Interactions

Abacavir Lamivudine Sandoz contient de l'abacavir et de la lamivudine. A ce titre, les interactions médicamenteuses observées pour chacun des deux composants peuvent se produire avec Abacavir Lamivudine Sandoz. Les études cliniques ont montré qu'il n'y a pas d'interaction cliniquement significative entre l'abacavir et la lamivudine.
Les enzymes du cytochrome P450 (tels que CYP3A4, CYP2C9 ou CYP2D6) ne jouent pas un rôle majeur dans le métabolisme de l'abacavir ni dans celui de la lamivudine qui ne sont eux-mêmes pas des inducteurs de ce système enzymatique.
La lamivudine n'inhibe pas les enzymes du cytochrome P450. L'abacavir a un potentiel limité à inhiber le métabolisme médié par le CYP3A4 et il n'inhibe pas in vitro les enzymes CYP2C9 ou CYP2D6. Des études in vitro ont montré que l'abacavir peut inhiber le cytochrome P450 1A1 (CYP1A1). Par conséquent, le risque d'interactions avec les antirétroviraux inhibiteurs de la protéase, les analogues non nucléosidiques et les autres médicaments métabolisés par les principales enzymes du cytochrome P450 est faible.
Effet de l'abacavir sur d'autres médicaments
In vitro, l'abacavir n'a aucun ou seulement un faible effet inhibiteur sur les molécules de transport OATP1B1 (organic anion transporter 1B1), OATP1B3, BCRP (breast cancer resistance protein) ou Pgp (glycoprotéine P), et un faible effet inhibiteur sur OCT1 (organic cation transporter 1), OCT2 et MATE2-K (multidrug and toxin extrusion protein 2-K). L'abacavir ne devrait donc avoir aucune influence sur les concentrations plasmatiques des principes actifs faisant office de substrats de ces transporteurs.
In vitro l'abacavir s'est avéré être un inhibiteur de MATE1; la probabilité d'une influence sur les concentrations plasmatiques des substrats de MATE1 en cas d'exposition thérapeutique (jusqu'à 600 mg) est néanmoins faible.
Effet d'autres médicaments sur l'abacavir
In vitro, l'abacavir n'est pas un substrat d'OATP1B1, d'OATP1B3, d'OCT1, d'OCT2, d'OAT1, de MATE1, de MATE2-K, de MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) ni de MRP4; les principes actifs ayant un effet modulateur sur ces transporteurs ne devraient donc pas influencer les concentrations plasmatiques de l'abacavir.
Bien que l'abacavir s'avère in vitro être un substrat du BCRP et de la Pgp, aucune modification significative de la pharmacocinétique de l'abacavir n'a été observée dans les études cliniques en cas de co-administration d'abacavir avec du lopinavir/ritonavir (inhibiteurs de la Pgp et de la BCRP).
Interactions avec l'abacavir
La liste des interactions répertoriées ci-dessous doit pas être considérée comme exhaustive, mais elle est représentative des classes thérapeutiques nécessitant une prudence particulière.
Les inducteurs enzymatiques puissants, tels que la rifampicine, le phénobarbital et la phénytoïne, peuvent, par leur action sur l'UDP-glucuronyltransférase, entraîner une réduction légère des concentrations plasmatiques d'abacavir.
Le métabolisme de l'abacavir est modifié par la consommation concomitante d'éthanol, avec une augmentation d'environ 41% de l'ASC de l'abacavir. Ces données ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. L'abacavir n'a pas d'effet sur le métabolisme de l'éthanol.
Les rétinoïdes sont éliminés par l'alcool-déshydrogénase. Une interaction avec l'abacavir est possible mais n'a pas été étudiée.
Dans une étude pharmacocinétique, la coadministration de 600 mg d'abacavir deux fois par jour, avec la méthadone, a entraîné une réduction de 35% de la Cmax de l'abacavir et un allongement d'une heure du tmax sans changement de l'ASC. Ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes. Dans cette étude, l'abacavir a augmenté de 22% la clairance systémique moyenne de la méthadone. Par conséquent, un effet inducteur enzymatique ne peut être exclu. Les patients traités conjointement par la méthadone et l'abacavir doivent être surveillés, afin de détecter les symptômes évocateurs d'un état de manque, suggérant un sous-dosage en méthadone, un re-titrage de la méthadone pouvant parfois s'avérer nécessaire.
Tipranavir/ritonavir: Tipranavir/ritonavir (250 mg/200 mg deux fois par jour) a réduit l'ASC et la concentration plasmatique Cmax de l'abacavir de 44%. L'importance clinique de cette interaction n'est pas connue. Aucune recommandation posologique ne peut être formulée sur l'administration concomitante d'abacavir et de tipranavir/ritonavir.
Riociguat: In vitro, l'abacavir inhibe le CYP1A1. L'administration concomitante d'une dose unique de riociguat (0,5 mg) à des patients infectés par le VIH recevant l'association abacavir/dolutégravir/lamivudine (600 mg/50 mg/300 mg une fois par jour) a conduit à une ASC(0-∞) du riociguat environ trois fois plus élevée comparée à l'ASC(0-∞) historique du riociguat rapportée chez des sujets sains.
Une augmentation de l'exposition au riociguat liée à l'abacavir est associée à un risque d'hypotension. Lorsque le traitement par le riociguat est instauré chez des patients recevant des doses stables d'abacavir, une réduction de la dose de riociguat doit être envisagée. Se référer à l'information professionnelle du riociguat pour les recommandations posologiques. Les patients traités simultanément par l'abacavir et le riociguat doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes d'une hypotension. L'instauration d'un traitement par l'abacavir n'est pas recommandée chez les patients recevant des doses stables de riociguat.
Effet de la lamivudine sur d'autres médicaments
In vitro, la lamivudine ne présente aucun ou seulement un faible effet inhibiteur sur les transporteurs de principes actifs OATP1B1 (organic anion transporter 1B1), OATP1B3, BCRP (breast cancer resistance protein) ou Pgp (glycoprotéine P), MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein 1), MATE2-K ou OCT3 (organic cation transporter 3). La lamivudine ne devrait donc avoir aucune influence sur les concentrations plasmatiques des principes actifs faisant office de substrats de ces transporteurs.
In vitro, la lamivudine s'est avérée être un inhibiteur d'OCT1 et OCT2, avec des valeurs IC50 de respectivement 17 et 33 μM; la probabilité d'une influence sur les concentrations plasmatiques des substrats d'OCT1 et OCT2 en cas d'exposition thérapeutique (jusqu'à 300 mg) est néanmoins faible.
Effet d'autres médicaments sur la lamivudine
In vitro, la lamivudine s'avère être un substrat de MATE1, de MATE2-K et d'OCT2. Il est démontré que le triméthoprime (un inhibiteur de ces molécules de transport) augmente les concentrations plasmatiques de la lamivudine; cette interaction n'est cependant pas considérée comme cliniquement significative, car aucun ajustement posologique de la lamivudine n'est nécessaire.
La lamivudine est un substrat du transporteur hépatique OCT1. L'élimination hépatique ne jouant qu'un rôle secondaire dans la clairance de la lamivudine, les interactions de produits thérapeutiques dues à l'inhibition de l'OCT1 ne devraient pas être cliniquement significatives.
La lamivudine est un substrat de la Pgp et de la BCRP; toutefois, du fait de sa biodisponibilité élevée, il est improbable que ces transporteurs jouent un rôle significatif dans la résorption de la lamivudine. L'administration concomitante de principes actifs inhibant ces transporteurs d'efflux ne devrait donc pas avoir d'incidence significative sur la disponibilité et l'élimination de la lamivudine.
Interactions avec la lamivudine
Le risque d'interactions métaboliques avec la lamivudine est faible en raison d'un métabolisme et d'une liaison aux protéines plasmatiques limités, de même que de l'élimination essentiellement rénale de la lamivudine. Des interactions potentielles avec d'autres médicaments coadministrés avec Abacavir Lamivudine Sandoz doivent être envisagées, en particulier avec les médicaments à élimination essentiellement rénale, par sécrétion tubulaire active, via le système de transport cationique (p.ex. le triméthoprime). D'autres médicaments (p.ex. la ranitidine, la cimétidine), ne sont éliminés que partiellement par ce mécanisme et n'ont pas présenté d'interactions avec la lamivudine. Les analogues nucléosidiques (p.ex. la zidovudine et la didanosine) ne sont pas éliminés par ce mécanisme, les interactions avec la lamivudine étant donc peu probables.
Sorbitol: la coadministration d'une solution à base de sorbitol (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) et d'une dose unique d'une solution buvable de lamivudine à 300 mg a entrainé chez l'adulte une baisse dose-dépendante de l'exposition à la lamivudine (ASC∞) respectivement de 14%, 32% ou 36% et de la Cmax de la lamivudine respectivement de 28%, 52% ou 55%. La coadministration de médicaments contenant du sorbitol et de lamivudine doit être évitée dans la mesure du possible.
Triméthoprime: l'administration de triméthoprime (160 mg) et de sulfaméthoxazole (800 mg) entraîne une augmentation de 40% du taux plasmatique de lamivudine en raison du triméthoprime. Il n'est cependant pas nécessaire d'adapter la posologie de la lamivudine, sauf en cas d'insuffisance rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La pharmacocinétique du triméthoprime et du sulfaméthoxazole n'est pas modifiée par la lamivudine. Lorsque l'administration concomitante d'Abacavir Lamivudine Sandoz et de cotrimoxazole est indiquée, les patients doivent être maintenus sous surveillance clinique. La coadministration d'Abacavir Lamivudine Sandoz et de fortes doses de cotrimoxazole pour le traitement de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii et de la toxoplasmose est déconseillée.
Ganciclovir i.v., foscarnet i.v.: en l'absence de données complémentaires, la coadministration de lamivudine avec le ganciclovir ou le foscarnet intraveineux n'est pas recommandée.
Emtricitabine: la lamivudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de l'emtricitabine lorsque ces deux médicaments sont utilisés simultanément. En outre, le mécanisme de résistance du virus à la lamivudine et à l'emtricitabine est médié par une mutation du même gène de la transcriptase virale (M184V) et l'efficacité thérapeutique de ces deux substances médicamenteuses en association peut être diminuée. L'utilisation concomitante de la lamivudine et de l'emtricitabine ou d'associations à dose fixe contenant de l'emtricitabine n'est pas recommandée.