Pharmacocinétique

Introduction générale
La pharmacocinétique du letermovir a été caractérisée après administration par voie orale et intraveineuse chez des sujets sains et des receveurs de GCSH.
Chez les sujets sains, l'exposition au letermovir a augmenté d'une manière plus que proportionnelle à la dose après administration unique ou répétée de 240 mg et 480 mg, et ce aussi bien après administration par voie orale que par voie i.v.. Le letermovir a été rapidement absorbé, avec un délai médian jusqu'au pic de concentration plasmatique (Tmax) de 1,5 à 3 heures; ces concentrations ont ensuite diminué en deux phases. Après administration de 480 mg de letermovir une fois par jour par voie orale chez les sujets sains, les moyennes géométriques à l'état d'équilibre de l'AUC et de la Cmax ont été respectivement de 71'500 ng•h/ml et de 13'000 ng/ml. La profil de l'évolution de la concentration plasmatique du letermovir en fonction du temps a été similaire après administration p.o. et i.v.. Le letermovir a atteint l'état d'équilibre (steady state) en 9 à 10 jours, avec un ratio d'accumulation de 1,23 pour l'AUC et de 1,09 pour la Cmax.
Chez les receveurs de GCSH, l'AUC du letermovir a été estimée à partir d'analyses de pharmacocinétique de population utilisant des données de l'étude de phase 3 (voir Tableau 4). Les différences d'exposition entre les schémas thérapeutiques ne sont pas pertinentes au plan clinique; l'efficacité est restée maintenue sur l'ensemble de l'intervalle d'exposition observé dans P001.
Tableau 4: Valeurs de l'AUC (ng•h/ml) du letermovir chez les receveurs de GCSH

Absorption
Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, la biodisponibilité absolue du letermovir chez les sujets sains a été estimée à 94% environ dans l'intervalle de doses de 240 mg à 480 mg. Chez les receveurs de GCSH, la biodisponibilité du letermovir a été estimée à 35% environ après administration orale de 480 mg de Prevymis une fois par jour sans ciclosporine. La variabilité inter-individuelle de la biodisponibilité a été estimée à environ 37%.
Effet de la ciclosporine
Chez les receveurs de GCSH, la co-administration de ciclosporine a augmenté les concentrations plasmatiques de letermovir. La biodisponibilité du letermovir a été estimée à 85% environ après administration orale de 240 mg de Prevymis une fois par jour avec ciclosporine. Si Prevymis est administré conjointement à la ciclosporine, la dose recommandée de Prevymis est de 240 mg une fois par jour (voir section «Posologie/Mode d'emploi»).
Influence des aliments
L'administration orale d'une dose unique de 480 mg de Prevymis avec un repas standard riche en graisses et en calories n'a eu aucun effet sur l'exposition totale (AUC) et a donné lieu à une augmentation de 30% environ des pics de concentration (Cmax) du letermovir par rapport à une administration à jeun. Prevymis peut être administré par voie orale avec ou sans aliments (voir section «Posologie/Mode d'emploi»).
Distribution
Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre (steady state) est estimé à 45,5 l après administration intraveineuse chez des receveurs de GCSH.
In vitro, le letermovir est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (98,7%). La répartition sang/plasma du letermovir in vitro est évaluée à 0,56 et elle est indépendante de l'intervalle de concentrations (0,1 à 10 mg/l).
Dans les études précliniques portant sur la distribution, le letermovir s'est distribué dans les organes et les tissus; les concentrations les plus élevées ont été observées dans l'appareil digestif, le canal biliaire et le foie; les concentrations observées dans le cerveau étaient faibles.
Élimination
La demi-vie terminale apparente moyenne du letermovir est de 12 heures environ après administration i.v. de 480 mg de Prevymis chez des sujets sains.
Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, la clairance apparente du letermovir à l'état d'équilibre est estimée à 4,84 l/h après administration intraveineuse chez des receveurs de GCSH. La variabilité inter-individuelle de la clairance a été estimée à environ 24,6%.
Métabolisme
Le composé parent inchangé constitue la plus grande partie (96,6%) des composants du médicament présents dans le plasma. Aucun métabolite majeur n'a été détecté dans le plasma.
Les principales voies d'élimination du letermovir sont l'excrétion biliaire et la glucuronidation directe. Le processus implique les transporteurs de captation hépatique OATP1B1 et 3, suivis de la glucuronidation catalysée par les UGT1A1/3.
Excrétion
Après administration orale de letermovir radiomarqué, 93,3% de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces. La majorité du letermovir a été éliminée dans les fèces sous forme du composé parent inchangé, avec une faible proportion (6% de la dose) sous forme de métabolite acyl-glucuronide. L'excrétion urinaire du letermovir s'est avérée négligeable (<2% de la dose).
Populations particulières
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique du letermovir n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
Patients âgés
Les analyses de pharmacocinétique de population n'ont révélé aucun effet de l'âge sur la pharmacocinétique du letermovir. Aucune adaptation posologique n'est requise en fonction de l'âge.
Sexe
Les analyses de pharmacocinétique de population n'ont révélé aucune différence en termes de pharmacocinétique du letermovir entre les patients de sexe masculin et féminin.
Poids
Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, l'AUC estimée du letermovir est plus faible de 18,7% chez les patients pesant 80-100 kg que chez les ceux pesant 67 kg. Cette différence n'est pas cliniquement significative.
Appartenance ethnique
Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, l'AUC estimée du letermovir est plus élevée de 33,2% chez les sujets de type asiatique que chez les ceux de type caucasien. Cette différence n'est pas cliniquement significative.
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe de 30 à 59 ml/min/1.73 m2) et sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2), l'AUC du letermovir a été respectivement 1,9 et 1,4 fois plus élevée que chez les sujets sains. Les variations de l'exposition au letermovir en cas d'insuffisance rénale modérée ou sévère ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. On ne dispose pas de données concernant les patients en dialyse ou présentant une DFGe <10 ml/min/1,73 m2.
Insuffisance hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B [CP-B], score de 7-9) et sévère (Child-Pugh classe C [CP-C], score de 10-15), l'AUC du letermovir a été respectivement 1,6 et 3,8 fois plus élevée que chez les sujets sains. Les variations de l'exposition au letermovir chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ne sont pas cliniquement significatives.
Des élévations cliniquement significatives de l'exposition au letermovir sont probables chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une insuffisance hépatique modérée associée à une insuffisance rénale modérée à sévère.