Cmax 1,59 (1,46, 1,74)
C24 2,01 (1,59, 2,54)
(inhibition des OATP1B1/3-et/ou de la P-gp)
|
L'administration de doses multiples de rifampicine diminue la concentration plasmatique du létermovir.
La co-administration de Prevymis et de rifampicine n'est pas recommandée.
| |
(Dose unique de 600 mg IV/ létermovir (dose unique de 480 mg p.o.)
|
↔ létermovir
ASC 1,58 (1,38, 1,81)
Cmax 1,37 (1,16, 1,61)
C24 0,78 (0,65, 0,93)
(inhibition des OATP1B1/3 et/ou de la P-gp)
| |
(600 mg 1x par jour p.o.)/ létermovir (480 mg 1x par jour p.o.)
|
↓ létermovir
ASC 0,81 (0,67, 0,98)
Cmax 1,01 (0,79, 1,28)
C24 0,14 (0,11, 0,19)
(somme de l'inhibition des OATP1B1/3 et/ou de la P-gp et de l'induction de la P-gp/UGT)
| |
(600 mg 1x par jour p.o. (24 heures après la rifampicine))/ létermovir (480 mg 1x par jour p.o.)††
|
↓ létermovir
ASC 0,15 (0,13, 0,17)
Cmax 0,27 (0,22, 0,31)
C24 0,09 (0,06, 0,12)
(induction de la P-gp/UGT)
| |
Antiviraux
| |
Aciclovir‡
(dose unique de 400 mg)/ létermovir (480 mg par jour)
|
↔ aciclovir
ASC 1,02 (0,87, 1,2)
Cmax 0,82 (0,71, 0,93)
|
Pas d'ajustement posologique requis.
| |
Valaciclovir
|
Interaction non étudiée.
Attendu:
↔ valaciclovir
|
Pas d'ajustement posologique requis.
| |
Antagonistes de l'endothéline
| |
Bosentan
|
Interaction non étudiée.
Attendu:
↓ létermovir
(induction de la P-gp/UGT)
|
L'administration conjointe de Prevymis et de bosentan peut diminuer la concentration plasmatique du létermovir.
La co-administration de Prevymis et de bosentan n'est pas recommandée.
| |
Antipsychotiques
| |
Thioridazine
|
Interaction non étudiée.
Attendu:
↓ létermovir
(induction de la P-gp/UGT)
|
La thioridazine peut diminuer les concentrations plasmatiques du létermovir.
L'administration concomitante de Prevymis et de thioridazine n'est pas recommandée.
| |
Préparations à base de plantes
| |
Millepertuis (Hypericum perforatum)
|
Interaction non étudiée.
Attendu:
↓ létermovir
(induction de la P-gp/UGT)
|
L'administration conjointe de Prevymis et de millepertuis peut diminuer la concentration plasmatique du létermovir.
La co-administration de Prevymis et de millepertuis est contre-indiquée.
| |
Médicaments anti-VIH
| |
Efavirenz
|
Interaction non étudiée.
Attendu:
↓ létermovir
(induction de la P-gp/UGT)
↑ ou ↓ éfavirenz
(inhibition ou induction du CYP2B6)
|
L'administration conjointe de Prevymis et d'éfavirenz peut diminuer la concentration plasmatique du létermovir.
La co-administration de Prevymis et d'éfavirenz n'est pas recommandée.
| |
Etravirine, névirapine, ritonavir, lopinavir
|
Interaction non étudiée.
Attendu:
↓ létermovir
(induction de la P-gp/UGT)
|
Ces antiviraux peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du létermovir.
La co-administration de Prevymis avec ces antiviraux n'est pas recommandée.
| |
Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase
| |
Pitavastatine, simvastatine, rosuvastatine
|
Interaction non étudiée.
Attendu:
↑ pitavastatine
↑ simvastatine
↑ rosuvastatine
(inhibition du CYP3A et/ou des OATP1B1/3, et inhibition potentielle de la BCRP intestinale)
|
Il est recommandé de suspendre le traitement par inhibiteurs de la HMG-CoA réductase pendant le traitement par Prevymis#.
Lorsque Prevymis est administré conjointement à la ciclosporine, l'utilisation de pitavastatine, de rosuvastatine ou de simvastatine est contre-indiquée (voir section «Contre-indications»).
| |
Atorvastatine‡
(dose unique de 20 mg)/ létermovir (480 mg par jour)
|
↑ atorvastatine
ASC 3,29 (2,84, 3,82)
Cmax 2,17 (1,76, 2,67)
(inhibition du CYP3A et des OATP1B1/3)
|
Il est recommandé de suspendre le traitement par inhibiteurs de la HMG-CoA réductase pendant le traitement par Prevymis#.
Bien que non étudiée, lorsque Prevymis est co-administré avec la ciclosporine, l'augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine devrait être plus importante qu'avec Prevymis seul. Lorsque Prevymis est co-administré avec la ciclosporine, l'atorvastatine est contre-indiquée (voir section «Contre-indications»).
| |
Autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase
Exemples: fluvastatine, lovastatine, pravastatine
|
↑ concentrations des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase
(non étudiée)
(inhibition du CYP3A et/ou des OATP1B1/3, et inhibition potentielle de la BCRP intestinale)
|
Le traitement par les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase devrait être suspendu pendant le traitement par Prevymis#.
| |
Immunosuppresseurs
| |
Ciclosporine‡
(dose unique de 50 mg)/ létermovir (240 mg par jour)
|
↑ ciclosporine
ASC 1,66 (1,51, 1,82)
Cmax 1,08 (0,97, 1,19)
(inhibition du CYP3A)
|
Si Prevymis est administré conjointement à la ciclosporine, la posologie de Prevymis doit être réduite à 240 mg une fois par jour (voir sections «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Les concentrations de ciclosporine dans le sang total devraient être surveillées fréquemment pendant le traitement, lors d'un changement de la voie d'administration et à l'arrêt de Prevymis, et la dose de ciclosporine devrait être ajustée en conséquence#.
| |
Ciclosporine‡
(dose unique de 200 mg)/ létermovir (240 mg par jour)
|
↑ létermovir
ASC 2,11 (1,97, 2,26)
Cmax 1,48 (1,33, 1,65)
(inhibition des OATP1B1/3)
| |
Mycophénolate mofétil‡
(dose unique de 1 g)/ létermovir (480 mg par jour)
|
↔ acide mycophénolique
ASC 1,08 (0,97, 1,20)
Cmax 0,96 (0,82, 1,12)
↔ létermovir
ASC 1,18 (1,04, 1,32)
Cmax 1,11 (0,92, 1,34)
|
Le mycophénolate mofétil ne requiert pas d'ajustement posologique.
| |
Sirolimus‡
(dose unique de 2 mg)/ létermovir (480 mg par jour)
|
↑ sirolimus
ASC 3,40 (3,01, 3,85)
Cmax 2,76 (2,48, 3,06)
(inhibition du CYP3A)
Interaction non étudiée.
Attendu:
↔ létermovir
|
Les concentrations de sirolimus dans le sang total devraient être surveillées fréquemment pendant le traitement, lors d'un changement de la voie d'administration et à l'arrêt de Prevymis, et la dose de sirolimus devrait être ajustée en conséquence#.
Il est recommandé de surveiller fréquemment les concentrations de sirolimus à l'initiation ou à l'arrêt de la ciclosporine co-administrée avec Prevymis.
Lorsque Prevymis est co-administré avec la ciclosporine, se référer à l'information professionnelle du sirolimus pour connaître les recommandations posologiques particulières en cas d'utilisation du sirolimus avec la ciclosporine#.
Lorsque Prevymis est co-administré avec la ciclosporine, l'augmentation des concentrations plasmatiques de sirolimus peut être plus importante qu'avec Prevymis seul.
| |
Tacrolimus‡
(dose unique de 5 mg)/ létermovir (480 mg par jour)
Tacrolimus
(dose unique de 5 mg)/ létermovir (80 mg deux fois par jour)
|
↑ tacrolimus
ASC 2,42 (2,04, 2,88)
Cmax 1,57 (1,32, 1,86)
(inhibition du CYP3A)
↔ létermovir
ASC 1,02 (0,97, 1,07)
Cmax 0,92 (0,84, 1,00)
|
Les concentrations de tacrolimus dans le sang total devraient être surveillées fréquemment pendant le traitement, lors d'un changement de la voie d'administration et à l'arrêt de Prevymis, et la dose de tacrolimus devrait être ajustée en conséquence#.
| |
Contraceptifs oraux
| |
Éthinylestradiol (EE) (0,03 mg)/lévonorgestrel (LNG)‡ (0,15 mg) dose unique/ létermovir (480 mg par jour)
|
↔ EE
ASC 1,42 (1,32, 1,52)
Cmax 0,89 (0,83, 0,96)
↔ LNG
ASC 1,36 (1,30, 1,43)
Cmax 0,95 (0,86, 1,04)
|
Prevymis peut être utilisé avec les contraceptifs hormonaux. On ne connaît pas l'impact clinique de la hausse probable des taux d'éthinylestradiol et de lévonorgestrel provoquée par Prevymis, lorsque ces principes actifs sont administrés de manière répétée.
| |
Autres contraceptifs stéroïdiens agissant par voie systémique
|
Risque de ↓ contraceptifs
stéroïdiens
|
Le létermovir peut diminuer les concentrations plasmatiques des autres contraceptifs stéroïdiens oraux, diminuant ainsi leur efficacité.
| |
Inhibiteurs de la pompe à protons
| |
Oméprazole, pantoprazole
|
Interaction non étudiée.
Attendu:
↓ oméprazole
(induction du CYP2C19)
↓ pantoprazole
(probablement en raison de l'induction du CYP2C19)
Interaction non étudiée.
Attendu:
↔ létermovir
|
L'administration conjointe de Prevymis et de ces inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) peut diminuer les concentrations plasmatiques des IPP. Une surveillance clinique et un ajustement posologique peuvent être nécessaires lorsque ces IPP sont administrés conjointement à Prevymis#.
| |
Médicaments favorisant l'éveil
| |
Modafinil
|
Interaction non étudiée.
Attendu:
↓ létermovir
(induction de la P-gp/UGT)
|
L'administration conjointe de Prevymis et de modafinil peut diminuer la concentration plasmatique du létermovir.
La co-administration de Prevymis et de modafinil n'est pas recommandée.
| |
Substrats du CYP3A
| |
Sédatifs
Midazolam‡
(dose unique de 1 mg i.v.)/ létermovir (240 mg une fois par jour p.o.)
Midazolam‡ (dose unique de 2 mg p.o.)/ létermovir (240 mg une fois par jour p.o.)
|
↑ midazolam
i.v.:
ASC 1,47 (1,37, 1,58)
Cmax 1,05 (0,94, 1,17)
p.o.:
ASC 2,25 (2,04, 2,49)
Cmax 1,72 (1,55, 1,92)
(inhibition du CYP3A)
|
Une surveillance clinique étroite devrait être réalisée à la recherche d'une dépression respiratoire et/ou d'une sédation prolongée pendant la co-administration de Prevymis avec le midazolam. Un ajustement posologique du midazolam doit être envisagé#. L'augmentation des concentrations plasmatiques du midazolam peut être plus importante lorsque le midazolam par voie orale est administré avec le létermovir à la dose clinique en comparaison à la dose étudiée.
| |
Agonistes des opiacés
Autres exemples: alfentanil, fentanyl
|
Interaction non étudiée.
Attendu:
↑ concentrations des opiacés métabolisés par CYP3A
(inhibition du CYP3A)
|
Une surveillance fréquente des effets indésirables liés à ces médicaments est recommandée durant la co-administration. Un ajustement posologique des opiacés métabolisés par le CYP3A peut être nécessaire# (voir «Mises en garde et précautions»).
Une surveillance est aussi recommandée lors d'un changement de voie d'administration. Lorsque Prevymis est co-administré avec la ciclosporine, l'augmentation des concentrations plasmatiques des opiacés métabolisés par CYP3A peut être plus importante. Une surveillance clinique étroite doit être réalisée à la recherche d'une dépression respiratoire et/ou d'une sédation prolongée pendant la co-administration de Prevymis avec la ciclosporine et l'alfentanil ou le fentanyl. Se référer à l'information professionnelle correspondante (voir section «Mises en garde et précautions»).
| |
Substrats de la P-gp
| |
Digoxine‡
(dose unique de 0,5 mg)/ létermovir (240 mg deux fois par jour)
|
↔ digoxine
ASC 0,88 (0,80, 0,96)
Cmax 0,75 (0,63, 0,89)
(induction de la P-gp)
|
Pas d'ajustement posologique requis.
| |
Abréviations: p.o. = per os
* Ce tableau n'est pas exhaustif.
† ↓ = diminution, ↑ = augmentation, ↔ = pas de variation cliniquement significative
‡ Ces interactions ont été étudiées.
# Se référer aux informations professionnelles correspondantes.
¶ C24 GMR [90%] correspond à 0,14 (0,11, 0,19)
†† Ces données montrent l'effet de la rifampicine sur le létermovir 24 heures après la dernière dose de rifampicine. C24 GMR [90%] correspond à 0,09 (0,06, 0,12).
|
|
