Composition

Flacon contenant l'immunoglobuline humaine normale:
Principes actifs
Immunoglobuline humaine normale (IgSC) 100 mg/ml. Protéine plasmatique humaine contenant ≥98 % d'immunoglobuline.
Distribution des sous-classes d'IgG:
IgG1 ≥56,9 %, IgG2 ≥26,6 %, IgG3 ≥3,4 %, IgG4 ≥1,7 %.
Teneur en IgA ≤140 µg/ml.
Excipients
Glycine, eau pour préparations injectables.
Flacon contenant la hyaluronidase humaine recombinante:
Excipients
Hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20)*, phosphate disodique, hydroxyde de sodium, chlorure de calcium anhydre, chlorure de sodium, EDTA disodique, solution d'albumine humaine 25 %, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.
La teneur totale en sodium de la solution pour perfusion de hyaluronidase humaine recombinante est de 4,03 mg/ml.
Teneur totale en sodium de la solution pour perfusion de hyaluronidase humaine recombinante par flacon:
teneur totale en sodium 5,04 mg pour un flacon de 1,25 ml.
teneur totale en sodium 10,07 mg pour un flacon de 2,5 ml.
teneur totale en sodium 20,15 mg pour un flacon de 5 ml.
teneur totale en sodium 40,29 mg pour un flacon de 10 ml.
teneur totale en sodium 60,44 mg pour un flacon de 15 ml.
*La hyaluronidase humaine recombinante est une glycoprotéine purifiée de 447 acides aminés produite dans des cellules d'ovaire de hamster chinois (Chinese Hamster Ovary [CHO]) par la technologie de l'ADN recombinant.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement substitutif chez les adultes, les enfants et les adolescents (âgés de 0 à 18 ans) atteints de:
·déficits immunitaires primitifs (DIP) avec altération de la production d'anticorps
·déficits immunitaires secondaires (DIS) chez les patients souffrant d'infections sévères ou récurrentes, ou sous traitement antimicrobien inefficace, et présentant soit un déficit avéré des anticorps spécifiques (DAAS, proven specific antibody failure)*, soit un taux d'IgG sérique de < 4 g/l.
* DAAS: défaut de réponse vaccinale définie par un échec du doublement du titre des anticorps IgG après un vaccin pneumococcique utilisant des antigènes polypeptidiques et polysaccharidiques.
Traitement immunomodulateur chez les adultes, les enfants et les adolescents (âgés de 0 à 18 ans) atteints de:
·polyneuropathie inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC), en traitement d'entretien après stabilisation par immunoglobulines administrées par voie intraveineuse (IgIV) (Voir rubrique «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des déficits immunitaires/de la PIDC.
Le diagnostic et le traitement des déficits immunitaires doivent tenir compte des directives actuelles des sociétés spécialisées.
Ce médicament doit être administré par voie sous-cutanée (s.c.). La dose et le schéma posologique dépendent de l'indication thérapeutique.
La posologie doit être adaptée individuellement à chaque patient en fonction des paramètres pharmacocinétiques (PC) et de la réponse clinique. La posologie selon le poids corporel peut nécessiter un ajustement chez les patients maigres ou obèses. Les schémas posologiques suivants sont donnés à titre indicatif.
Posologie
Traitement substitutif pour les DIP
Patients naïfs de traitement par immunoglobuline
La dose requise pour atteindre un taux résiduel d'Ig de 6 g/l est de l'ordre de 0,4 à 0,8 g/kg de poids corporel par mois. L'intervalle entre deux administrations nécessaire pour maintenir un état d'équilibre («steady state») varie entre 2 et 4 semaines.
Le taux résiduel d'IgG doit être mesuré et évalué en association avec l'apparition d'infections. Pour réduire la fréquence des infections, il peut être nécessaire d'augmenter les doses afin d'atteindre un taux résiduel d'IgG plus élevé (> 6 g/l).
A l'initiation du traitement, il est recommandé que les intervalles de traitement qui séparent les premières perfusions soient progressivement allongés, en commençant par une dose toutes les semaines jusqu'à atteindre une dose toutes les 3 ou 4 semaines. La dose mensuelle cumulative d'immunoglobuline (Ig) à 10 % doit être divisée en doses par semaine, deux semaines, etc. en fonction des intervalles de traitement prévus pour HyQvia.
Patients précédemment traités par immunoglobuline par voie intraveineuse (IgIV)
Chez les patients qui passent directement de l'IgIV au traitement par HyQvia ou dont on connaît la dose d'IgIV immunoglobuline précédemment administrée, le médicament doit être administré à la même dose et à la même fréquence que leur traitement précédent IgIV. Si les patients suivaient antérieurement un schéma posologique de 3 semaines, il est possible de porter l'intervalle à 4 semaines en administrant les mêmes équivalents hebdomadaires.
Patients précédemment traités par immunoglobuline par voie sous-cutanée (IgSC)
La dose initiale du médicament est identique à celle du traitement par IgSC administré jusque-là, mais peut être ajustée pour un intervalle de 3 ou 4 semaines.
La première perfusion doit être administrée une semaine après le dernier traitement par l'immunoglobuline précédente.
Traitement substitutif pour les DIS
La dose recommandée est de 0,2 à 0,4 g/kg toutes les 3 à 4 semaines.
Les taux résiduels d'IgG doivent être mesurés et évalués en association avec l'apparition d'infections. La dose doit être ajustée si nécessaire pour obtenir une protection optimale contre les infections; une augmentation peut être nécessaire en cas de persistance de l'infection. Une diminution de la dose peut être envisagée chez les patients ne présentant pas d'infection.
Traitement immunomodulateur pour la PIDC
Avant d'initier le traitement, la dose équivalente hebdomadaire doit être calculée en divisant la dose prévue par l'intervalle de dose prévu en semaines. L'échelle d'intervalle de dose typique pour HyQvia est de 3 à 4 semaines. La dose sous-cutanée recommandée est de 0,3 à 2,4 g/kg de poids corporel par mois, administrés en 1 ou 2 séances et répartis sur 1 à 2 jours.
La réponse clinique du patient doit être le principal élément à prendre en compte pour l'ajustement de la dose. Le cas échéant, la dose doit être ajustée pour obtenir la réponse clinique souhaitée. En cas de détérioration clinique, la dose peut être augmentée jusqu'à atteindre la dose maximale recommandée de 2,4 g/kg par mois. Si le patient est cliniquement stable, des réductions périodiques de la dose peuvent être nécessaires pour déterminer s'il nécessite toujours un traitement par Ig.
Afin d'assurer une bonne tolérance pour le patient, une phase d'augmentation progressive de la dose (ramp-up) est recommandée, au cours de laquelle la dose est augmentée progressivement au fil du temps jusqu'à ce que la dose complète soit atteinte. Durant la phase d'augmentation de la dose, la dose calculée d'HyQvia et les intervalles de dose recommandés doivent être respectés pour la première et la deuxième perfusion. Selon l'appréciation du médecin traitant, chez les patients qui ont bien toléré les 2 premières perfusions, les perfusions suivantes peuvent être administrées en augmentant progressivement les doses et les intervalles de dose, en tenant compte du volume et de la durée totale de la perfusion. Une accélération de l'augmentation de la dose peut être envisagée si le patient a bien toléré les volumes de perfusion SC et les 2 premières perfusions. Les doses inférieures ou égales à 0,4 g/kg peuvent être administrées sans phase d'augmentation progressive de la dose, si la tolérance du patient est acceptable.
Les patients doivent être sous doses stables* d'IgIV. Avant d'initier le traitement médicamenteux, la dose équivalente hebdomadaire doit être calculée en divisant la dernière dose d'IgIV par l'intervalle de dose d'IgIV en semaines. La dose initiale et la fréquence d'administration sont les mêmes que celles du traitement précédent par IgIV du patient. L'intervalle de dose classique pour HyQvia est de 4 semaines. Chez les patients pour lesquels l'administration d'IgIV est moins fréquente (intervalle supérieur à 4 semaines), l'intervalle de dose peut passer à 4 semaines, sans changement de la dose équivalente d'IgG mensuelle.
Comme l'indique le tableau ci-dessous, la dose calculée pour d'une semaine (1ère perfusion) doit être administrée 2 semaines après la dernière perfusion d'IgIV. Une semaine après la première dose, la dose équivalente hebdomadaire suivante (2e perfusion) doit être administrée. Une phase d'augmentation de la dose peut durer jusqu'à 9 semaines (voir Tableau 1), en fonction de l'intervalle de dose et de la tolérance.
*(Des variations de l'intervalle de dose allant jusqu'à ± 7 jours ou de la quantité de dose équivalente mensuelle allant jusqu'à ± 20 % entre les perfusions d'IgG du patient sont considérées comme une dose stable.)
Tableau 1: Calendrier recommandé d'augmentation de la dose de perfusion pour le passage d'une IgIV à HyQvia

*La 1ère perfusion commence 2 semaines après la dernière dose d'IgIV.
Lors d'un jour de perfusion donné, le volume maximal de perfusion ne doit pas dépasser 1200 ml pour les patients pesant ≥40 kg ou 600 ml pour < 40 kg. Supposons que la limite de la dose journalière maximale soit dépassée ou que le patient ne puisse pas tolérer le volume de perfusion: dans ce cas, la dose peut être administrée sur plusieurs jours en doses fractionnées en laissant un intervalle de 48 à 72 heures entre les doses pour permettre la résorption du liquide de perfusion au(x) site(s) de perfusion. La dose peut être administrée sur 3 sites de perfusion maximum, avec un volume maximal de perfusion de 600 ml par site (ou en fonction de la tolérance). Si trois sites sont utilisés, le volume maximum est de 400 ml par site.
Enfants et adolescents
Traitement substitutif
Le schéma posologique chez l'enfant et l'adolescent est identique à celui de l'adulte. La posologie dépend du poids corporel et est adaptée aux résultats cliniques. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques «Effets indésirables», «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique».
Traitement immunomodulateur
Le schéma posologique chez l'enfant et l'adolescent est identique à celui de l'adulte. La posologie dépend de la dose hebdomadaire équivalente calculée et est adaptée aux résultats cliniques. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques «Effets indésirables», «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique». Aucune étude clinique portant sur la sécurité et l'efficacité de HyQvia n'a été effectuée chez des enfants atteints de PIDC.
Recommandations pour l'utilisation
Ce médicament doit être administré uniquement par voie sous-cutanée; ne pas administrer par voie intraveineuse.
Chaque flacon d'Ig à 10 % est accompagné de la quantité correspondante de hyaluronidase humaine recombinante (voir rubrique «Composition»). Il convient d'administrer l'intégralité du flacon de hyaluronidase humaine recombinante, même si le contenu du flacon d'Ig à 10 % n'est pas entièrement injecté. Les 2 composants du médicament doivent être administrés successivement à l'aide de la même aiguille par voie sous-cutanée, en commençant par la hyaluronidase humaine recombinante, suivie de l'Ig à 10 %.
Exemple: le patient se voit prescrire 110 grammes (g) d'HyQvia. Cela nécessitera 3 flacons de 30 g et 1 flacon de 20 g pour la dose totale de 110 g/1100 ml du composant Ig à 10 % d'HyQvia. Le volume de rHuPH20 sera de (3 x 15 ml + 1 x 10 ml) = 55 ml. Si la dose est supérieure à 120 g, HyQvia peut être administré sur plusieurs jours en doses fractionnées en laissant un intervalle de 48 à 72 heures entre les doses pour permettre la résorption du liquide de perfusion au(x) site(s) de perfusion.
Il est possible que des fuites au site de perfusion se produisent pendant ou après l'administration par voie sous-cutanée d'immunoglobulines, dont HyQvia. Dans ce cas, il faut envisager d'utiliser des d'aiguilles plus longues (12 mm ou 14 mm) et/ou de choisir un autre site de perfusion. Tout changement de taille d'aiguille doit être supervisé par le médecin traitant.
Traitement à domicile
Toute perfusion sous-cutanée d'HyQvia réalisée à domicile doit être instaurée et surveillée par un médecin expérimenté dans l'encadrement des patients traités à domicile. Le patient sera formé aux techniques de perfusion, à l'utilisation d'une pompe à perfusion ou d'un pousse-seringue, à la tenue d'un carnet de traitement, à la reconnaissance d'effets indésirables sévères possibles et aux mesures à prendre en cas d'apparition de ceux-ci.
Une dose thérapeutique complète d'HyQvia peut être administrée sur jusqu'à 3 sites d'injection toutes les 4 semaines. Régler la fréquence et le nombre de sites de perfusion en tenant compte du volume, du temps total de perfusion et de la tolérance, de manière à ce que le patient reçoive la même dose équivalente par semaine. Si le patient manque une dose, administrer la dose manquée le plus rapidement possible, puis reprendre le traitement tel que programmé.
Perfusion assistée par dispositif
Le composant Ig à 10 % doit être perfusé avec une pompe. La rHuPH20 peut être administrée à la main ou perfusée avec une pompe. Pour permettre un débit de perfusion de 300 ml/heure/site de perfusion, utiliser une aiguille de calibre 24. Cependant, des aiguilles de plus petit diamètre peuvent également être utilisées si un débit de perfusion plus lent est acceptables. Pour un flacon de 1,25 ml de hyaluronidase humaine recombinante, utiliser une aiguille de calibre 18 à 22 pour extraire le contenu du flacon afin d'éviter que le bouchon s'enfonce; pour tous les flacons d'autres tailles, un dispositif avec ou sans aiguille peut servir à extraire le contenu du flacon.
Site de perfusion
Les sites recommandés pour la perfusion du médicament sont la partie supérieure et moyenne de l'abdomen et la cuisse. En cas d'utilisation de deux sites, ils doivent se trouver sur des côtés controlatéraux du corps. En cas d'utilisation de trois sites de perfusion, ceux-ci doivent être espacés d'au moins 10 cm. Éviter d'injecter au niveau des saillies osseuses et zones cicatrisées. Le médicament ne doit pas être perfusé dans ou à proximité d'une zone infectée ou enflammée en raison du risque de propagation d'une infection localisée. Éviter d'injecter dans une zone d'au moins 5 cm autour du nombril.
Débit de perfusion
Il est recommandé d'administrer la hyaluronidase humaine recombinante un débit de perfusion d'environ 1-2 ml/min et de ne pas augmenter le débit de perfusion de l'Ig à 10 % au-delà du débit recommandé, en particulier lorsque le patient vient de commencer le traitement par HyQvia.
Dans un premier temps, la dose complète de solution de hyaluronidase humaine recombinante doit être perfusée à un débit de 1 à 2 ml/minute (ou 60 ml/h jusqu'à 120 ml/h) par site de perfusion ou au débit toléré.
Dans les 10 minutes suivant la perfusion de hyaluronidase humaine recombinante, commencer la perfusion de la dose complète par site d'Ig à 10 % avec la même aiguille sous-cutanée.
Les débits de perfusion suivants sont recommandés pour l'Ig à 10 % par site de perfusion.
Tableau 2: Débits de perfusion recommandés pour l'Ig à 10 % par site de perfusion

Si le patient supporte les premières perfusions à la dose totale par site et à la vitesse maximale, une augmentation de la vitesse d'administration pour les perfusions suivantes peut être envisagée à la discrétion du médecin et du patient.
Pour les instructions concernant la manipulation et la préparation du médicament avant administration du médicament, voir rubrique «Remarques particulières».

Contre-indications

HyQvia ne doit pas être administré par voie intraveineuse ni intramusculaire.
Hypersensibilité à la substance active (IgG) ou à l'un des excipients cités mentionnés à la rubrique «Composition» (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Hypersensibilité aux immunoglobulines humaines, en particulier dans de très rares cas de déficit en IgA où le patient produit des anticorps anti-IgA.
Hypersensibilité systémique connue à la hyaluronidase ou à la hyaluronidase humaine recombinante.

Mises en garde et précautions

Si HyQvia est accidentellement administré dans un vaisseau sanguin, les patients pourraient développer un choc.
Il convient de respecter le débit de perfusion recommandé indiqué à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Les patients doivent être étroitement surveillés pendant toute la durée de la perfusion, en particulier à l'initiation du traitement.
Certains effets indésirables peuvent survenir plus fréquemment chez les patients recevant pour la première fois une immunoglobuline humaine normale ou, dans de rares cas, lors d'un changement d'immunoglobuline humaine normale ou lorsqu'un long intervalle s'est écoulé depuis la perfusion précédente.
Les complications peuvent souvent être évitées:
·en commençant par administrer le produit lentement par perfusion (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
·en s'assurant que les patients soient étroitement suivi pendant toute la durée de la perfusion afin de détecter d'éventuels signes d'intolérance. En particulier, lors de la première administration d'une immunoglobuline humaine normale, lors d'un changement d'immunoglobuline humaine normale ou en cas d'interruption prolongée du traitement, le patient doit être maintenu sous surveillance pendant toute la durée de la première perfusion et pendant l'heure qui suit la fin de l'injection, afin de détecter les effets indésirables éventuels.
Tous les autres patients devront être maintenus en observation pendant au moins 20 minutes après la fin de la perfusion.
·Lorsque le traitement est administré à domicile, une autre personne responsable doit être à disposition pour traiter les éventuels effets indésirables ou de demander de l'aide en cas d'effet indésirable grave. Les patients suivant un traitement à domicile et/ou leur accompagnant doivent également être formés détecter les premiers signes précoces des réactions d'hypersensibilité.
En cas d'effet indésirable, le débit d'administration doit être réduit ou la perfusion interrompue. Le traitement requis dépend de la nature et de la sévérité de l'effet indésirable. En cas de choc, la perfusion doit être immédiatement interrompue et le patient doit être traité pour choc.
Aucune modification cutanée chronique de la peau n'a été observée lors des études cliniques. Il convient de rappeler aux patients de rapporter tout cas d'inflammation chronique, de nodule ou d'inflammation apparaissant sur le site de perfusion et persistant plus de quelques jours.
Pendant l'étude de sécurité post-approbation, un cas «d'érythème toxique» grave avec nécrose locale partielle et cicatrices a été décrit chez un patient atteint d'érysipèle, pour lequel il faut partir d'une relation causale avec HyQvia. HyQvia doit être arrêté en cas de telles réactions locales.
Hypersensibilité à l'Ig à 10 %
Les véritables réactions d'hypersensibilité sont rares. Elles peuvent survenir en particulier chez les patients avec présence d'anticorps anti-IgA qui doivent être traités avec une prudence particulière. Les patients avec présence d'anticorps anti-IgA pour lesquels le traitement avec des médicaments IgG par voie sous-cutanée reste la seule option doivent être traités avec HyQvia uniquement sous surveillance médicale étroite.
Dans de rares cas, l'immunoglobuline humaine normale peut provoquer une chute de la pression artérielle associée à une réaction anaphylactique, même chez les patients ayant présenté une bonne tolérance à de précédentes administrations d'immunoglobuline humaine normale.
·Si le patient est à haut risque de réaction allergique, le médicament doit être administré uniquement lorsque les traitements d'urgence de réactions mettant en jeu le pronostic vital sont à disposition.
·Les patients doivent être informés des signes précoces d'hypersensibilité/anaphylaxie (éruptions urticariennes, prurit, urticaire généralisée, oppression thoracique, sibilances et hypotension).
·En fonction de la sévérité de la réaction associée et des pratiques médicales, une prémédication peut prévenir ce type de réaction.
·S'il existe une réaction connue d'anaphylaxie ou d'hypersensibilité sévère à l'immunoglobuline humaine, cela doit être noté dans le dossier du patient.
Hypersensibilité à la hyaluronidase humaine recombinante
Toute suspicion de réaction de type allergique ou anaphylactique consécutive à l'administration de hyaluronidase humaine recombinante nécessite l'arrêt immédiat de la perfusion et l'administration d'un traitement médical standard, si nécessaire.
Immunogénicité de la hyaluronidase humaine recombinante
Lors d'études cliniques, le développement d'anticorps non neutralisants et d'anticorps neutralisants contre la hyaluronidase humaine recombinante a été rapporté lors d'études cliniques chez des patients recevant de l'HyQvia. Il existe un risque que ces anticorps réagissent de manière croisée avec la hyaluronidase endogène, présente dans les testicules, l'épididyme et le sperme de l'adulte.
Nous ignorons si ces anticorps peuvent avoir une signification clinique ou altérer la fertilité chez l'homme (voir rubrique «Effets indésirables»).
Thromboembolie
Des événements thromboemboliques artériels et veineux, tels qu'un infarctus du myocarde, un ictus, une thrombose veineuse profonde et une embolie pulmonaire, ont été associés à l'utilisation d'immunoglobulines, dont HyQvia. Les patients doivent être suffisamment hydratés avant l'utilisation d'immunoglobulines. Il convient d'être particulièrement prudent avec les patients présentant des facteurs de risque préexistants d'événements thromboemboliques (tels qu'un âge avancé, de l'hypertension, du diabète ou des antécédents de maladie vasculaire ou d'épisodes thrombotiques, des patients atteints de troubles thrombotiques acquis ou congénitaux, des patients en immobilisation prolongée, des patients sévèrement hypovolémiques, des patients souffrant de maladies augmentant la viscosité du sang). Il convient de surveiller les signes et symptômes de thrombose et d'évaluer la viscosité du sang des patients présentant un risque d'hyperviscosité. Des thromboses peuvent également se développer en l'absence de facteurs de risque connus.
Les patients doivent être informés des premiers symptômes d'événements thromboemboliques, notamment la difficulté respiratoire, la douleur et le gonflement d'un membre, les troubles neurologiques focaux et la douleur thoracique, et ils doivent être avertis de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas d'apparition de ces symptômes.
Anémie hémolytique
Les produits à base d'immunoglobuline contiennent des anticorps anti-érythrocytaires (par exemple, A, B, D) susceptibles d'agir comme des hémolysines. Ces anticorps se lient aux épitopes des globules rouges (qui peuvent être détectés comme une réaction positive au test direct à l'antiglobuline [TDA (test de Coombs)]) et, dans de rares cas, peuvent provoquer une hémolyse. Les patients traités par immunoglobuline doivent donc être suivis afin de détecter tout signe et symptôme clinique d'hémolyse.
Insuffisance rénale aiguë
Des cas de réactions indésirables rénales graves aiguës ont été rapportés chez des patients traités par immunoglobuline par voie intraveineuse, particulièrement avec des produits contenant du saccharose (HyQvia ne contient pas de saccharose).
Syndrome de méningite aseptique (SMA)
Le syndrome de méningite aseptique (SMA) a été rapporté en association avec le traitement par IgIV et IgSC. Les symptômes se déclarent généralement plusieurs heures à 2 jours après le traitement par immunoglobuline. Les patients doivent être informés des premiers symptômes, à savoir fortes céphalées, raideur de la nuque, endormissement, fièvre, photophobie, nausées et vomissements. L'interruption du traitement par immunoglobuline, peut résulter en une rémission sans séquelles du syndrome de méningite aseptique après plusieurs jours. Les analyses du liquide céphalo-rachidien montrent fréquemment une pléocytose pouvant atteindre plusieurs milliers de cellules par mm3, majoritairement de la lignée granulocytaire, ainsi que des taux de protéines élevés atteignant, jusqu'à plusieurs centaines de mg/dl.
Le SMA peut être plus fréquent en association avec un traitement à base de fortes doses (2 g/kg) d'IgIV. Les données post-commercialisation n'ont pas montré de corrélation claire entre le SMA et les hautes doses. Des incidences plus élevées de SMA ont été constatées chez les femmes.
La solution pour perfusion d'Ig à 10 % est essentiellement sans sodium.
La solution pour perfusion de hyaluronidase humaine recombinante contient les quantités suivantes (en mg) de sodium par flacon:
1,25 ml contiennent 5,04 mg de sodium
2,5 ml contiennent 10,07 mg de sodium
5 ml contiennent 20,15 mg de sodium
10 ml contiennent 40,29 mg de sodium
15 ml – 60,44 mg
Cela correspond à une quantité comprise entre 0,25 et 3 % de la prise maximale quotidienne recommandée par l'OMS, qui se situe à 2 g de sodium pour une personne adulte.
Interférence avec les tests sérologiques
Après une perfusion d'immunoglobulines, l'augmentation transitoire de la concentration des divers anticorps transférés passivement dans le sang des patients peut être responsable de résultats faussement positifs lors de dosages sérologiques. La transmission passive d'anticorps contre les antigènes de surface érythrocytaires (par ex. A, B, D) peut interférer avec certains tests sérologiques portant sur les anticorps anti-érythrocytaires tels que le test direct à l'antiglobuline (TDA, test direct de Coombs).
Les perfusions de produits à base d'immunoglobuline peuvent engendrer des résultats faussement positifs dans des tests qui dépendent de la détection de bêta-D-glucanes pour diagnostiquer des infections fongiques. Ces données peuvent persister pendant les semaines qui suivent la perfusion du produit.
Agents transmissibles
L'immunoglobuline humaine normale et la sérum-albumine humaine (agent stabilisant de la hyaluronidase humaine recombinante) sont produites à partir de plasma humain. Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma, ainsi que la mise en œuvre dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/'élimination virale. En dépit de cela, la transmission d'agents infectieux par l'administration de médicaments préparés à base de sang ou de plasma humain ne peut pas être totalement exclue. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d'agents infectieux.
Les mesures prises sont considérées comme efficaces pour les virus enveloppés, tels que le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) et le virus de l'hépatite C (VHC), et pour les virus non enveloppés comme le virus de l'hépatite A (VHA) et le parvovirus B19.
L'expérience clinique est rassurante, ne rapportant pas de transmission du virus de l'hépatite A ni du parvovirus B19 par les immunoglobulines, les anticorps présents contribuant probablement à la sécurité du produit.
Il est fortement recommandé de documenter le nom et le numéro de lot du médicament lors de chaque administration de HyQvia afin de pouvoir suivre le lien entre le patient et le lot de médicament.

Interactions

Vaccins à virus vivant atténué
L'administration d'immunoglobuline peut entraver, pendant une période comprise entre 6 semaines et 3 mois, l'efficacité des vaccins à virus vivant atténué tels que la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Après administration de ce médicament, un intervalle de 3 mois doit s'écouler avant une vaccination avec des vaccins constitués de virus vivants atténués. Dans le cas de la rougeole, cette altération de l'efficacité peut persister pendant 1 an. Par conséquent, pour les patients vaccinés contre la rougeole, un contrôle des anticorps protecteurs post-vaccinaux doit être effectué.
Ne pas mélanger ou administrer des composants d'HyQvia avec d'autres préparations.

Grossesse, allaitement

Grossesse
La sécurité de ce médicament chez les femmes enceintes n'a pas été évaluée au cours d'études cliniques contrôlées; HyQvia doit donc être prescrit avec vigilance aux femmes enceintes et à celles qui allaitent.
Neuf femmes ayant déjà été traitées par HyQvia ont été recrutées dans un registre de grossesse prospectif, non contrôlé, multicentrique et post-autorisation (étude 161301). Sur les 8 grossesses dont l'issue était connue, il y a eu 8 naissances vivantes avec des scores d'Apgar normaux. Aucune complication particulière lors du travail ou de l'accouchement n'a été spécifiée. Aucun événement indésirable n'a été rapporté comme étant lié à ce médicament. Quatre (4) mères ont été testées pour la recherche d'anticorps de liaison ou de neutralisation anti-rHuPH20 et aucun anticorps n'a été détecté.
Il a été démontré que les produits à base d'immunoglobuline pénètrent dans le placenta, et ceci de façon plus importante pendant le troisième trimestre. L'expérience clinique avec les immunoglobulines suggère qu'aucun effet néfaste n'est attendu sur le déroulement de la grossesse, sur le fœtus ni sur le nouveau-né.
Des études visant à évaluer la toxicologie de la hyaluronidase recombinante concernant le développement et la reproduction ont été menées sur des souris et des lapins (voir rubrique «Données précliniques»).
Aucun effet indésirable sur la grossesse ni sur le développement du fœtus n'a été associé aux anticorps anti-rHuPH20. Dans ces études, les anticorps anti-rHuPH20 maternels ont été transférés in utero aux progénitures. Les effets des anticorps de la hyaluronidase humaine recombinante contenue dans ce médicament sur le développement de l'embryon et du fœtus chez les humains sont pour le moment inconnus (voir rubrique «Données précliniques»).
Allaitement
Les immunoglobulines sont excrétées dans le lait maternel et peuvent contribuer à protéger le nouveau-né des agents pathogènes qui peuvent pénétrer à travers les muqueuses. Un nourrisson du registre de grossesse (étude 161301) a été allaité. Tous les événements indésirables ont été rapportés comme n'étant pas liés à un traitement antérieur ou actuel par HyQvia.
Fertilité
Actuellement, il n'existe aucune donnée clinique sur la sécurité d'emploi de ce médicament concernant la fertilité. L'effet de la hyaluronidase humaine recombinante sur le développement du système reproducteur, la fertilité humaine et son potentiel en effets indésirables sur la conception est encore inconnu actuellement.
L'expérience clinique concernant les immunoglobulines suggère qu'aucun effet délétère sur la fertilité n'est attendu avec l'Ig à 10 %.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects de la hyaluronidase humaine recombinante sur la reproduction chez les souris, les lapins, les moutons et les singes cynomolgus aux doses utilisées pour faciliter l'administration de l'Ig à 10 %.
Une infertilité réversible a été observée chez des cobayes mâles et femelles immunisés contre la hyaluronidase pour la fabrication d'anticorps (voir rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'aptitude à la conduite et à utiliser des machines peut être affectée par certains effets indésirables pouvant apparaître pendant le traitement par ce médicament. Les patients souffrant d'effets indésirables pendant le traitement doivent attendre leur disparition avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec HyQvia étaient les réactions locales. Les effets indésirables systémiques les plus fréquemment rapportés étaient les céphalées, la fatigue, les nausées et la fièvre. La plupart de ces réactions étaient d'intensité légère à modérée.
Hyaluronidase humaine recombinante
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés après la commercialisation de formulations sous-cutanées similaires de hyaluronidase humaine recombinante administrées pour la dispersion et l'absorption de liquides ou de médicaments par voie sous-cutanée étaient de légères réactions au site de perfusion telles qu'un érythème et une douleur. Les œdèmes ont généralement été observés en association avec l'administration sous-cutanée de grandes quantités de liquide.
Anticorps contre la hyaluronidase humaine recombinante
Au total, 13 des 83 sujets ayant participé à l'étude pivot sur les DIP ont développé au moins une fois au cours de l'étude clinique des anticorps capables de lier la hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20). Ces anticorps n'avaient toutefois pas d'effet neutralisant sur la hyaluronidase humaine recombinante. Une association temporelle entre les effets indésirables et la présence d'anticorps anti-rHuPH20 n'a pas pu être démontrée. Aucune augmentation de l'incidence ou de la sévérité des effets indésirables n'a été observée chez les patients ayant développé des anticorps à la hyaluronidase humaine recombinante.
Au total, 16 patients sur 132 ayant reçu de la rHuPH20 ont développé des anticorps de liaison anti-rHuPH20 au moins une fois au cours des études sur la PIDC qui ont inclus 196 patients-années de suivi. Un patient a présenté de manière transitoire des anticorps neutralisants lors d'une seule mesure sur une période de suivi de 3 ans. Aucun problème d'efficacité ou de sécurité n'a été identifié avec l'apparition de la positivité des anticorps neutralisants.
Pour la sécurité relative aux agents transmissibles, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
Immunoglobuline humaine normale
Des effets indésirables de type frissons, céphalée, sensation vertigineuse, fièvre, vomissements, réactions allergiques, nausées, arthralgie, chute de la pression artérielle et lombalgie modérée peuvent survenir occasionnellement.
Dans de rares cas, les immunoglobulines humaines normales peuvent provoquer une chute brutale de la pression artérielle et, dans des cas isolés, un choc anaphylactique, même si le patient n'a pas présenté de réaction d'hypersensibilité lors d'administrations antérieures.
Parmi les réactions locales fréquemment observées aux sites de perfusion figurent gonflement, endolorissement, rougeur, induration, sensation de chaleur locale, démangeaisons, ecchymose et rash.
Des cas de méningite aseptique transitoire, de réactions hémolytiques transitoires, d'élévation de la créatininémie et/ou d'insuffisance rénale aiguë ont été observés avec de l'immunoglobuline humaine normale (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Des réactions thromboemboliques telles qu'infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde ont été observées dans de rares cas lors de l'administration de préparations d'IgIV ou d'IgSC.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l'administration sous-cutanée de produits à base d'immunoglobuline:
choc anaphylactique, réaction anaphylactique/de type anaphylactique, tremblements, tachycardie, hypotension, sensation de chaleur, pâleur, sensation de froideur dans les extrémités, dyspnée, paresthésie orale, gonflement du visage, dermatite allergique, raideur musculosquelettique, urticaire au site d'injection, éruption au site d'injection, augmentation de l'alanine aminotransférase.
Liste des effets indésirables
La sécurité d'HyQvia a été évaluée dans le cadre de 4 études cliniques (160602, 160603, 160902 et 161101) chez 124 patients adultes atteints de déficit immunitaire primitif, qui ont reçu au total 3202 perfusions, et de 2 études cliniques (161403 et 161505) chez 100 patients adultes atteints de PIDC qui ont reçu 3188 perfusions.
Les effets indésirables d'HyQvia et du produit IV analogue sont intégrés dans la liste ci-après en utilisant les classes de systèmes d'organes MedDRA (systèmes d'organes et terme préféré).
Les fréquences par perfusion ont été évaluées selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10), occasionnels (≥1/1000, < 1/100), rares (≥1/10 000, < 1/1000), très rares (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Fréquence inconnue: méningite aseptique*
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: anémie**, lymphadénopathie**
Occasionnels: baisse du nombre de leucocytes**, baisse de l'hématocrite**, baisse du nombre d'érythrocytes**
Rares: Hémolyse**
Fréquence inconnue: baisse de l'oxygénation**
Affections du système immunitaire
Occasionnels: hypersensibilité**, réaction anaphylactique**
Fréquence inconnue: hypersensibilité**, choc anaphylactique**
Affections endocriniennes
Occasionnels: maladies thyroïdiennes**
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: appétit réduit**
Affections psychiatriques
Fréquents: crises d'angoisse**
Occasionnels: irritabilité**
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées, insomnie**, hypoesthésie**
Occasionnels: migraine, sensations vertigineuses, amnésie**, dysarthrie**, troubles du goût**, troubles de l'équilibre**, tremblements**
Rares: paresthésie
Fréquence inconnue: attaques ischémiques transitoires**, accident vasculaire cérébral**
Affections oculaires
Fréquents: conjonctivite**
Occasionnels: Douleur oculaire**, gonflement des yeux**
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnels: vertige**, accumulation de liquide dans l'oreille moyenne**
Affections cardiaques
Fréquents: tachycardie**
Fréquence inconnue: infarctus du myocarde**
Affections vasculaires
Occasionnels: hypertension, augmentation de la pression artérielle, sensation de froideur dans les extrémités**, phlébite**
Fréquence inconnue: collapsus circulatoire**, thrombose veineuse profonde des membres inférieurs*, hypotension**
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: rhinorrhée**, congestion nasale**, douleurs dans l'oropharynx**, dyspnée**
Occasionnels: gonflement oropharyngé**, accélération de la fréquence respiratoire**
Fréquence inconnue: embolie pulmonaire**, œdème pulmonaire**, toux*, sensation d'étouffement*, asthme*, insuffisance respiratoire*
Affections gastro-intestinales
Fréquents: vomissements, nausées, douleurs abdominales (y compris douleurs dans le ventre et le bas-ventre ainsi que douleur à la pression), diarrhée, dyspepsie**
Occasionnels: ventre gonflé, flatulences**
Affections hépatobiliaires
Occasionnels: élévation du cholestérol sanguin**, augmentation de l'alanine aminotransférase**
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: éruption (11,8 %)**
Fréquents: contusion**, dermatite**
Occasionnels: érythème, éruption (y compris éruption érythémateuse, papuleuse, maculo-papuleuse), prurit, angioœdème**, urticaire aiguë**, sueurs froides**, réaction de photosensibilité**, sueurs nocturnes**, hyperhidrose**
Fréquence inconnue: érythème toxique de la peau abdominale, éruption généralisée*, éruption cutanée exfoliative*, exfoliation de la peau*
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquents: myalgie, douleurs thoraciques au niveau de la musculature squelettique, crampes musculaires**, faiblesse musculaire**
Occasionnels: arthralgie, douleurs dorsales, douleurs dans les extrémités, contractions musculaires**
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: protéinurie**, élévation du taux de créatinine dans le sang**, élévation du taux d'urée dans le sang**
Rares: hémosidérinurie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: réactions locales (totales)a (21,9 %): douleur au site de perfusion (y compris inconfort, douleur à pression, douleur inguinale)
Fréquents: réactions locales (totales): érythème au site de perfusion, gonflement au site de perfusion (y compris gonflement local et œdème), démangeaisons au site de perfusion (y compris prurit vulvovaginal), fièvre, états asthéniques (y compris asthénie, fatigue, léthargie, sensation générale de malaise), troubles thoraciques**, douleurs thoraciques**, rigidité**
Occasionnels: réactions locales (totales): décoloration au site de perfusion, contusion au site de perfusion (y compris hématome, saignement), masse au site de perfusion (y compris nodule), chaleur au site de perfusion, induration au site de perfusion, œdème de gravitation/gonflement génital (y compris œdème génital, tuméfaction du scrotum et gonflement vulvovaginal), œdème (y compris œdème périphérique, gonflement), frissons, hyperhidrose, angine de poitrine**, bouffées de chaleur**
Rares: inflammation au site de perfusion, sensation de brûlure
Fréquence inconnue: maladie de type grippal*, fuite au site de perfusion*
a Les effets indésirables suivants ne sont pas repris dans la liste, mais ont également été pris en compte dans la fréquence des réactions locales: sensation de chaleur, paresthésie au site de perfusion.
b Un œdème de gravitation/gonflement génital a été observé suite à une administration dans le quadrant abdominal inférieur.
Investigations
Occasionnels: test direct de Coombs positif
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquence inconnue: insuffisance pulmonaire aiguë due à la perfusion**
* Effet indésirable observé avec HyQvia après la commercialisation.
** Effet indésirable observé avec l'immunoglobuline intraveineuse analogue.
Description de certains effets indésirables
Les réactions locales les plus fréquemment observées au cours des études cliniques pivots incluent la douleur au site de perfusion, l'érythème au site de perfusion et l'œdème au site de perfusion. La plupart des réactions locales étaient d'intensité légère et spontanément résolutives. Dans les études sur les DIP, 2 cas d'effets indésirables locaux ont été sévères (douleur au site de perfusion et œdème au site de perfusion) et dans les études sur la PIDC, 4 cas ont été sévères (extravasation au site de perfusion, inflammation au site de perfusion, prurit au site de perfusion et réaction au site de perfusion). Dans les études sur les DIP, il y a eu 2 cas d'œdème génital transitoire, dont un considéré comme sévère, résultant de la diffusion du médicament depuis le site de perfusion dans l'abdomen. Dans les études sur la PIDC, il y a eu un cas d'œdème génital d'intensité légère (gonflement pénien). Les modifications cutanées observées se sont toutes résolues au cours de l'étude clinique. Un cas «d'érythème toxique» grave avec une nécrose locale partielle et des cicatrices a été observé pendant l'étude de sécurité post-approbation.
Enfants et adolescents
DIP
HyQvia a été évalué dans une étude d'autorisation (étude 161503) portant sur la sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques qui comportait un total de 44 participants (âgés de 3 à 16 ans). Les résultats de l'analyse intermédiaire des données au moment où tous les sujets étaient arrivés à 12 mois de participation mois à l'étude (période d'observation d'un an), montraient des profils de sécurité similaires à ceux observés chez les adultes.
Au cours de l'étude pivot 160603, 2 des 24 patients pédiatriques ont présenté des taux totaux d'anticorps anti-rHuPH20 supérieurs ou égaux à 1:160. Aucun n'a développé d'anticorps neutralisants.
Une étude de phase 4 prospective, multicentrique menée en Europe (étude 161504) a évalué 42 patients pédiatriques (âgés de 2 à < 18 ans) qui avaient reçu un traitement par immunoglobuline au préalable. Aucun nouveau problème de sécurité n'a été identifié.
Aucun patient n'était positif (titre ≥160) pour les anticorps liants anti-rHuPH20.
Les résultats des études cliniques ont indiqué des profils de sécurité similaires chez les adultes et chez les enfants et adolescents, notamment en termes de nature, de fréquence, de sévérité et de réversibilité des effets indésirables.
La sécurité et l'efficacité de HyQvia n'ont pas été étudiées chez des patients âgés de moins de 3 ans.
PIDC
Aucune étude clinique portant sur HyQvia n'a été effectuée chez les enfants ou adolescents (âgés de 0 à 18 ans) atteints de PIDC.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe pas d'information disponible sur les conséquences d'un surdosage.

Propriétés/Effets

Code ATC
J06BA01
Classe pharmacothérapeutique (immunoglobuline humaine normale): sérums immuns et immunoglobulines: immunoglobulines, humaines normales,
Mécanisme d'action
L'Ig à 10 % est responsable de l'effet thérapeutique de ce médicament. La hyaluronidase humaine recombinante facilite quant à elle la dispersion et l'absorption de l'Ig à 10 %.
Pharmacodynamique
L'immunoglobuline humaine normale contient essentiellement des immunoglobulines de type G (IgG), qui représentent un large spectre d'anticorps opsonisants et neutralisants contre les agents infectieux.
L'immunoglobuline humaine normale contient les anticorps IgG présents dans la population normale. En général, elle est préparée à partir de pools de plasma humain provenant d'un minimum de 1000 dons. La répartition des sous-classes d'IgG est proportionnelle à celle du plasma humain natif. Des doses appropriées d'immunoglobuline humaine normale sont susceptibles de ramener à une valeur normale des taux d'IgG anormalement bas. Le mécanisme d'action dans les indications autres que le traitement substitutif n'est pas entièrement élucidé, mais inclut des effets immunomodulateurs.
La hyaluronidase humaine recombinante est une forme recombinante et soluble de la hyaluronidase humaine qui augmente la perméabilité du tissu sous-cutané par une dépolymérisation temporaire de l'acide hyaluronique. L'acide hyaluronique est un polysaccharide présent dans la matrice intercellulaire du tissu conjonctif. Il est dépolymérisé par l'enzyme hyaluronidase naturelle. Contrairement aux composants structurels stables de la matrice interstitielle, l'acide hyaluronique se renouvelle très rapidement et sa demi-vie est d'environ 0,5 jour. La hyaluronidase humaine recombinante de HyQvia agit localement. Les effets de la hyaluronidase sont réversibles et la perméabilité du tissu sous-cutané est restaurée dans les 24 à 48 heures.
Efficacité clinique
DIP
L'efficacité et la sécurité d'HyQvia ont été évaluées lors d'une étude de phase III (160603) menée sur 83 patients atteints de déficit immunitaire primitif. Ces patients ont été traités par ce médicament à des intervalles de 3 ou 4 semaines pendant 12 mois au total (après une brève période de titration). La dose était basée sur le traitement précédent par Ig à 10 % par voie intraveineuse (320 à 1 000 mg/kg de poids corporel/4 semaines) et adaptée à chaque patient afin d'assurer un taux d'IgG adéquat pendant toute l'étude.
Les résultats de l'étude ont démontré un taux d'infections bactériennes graves aiguës validé de 0,025 par an pendant le traitement par HyQvia (limite supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 99 %: 0,046). Le taux d'infection global était moins élevé pendant le traitement par HyQvia que pendant les trois mois précédents d'administration par voie intraveineuse d'Ig à 10 %: l'estimation ponctuelle du taux annualisé de l'ensemble des infections était de 2,97 (IC à 95 %: 2,51 à 3,47) pour HyQvia et de 4,51 (IC à 95 %: 3,50 à 5,69) pour l'Ig à 10 % en perfusion intraveineuse.
La quasi-totalité des sujets ont pu atteindre le même intervalle de dose avec HyQvia qu'avec l'administration par voie intraveineuse. Septante-huit (78) sujets sur 83 (94 %) ont atteint le même intervalle de dose avec un intervalle de traitement de 3 ou 4 semaines, tandis qu'un sujet est passé de 4 à 3 semaines, un autre de 4 à 2 semaines et un autre de 3 à 2 semaines (2 sujets ont quitté l'étude pendant la période de titration).
Le nombre médian de sites de perfusion par mois avec HyQvia était de 1,09, un nombre légèrement inférieur à celui de l'Ig à 10 % par voie intraveineuse dans cette étude (1,34) et nettement inférieur à celui de l'étude portant de l'administration sous-cutanée de l'Ig à 10 % (21,43).
Soixante-six (66) patients ayant terminé l'étude pivot de phase III ont participé à une étude d'extension (160902) portant sur l'évaluation de la sécurité, de la tolérance et de l'efficacité à long terme d'HyQvia en cas de DIP. L'exposition combinée totale des patients atteints de déficits immunitaires primitifs dans les deux études était de 187,69 patients-années ; l'exposition la plus longue chez les adultes était de 3,8 ans et chez les patients pédiatriques de 3,3 ans.
PIDC
Dans une étude multicentrique de phase 3, randomisée et contrôlée contre placebo (étude 161403, ADVANCE-1), 132 sujets adultes atteints de PIDC ont fait l'objet d'une évaluation de l'efficacité, de la sécurité et de la tolérance d'HyQvia en traitement d'entretien pour prévenir les poussées de la maladie. HyQvia permet l'autoperfusion d'une dose thérapeutique totale toutes les 2 à 4 semaines. L'étude portait sur des sujets âgés de ≥18 ans (hommes et femmes) au moment de la sélection et ayant reçu un diagnostic documenté de PIDC certaine ou probable selon les critères 2010 de la Fédération européenne des sociétés de neurologie/de la Société des nerfs périphériques (European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society - EFNS/PNS). Tous les sujets éligibles avaient répondu à un traitement par IgG dans le passé (résolution partielle ou complète des symptômes et déficits neurologiques) et recevaient une dose stable de traitement par IgIV comprise dans la plage de doses équivalant à une dose mensuelle cumulée de 0,4 à 2,4 g/kg de poids corporel administrée par voie intraveineuse pendant au moins 12 semaines avant la sélection.
Le critère d'évaluation principal était la proportion de sujets ayant subi une poussée de la maladie, définie comme une augmentation de ≥1 point par rapport au score initial avant le traitement s.c. dans 2 scores d'invalidité consécutifs ajustés de la cause et du traitement de la neuropathie inflammatoire (INCAT = inflammatory neuropathy cause and treatment) obtenus à moins de sept jours d'intervalle.
L'analyse du critère d'évaluation principal, qui s'appuyait sur des stratégies post-hoc pour traiter les événements intercurrents et les valeurs relatives aux résultats manquants à l'aide d'une technique d'imputation multiple, a révélé un taux de poussées de 15,5 % (IC à 95 %: 8,36, 26,84) dans le groupe HyQvia et de 31,7 % (IC à 95 %: 21,96, 43,39) dans le groupe placebo. La différence entre les traitements était de -16,2 (IC à 95 %: -29,92, -1,27) en faveur de HyQvia par rapport au placebo.
Population pédiatrique
DIP
L'efficacité, la sécurité, la tolérance, l'immunogénicité et la pharmacocinétique d'HyQvia ont été évaluées dans une étude pivot de phase 3, multicentrique, prospective (étude 161503, USA) sur un total de 44 participants pédiatriques (âgés de 3 à 16 ans) qui avaient reçu au préalable un traitement par immunoglobuline par voie intraveineuse ou sous-cutanée. L'âge médian était de 9,5 ans (extrêmes: 3 et 15 ans) et le poids médian était de 34,52 kg (extrêmes: 11,9 et 92,7 kg). Parmi les 44 participants à l'étude, 26 participants à l'étude étaient de sexe masculin (59,1 %), 18 étaient de sexe féminin (40,9 %) et 40 étaient blancs (90,9 %).
Les participants pédiatriques sont passés au schéma de traitement par immunoglobuline HyQvia administré par voie sous-cutanée à des posologies typiques de l'utilisation d'IgIV (volumes et intervalles de traitement). Les intervalles de traitement et les doses dans Epoch 1 ont été augmentés progressivement dans une phase d'augmentation progressive de la dose (ramp-up) à un intervalle de 3 ou 4 semaines. Les données intermédiaires ont été évaluées après que tous les participants ont participé à l'étude pendant 12 mois (un an de période d'observation). Globalement, le nombre moyen de perfusions par mois s'élevait à 1,10 (extrêmes: 0,1 et 1,5) et était comparable dans toutes les catégories d'âge. Le nombre médian des sites de perfusion par mois s'élevait à 2,17 (extrêmes: 1,1 et 2,9), le nombre médian des sites de perfusion par mois étant similaire dans toutes les catégories d'âge. Il n'y a eu aucune différence clinique significative au niveau des taux résiduels d'IgG entre les catégories d'âge. HyQvia s'est avéré efficace concernant la survenue d'infections bactériennes graves aiguës (IBGA).
Le taux moyen d'IBGA par participant-année était de 0,04 et, par conséquent, significativement plus faible au niveau statistique (au niveau ajusté de 1 % de l'analyse intermédiaire) que la valeur seuil de 0,1 IBGA par participant. Un participant a connu deux pneumonies bactériennes IBGA et aucun autre épisode d'infections bactériennes graves n'a été rapporté dans cette étude.
L'efficacité d'HyQvia dans cette étude pédiatrique a été en outre documentée par le taux annualisé de toutes les infections par participant. Le taux moyen de toutes les infections par participant-année était de 3,20 avec une limite supérieure de l'IC à 95 % de 4,05 correspondant aux résultats de l'étude clinique d'autorisation.
PIDC
HyQvia n'a pas été évalué lors d'études cliniques menées chez des enfants et des adolescents (âgés de 0 à 18 ans) atteints de PIDC.

Pharmacocinétique

Le profil pharmacocinétique (PC) d'HyQvia a été évalué lors d'études cliniques (160601, 160602 et 160603) chez des patients atteints de DIP et âgés de 12 ans ou plus. Les résultats des études cliniques sur les DIP démontrent que les taux sériques résiduels d'IgG peuvent être maintenus à l'aide de doses mensuelles de 320 à 1000 mg/kg/4 semaines administrés à intervalles de 3 ou 4 semaines.
Absorption
Après l'administration sous-cutanée d'HyQvia, les taux sériques d'IgG maximum sont atteints après environ 3 à 5 jours chez les patients atteints de DIP.
Distribution
Voir le tableau ci-dessous.
Métabolisme
Voir le tableau ci-dessous.
Élimination
L'IgG et les complexes d'IgG sont métabolisés dans les cellules du système réticulo-endothélial.
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune donnée.
Les résultats pharmacocinétiques de HyQvia sont présentés dans le tableau suivant et comparés aux données relatives à l'administration d'Ig à 10 % par voie intraveineuse provenant de la même étude.
Tableau 3: Paramètres pharmacocinétiques d'HyQvia comparé à l'Ig à 10 % par voie intraveineuse

PIDC
Le profil pharmacocinétique complet d'HyQvia n'a pas été évalué lors de l'étude clinique (161403) menée chez des patients atteints de PIDC âgés de 18 ans et plus. Seuls les taux sériques résiduels d'IgG totales ont été évalués tout au long de l'étude. Globalement, pendant les périodes de traitement par HyQvia, les taux sériques résiduels d'IgG totales sont restés stables. Pour les participants qui ont présenté une poussée de la maladie et sont passés à un traitement par IgIV (n = 6), les taux sériques résiduels d'IgG totales se sont également avérés stables tout au long des périodes de traitement par HyQvia ou IgIV.
Les concentrations résiduelles moyennes d'immunoglobuline G divisées par leurs doses mensuelles (en g/kg de poids corporel) montrent une exposition largement similaire entre les patients atteints de PIDC et les patients atteints de DIP.
Enfants et adolescents
DIP
Les résultats de l'étude d'autorisation pédiatrique (étude 161503) indiquent qu'il n'existe pas de différence cliniquement significative entre les catégories d'âge (de 3 à 16 ans) en ce qui concerne la pharmacocinétique globale d'IgG (AUC/semaine et CL/F/BW) et les taux sériques résiduels. Les paramètres de PC calculés étaient similaires dans toutes les catégories d'âge et correspondaient aux paramètres issus d'études cliniques antérieures chez les patients à partir de l'âge de 12 ans.
PIDC
Aucune étude clinique portant sur HyQvia n'a été effectuée chez les enfants ou adolescents (âgés de 0 à 18 ans) atteints de PIDC.

Données précliniques

Les immunoglobulines sont des composants physiologiques du corps humain.
La sécurité de l'Ig à 10 % a été démontrée dans plusieurs études non cliniques. Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les études de toxicologie en administration répétée, génotoxicité et des fonctions de reproduction chez l'animal sont irréalisables en raison de l'induction du développement d'anticorps aux protéines hétérologues, à l'origine d'interférences.
Aucune étude à long terme sur l'animal pour évaluer le potentiel carcinogène ou mutagène de la hyaluronidase humaine recombinante n'a été réalisée.
Aucune réaction indésirable n'a été observée lors de l'administration sous-cutanée de PH20 humaine recombinante (rHuPH20) à des souriceaux, en commençant le jour 7 après la naissance (PND) jusqu'au PND 241 à raison de 1 mg/kg (120 000 U/kg), ce qui correspond à une dose 1600 fois supérieure à la dose mensuelle typique chez l'homme. Des infiltrations cellulaires mixtes/inflammations ont été constatées au site d'injection chez les souris mâles et femelles ; les femelles présentaient une augmentation du poids de la rate associée à une augmentation de l'hématopoïèse qui fut considérée comme une réaction à l'inflammation. Toutes les souris ont produit des anticorps anti-rHuPH20 avec une incidence élevée de l'activité rHuPH20 neutralisante et une réactivité croisée avec les hyaluronidases recombinantes du sperme de souris (rMuPH20 et rMuHyal5). Cette réactivité croisée n'a pas influé sur d'autres paramètres, y compris la fertilité ou des modifications des paramètres du spermogramme.
Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé chez la souris, le lapin ni le singe cynomolgus exposés à des anticorps qui se lient à la hyaluronidase humaine recombinante et à la hyaluronidase spécifique à l'espèce. Une infertilité réversible a été observée chez des cochons d'Inde mâles et femelles immunisés afin de produire des anticorps à la hyaluronidase. Néanmoins, les anticorps à la hyaluronidase n'ont pas influencé les fonctions de reproduction après immunisation de la souris, du lapin, du mouton ou du singe cynomolgus. Les effets des anticorps qui se lient à la hyaluronidase humaine recombinante sur la fécondité de l'homme ou de la femme sont inconnus.
Des études de développement portant sur des souris ont montré que l'administration sous-cutanée de hyaluronidase humaine recombinante à des doses de 18 mg/kg (2,2 x 106 U/kg) n'a pas entraîné de tératogénicité ou de signes de toxicité maternelle. Ceci correspond à une dose 28 800 fois supérieure à la dose mensuelle typique chez l'homme. Des doses de 9 mg/kg et de 18 mg/kg étaient associées à une réduction du poids du fœtus ainsi qu'à un nombre accru de résorptions fœtales. Aucun effet négatif sur le développement du fœtus n'a été observé à la dose de 3 mg/kg (360 000 U/kg), qui est 4800 fois supérieure à la dose mensuelle typique chez l'homme.
Dans une étude de reproduction périnatale et postnatale, des souris femelles ont reçu tous les jours de la hyaluronidase humaine recombinante, de l'implantation à la fin de la lactation. Des doses jusqu'à 9 mg/kg (1,1 × 106 U/kg), qui sont 14 400 fois supérieures à la dose mensuelle typique chez l'homme, n'ont entraîné aucun effet négatif sur la gestation, la naissance, la lactation et le comportement maternel ainsi que sur le développement des descendants mâles ou femelles des souris femelles traitées en ce qui concerne la maturation sexuelle, l'apprentissage et la mémoire des descendants ou leur capacité à produire une autre génération de descendants.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucune étude de tolérance n'ayant été réalisée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
Influence sur les méthodes de diagnostic
Après une perfusion d'immunoglobulines, l'augmentation transitoire de la concentration des divers anticorps transférés passivement dans le sang des patients peut être responsable de résultats faussement positifs lors de dosages sérologiques. La transmission passive d'anticorps contre les antigènes de surface érythrocytaires (p.ex. A, B, D) peut interférer avec certains tests sérologiques portant sur les anticorps anti-érythrocytaires tels que le test direct à l'antiglobuline (TDA, test direct de Coombs).
Les perfusions de produits à base d'immunoglobuline peuvent engendrer des résultats faussement positifs dans des tests qui dépendent de la détection de bêta-D-glucanes pour diagnostiquer des infections fongiques. Ces données peuvent persister pendant les semaines qui suivent la perfusion du produit.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2 °C à 8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver les flacons dans leur carton pour les protéger de la lumière.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Le médicament doit être amené à température ambiante avant son utilisation. Ne pas utiliser d'appareil pour réchauffer, p.ex. un four à micro-ondes.
L'Ig à 10 % est une solution limpide ou légèrement opalescente, incolore ou jaune pâle. La hyaluronidase humaine recombinante est une solution limpide et incolore.
Ce médicament se compose de 2 flacons. Les deux flacons doivent être inspectés visuellement afin de détecter d'éventuelles particules ou décolorations avant l'administration. Les solutions troubles ou contenant des dépôts ne doivent pas être utilisées.
Ne pas secouer.
Ne pas mélanger les deux composants de HyQvia avant l'administration.
Ne pas utiliser de dispositifs d'accès à évent pour aspirer la hyaluronidase humaine recombinante du flacon.
Utiliser une technique aseptique lors de la préparation et de l'administration de HyQvia. Au cas où plusieurs flacons du médicament Ig à 10 % ou de hyaluronidase humaine recombinante sont nécessaires pour obtenir la dose requise pour la perfusion, l'Ig à 10 % et/ou la hyaluronidase humaine recombinante doivent être préparées séparément dans des poches à perfusion distinctes avant l'administration. Les flacons partiellement utilisés doivent être jetés.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

66684 (Swissmedic)

Présentation

Chaque emballage d'HyQvia contient 1 flacon d'Ig 100 mg/ml et 1 flacon d'hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20), unité à deux flacons.
25 ml/1,25 ml [B]
50 ml/2,5 ml [B]
100 ml/5 ml [B]
200 ml/10 ml [B]
300 ml/15 ml [B]

Titulaire de l’autorisation

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Mise à jour de l’information

Janvier 2025