Composition

Principes actifs
Emicizumabum (produit par génie génétique à l'aide de cellules ovariennes de hamster chinois CHO [Chinese Hamster Ovary]).
Excipients
L-argininum, L-histidinum, acidum L-asparticum q.s. ad pH, poloxamera 188, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem.

Indications/Possibilités d’emploi

Hemlibra est indiqué en prophylaxie des épisodes hémorragiques
·chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) avec inhibiteurs anti-facteur VIII,
·chez les patients atteints d'hémophilie A sévère (déficit congénital en facteur VIII, FVIII < 1 %) sans inhibiteur anti-facteur VIII,
·chez les patients atteints d'hémophilie A légère ou modérée (déficit congénital en facteur VIII) pour laquelle une prophylaxie est cliniquement indiquée.
Hemlibra peut être utilisé dans toutes les tranches d'âge.

Posologie/Mode d’emploi

Généralités
Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie et/ou des troubles de l'hémostase.
Le traitement par un agent by-passant doit être interrompu la veille de l'instauration du traitement par Hemlibra (voir «Mises en garde et précautions»). La prophylaxie par facteur VIII (FVIII) peut être poursuivie durant les sept premiers jours de traitement par Hemlibra.
Afin de garantir la traçabilité de médicaments produits par voie biotechnologique, il est recommandé de consigner la désignation commerciale et le numéro de lot à chaque traitement.
Ajustement de la posologie/titration
Aucun ajustement posologique n'est recommandé pour Hemlibra.
Posologie usuelle
Dose recommandée (tous les patients)
La dose recommandée est de 3 mg/kg une fois par semaine par injection sous-cutanée au cours des quatre premières semaines, suivie à partir de la semaine 5 d'une dose d'entretien de
·1,5 mg/kg une fois par semaine ou de
·3 mg/kg toutes les 2 semaines ou de
·6 mg/kg toutes les 4 semaines,
toutes les doses étant administrées par injection sous-cutanée. Le schéma posologique pour la dose d'entretien doit être choisi en fonction de la préférence du médecin et du patient/soignant afin de favoriser l'observance.
Durée du traitement
Hemlibra est destiné à un traitement prophylactique à long terme.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
La sécurité et l'efficacité d'Hemlibra n'ont pas été évaluées de manière ciblée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique: cinétique pour certains groupes de patients»).
Le traitement à la demande des épisodes hémorragiques par Hemlibra n'a pas été formellement évalué.
Le traitement prophylactique par Hemlibra n'a pas été formellement étudié dans le cadre de la prise en charge périopératoire.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La sécurité et l'efficacité d'Hemlibra n'ont pas été évaluées de manière ciblée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique: cinétique pour certains groupes de patients»).
Patients âgés
La sécurité et l'efficacité d'Hemlibra n'ont pas été évaluées de manière ciblée chez les patients âgés. Les études cliniques sur Hemlibra ont inclus 15 sujets âgés de 65 ans et plus. La biodisponibilité relative a diminué avec l'âge, mais aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans les propriétés pharmacocinétiques de l'emicizumab entre les sujets < 65 ans et les sujets ≥65 ans.
Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients à partir de 65 ans (voir «Pharmacocinétique: cinétique pour certains groupes de patients»).
Enfants et adolescents
On ne dispose que de données limitées chez les patients de moins de 1 an.
Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les enfants et les adolescents. Les données actuellement disponibles figurent sous «Propriétés/Effets: efficacité clinique» et «Pharmacocinétique: cinétique pour certains groupes de patients».
Prise retardée
Si un patient oublie une injection sous-cutanée programmée d'Hemlibra, il doit être indiqué au patient de s'injecter la dose oubliée dès que possible, au plus tard la veille de la dose suivante initialement programmée. Le patient devra s'injecter la dose suivante le jour initialement programmé. Le patient ne doit pas s'injecter une double dose pour compenser une dose oubliée.
Mode d'administration
Hemlibra est uniquement destiné à une administration par voie sous-cutanée. Hemlibra doit être administré en utilisant une technique aseptique appropriée (voir «Remarques particulières: remarques concernant l'utilisation, la manipulation et l'élimination»).
L'administration doit être limitée aux sites d'injection recommandés: abdomen, parties externes des bras et cuisses (voir «Pharmacocinétique: absorption»). Aucune donnée relative à une injection dans d'autres régions corporelles n'est disponible.
L'administration d'Hemlibra par injection sous-cutanée dans la partie supérieure du bras doit être réalisée par un soignant ou un professionnel de santé.
Varier le site d'injection peut contribuer à prévenir ou réduire les réactions au site d'injection (voir «Effets indésirables: études cliniques»). L'injection sous-cutanée d'Hemlibra ne doit pas être réalisée dans les zones où la peau est rouge, sensible ou indurée, ni dans les régions qui présentent des hématomes, des nævi ou des cicatrices.
Pendant la durée du traitement par Hemlibra, les autres médicaments administrés par voie sous-cutanée doivent de préférence être injectés sur des sites anatomiques différents.
Administration par le patient et/ou un soignant:
Hemlibra est destiné à être utilisé sous le contrôle d'un professionnel de santé. Si le médecin le juge approprié, l'injection sous-cutanée d'Hemlibra peut être effectuée par le patient lui-même ou par son soignant, selon les instructions fournies.
Le médecin et le soignant doivent déterminer si l'auto-administration d'Hemlibra par un enfant est appropriée. Cependant, l'auto-injection n'est pas recommandée pour les enfants âgés de moins de 7 ans.

Contre-indications

Hemlibra est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'emicizumab ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Des cas de microangiopathie thrombotique et des événements thrombotiques ont été observés chez des patients recevant une prophylaxie par Hemlibra, lorsqu'une dose cumulée moyenne > 100 U/kg/24 heures de concentré de facteurs du complexe prothrombique activé (aPCC) a été administrée pendant 24 heures ou plus. En cas d'administration d'un aPCC, la survenue éventuelle d'une microangiopathie thrombotique et/ou d'événements thrombotiques doit être surveillée. Si des symptômes apparaissent, l'aPCC doit être interrompu et la prophylaxie par Hemlibra doit être arrêtée.
Lignes directrices pour l'utilisation d'agents by-passants chez les patients sous prophylaxie par Hemlibra
Le traitement par un agent by-passant doit être interrompu la veille de l'instauration du traitement par Hemlibra.
Les médecins doivent discuter systématiquement avec leurs patients et/ou les soignants de la dose exacte et du schéma d'administration des agents by-passants à utiliser, s'ils s'avéraient nécessaires pendant la prophylaxie par Hemlibra.
Microangiopathie thrombotique associée à Hemlibra et à un concentré de facteurs du complexe prothrombique activé (aPCC)
Des cas de microangiopathie thrombotique (MAT) ont été observés au cours d'études cliniques menées auprès de patients recevant une prophylaxie par Hemlibra, lorsqu'une dose cumulée moyenne > 100 U/kg/24 heures de concentré de facteurs du complexe prothrombique activé (aPCC) a été administrée pendant 24 heures ou plus. Dans des études cliniques, une microangiopathie thrombotique a été observée chez < 1 % des patients (3/444) ou 9,7 % des patients (3/31) recevant au moins une dose d'aPCC. Les patients ont présenté une thrombocytopénie, une anémie hémolytique microangiopathique et une insuffisance rénale aiguë, sans déficit sévère de l'activité de l'ADAMTS13.
Une amélioration évidente a été observée dans la semaine ayant suivi l'arrêt d'aPCC. Après résolution de la MAT, Hemlibra a été réintroduit chez un patient.
Les bénéfices et les risques doivent être évalués pour l'administration d'aPCC chez les patients recevant une prophylaxie par Hemlibra. Le développement d'une MAT doit être surveillé lors de l'administration d'aPCC chez les patients. L'aPCC doit être immédiatement arrêté en cas de symptômes cliniques et/ou de résultats biologiques évoquant une MAT. La prophylaxie par Hemlibra doit être interrompue et des mesures cliniques appropriées doivent être prises. Les bénéfices et les risques d'une reprise de la prophylaxie par Hemlibra doivent être évalués au cas par cas après résolution complète de la MAT.
Thromboembolies associées à Hemlibra et à un concentré de facteurs du complexe prothrombique activé (aPCC)
Des événements thrombotiques ont été observés au cours d'études cliniques menées auprès de patients recevant une prophylaxie par Hemlibra, lorsqu'une dose cumulée moyenne > 100 U/kg/24 heures de concentré de facteurs du complexe prothrombique activé (aPCC) a été administrée pendant 24 heures ou plus. Dans des études cliniques, des événements thrombotiques ont été observés chez < 1 % des patients (2/444) ou 6,5 % des patients (2/31) recevant au moins une dose d'aPCC.
Aucun des événements thrombotiques n'a nécessité de traitement anticoagulant. Après l'arrêt d'aPCC, des signes d'amélioration ou de résolution ont été observés dans le mois qui a suivi. Après résolution de l'événement thrombotique, Hemlibra a été réintroduit chez un patient.
Chez les patients nécessitant l'administration d'aPCC et recevant une prophylaxie par Hemlibra, les bénéfices et les risques doivent être pesés. Le développement d'une thromboembolie doit être surveillé lors de l'administration d'aPCC chez les patients. L'aPCC doit être immédiatement arrêté en cas de symptômes cliniques, de résultats d'imagerie et/ou biologiques évoquant une thromboembolie. La prophylaxie par Hemlibra doit être interrompue et des mesures cliniques appropriées sont à prendre. Les bénéfices et les risques d'une reprise de la prophylaxie par Hemlibra doivent être évalués au cas par cas après résolution complète des événements thrombotiques.
Lignes directrices pour l'utilisation d'agents by-passants chez les patients sous prophylaxie par Hemlibra
Hemlibra augmente la capacité de coagulation du patient. La dose d'agent by-passant nécessaire peut par conséquent être inférieure à celle utilisée en l'absence de prophylaxie par Hemlibra. La posologie et la durée du traitement par agents by-passants dépendront de la localisation et de la sévérité du saignement et de l'état clinique du patient. L'utilisation d'aPCC doit être évitée, sauf si aucune autre option ou alternative thérapeutique n'est disponible. Si l'aPCC est indiqué chez un patient recevant une prophylaxie par Hemlibra, la posologie initiale ne doit pas dépasser 50 U/kg. Si le saignement n'est pas contrôlé avec une dose initiale d'aPCC jusqu'à 50 U/kg, des doses supplémentaires d'aPCC doivent être administrées sous surveillance ou contrôle médical. La dose totale d'aPCC ne doit cependant pas dépasser 100 U/kg au cours des premières 24 heures de traitement. Le médecin doit évaluer avec précaution les risques de microangiopathie thrombotique (MAT) et de thromboembolie par rapport au risque hémorragique s'il envisage de poursuivre le traitement par aPCC au-delà de la dose maximale de 100 U/kg au cours des premières 24 heures.
Au cours d'études cliniques, aucun cas de microangiopathie thrombotique ni d'événements thrombotiques n'a été observé avec la seule utilisation du facteur VII humain recombinant activé (rFVIIa) chez les patients recevant une prophylaxie par Hemlibra.
Les recommandations posologiques des agents by-passants doivent continuer à être respectées pendant au moins six mois après l'arrêt de la prophylaxie par Hemlibra (voir «Pharmacocinétique: Élimination»).
Immunogénicité
Au cours d'études cliniques, le développement d'anticorps anti-emicizumab a été rapporté chez un petit nombre de patients qui étaient traités par Hemlibra. La plupart des patients chez qui des anticorps ont été constatés ne montraient aucune modification de la concentration plasmatique d'emicizumab et aucune augmentation des événements hémorragiques; la présence d'anticorps neutralisants contre l'emicizumab simultanément à une diminution de la concentration d'emicizumab peut toutefois occasionnellement (≥1/1000 à < 1/100) être liée à une perte d'efficacité (voir «Effets indésirables: Études cliniques» et «Propriétés/Effets: Immunogénicité».
En cas de signes cliniques d'une perte d'efficacité (p.ex. augmentation des saignements spontanés), un examen doit être rapidement effectué par un médecin pour en détecter la cause et une modification potentielle du traitement doit être envisagée.
Effets sur les tests de coagulation en laboratoire
Hemlibra agit sur les tests de laboratoire basés sur la voie intrinsèque de la coagulation notamment les tests de détermination du temps de coagulation activé (ACT), du temps de thromboplastine partielle activée (TTPa) ainsi que sur tous les tests basés sur le TTPa, par exemple les essais chronométriques pour la détermination de l'activité du facteur VIII (voir tableau 1). Chez les patients traités par Hemlibra, les résultats des tests de laboratoire basés sur la voie intrinsèque de la coagulation ne doivent pas être utilisés pour surveiller l'activité d'Hemlibra, ni pour déterminer le dosage du facteur de substitution ou du facteur anticoagulant ni pour titrer les inhibiteurs anti-facteur VIII. Les tests de laboratoire modifiés ou non par Hemlibra sont présentés dans le Tableau 1 ci-dessous (voir «Interactions»).
Tableau 1: Résultats des tests de coagulation modifiés ou non par Hemlibra

En cas d'événements hémorragiques, les patients recevant une prophylaxie par Hemlibra doivent être traités avec les traitements disponibles. Les consignes de traitement pour les agents by-passants figurent au chapitre «Mises en garde et précautions». Dans le cadre du traitement des événements hémorragiques, une surveillance étroite par un hématologue peut s'avérer nécessaire.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'Hemlibra ont été étudiées chez les enfants et les adolescents. L'utilisation d'Hemlibra chez les enfants et les adolescents atteints d'hémophilie A (avec ou sans inhibiteur anti-FVIII) est étayée par deux études randomisées (HAVEN 1 et HAVEN 3) et trois études à un seul bras (HAVEN 2, HAVEN 4 et HAVEN 6).
Ces cinq études cliniques ont inclus, au total, 137 patients pédiatriques, parmi lesquels 61 adolescents (≥12 à < 18 ans), 71 enfants (≥2 à < 12 ans) et 5 enfants en bas âge (1 mois à < 2 ans) (voir «Propriétés/Effets: efficacité clinique»).
Les événements relatifs à la sécurité et l'efficacité correspondaient à ceux constatés chez les adultes.

Interactions

Aucune étude d'interactions médicamenteuses adéquate ou bien contrôlée n'a été réalisée avec Hemlibra.
L'expérience clinique indique l'existence d'une interaction médicamenteuse entre Hemlibra et l'aPCC (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables: Études cliniques»).
Il existe une possibilité d'hypercoagulabilité en cas d'administration de rFVIIa ou de FVIII avec Hemlibra, sur la base des expérimentations précliniques. L'emicizumab augmente la capacité de coagulation. Par conséquent, la dose de facteur de coagulation requise pour obtenir l'hémostase peut être inférieure à celle utilisée en l'absence de prophylaxie par Hemlibra.
En cas de complication thrombotique, le médecin doit envisager l'arrêt du rFVIIa ou du FVIII et l'interruption de la prophylaxie par Hemlibra, selon le tableau clinique.
Autres interactions
Effets d'Hemlibra sur les tests de coagulation
Hemlibra restaure l'activité co-facteur ténase du facteur VIII activé (FVIIIa) manquant. Les tests de coagulation basés sur la voie intrinsèque de la coagulation (exemple: TTPa) mesurent le temps de coagulation total, notamment le temps nécessaire pour l'activation du facteur VIII en facteur VIIIa par la thrombine. Ces tests explorant la voie intrinsèque donnent des temps de coagulation très raccourcis en présence d'Hemlibra, puisqu'ils ne nécessitent pas d'activation par la thrombine. Le temps de coagulation de la voie intrinsèque très raccourci interfère ensuite dans tous les tests de dosage d'un seul facteur basés sur le TTPa, notamment le dosage de l'activité du facteur VIII en un temps (voir «Mises en garde et précautions: tableau 1»). Cependant les tests de dosage d'un seul facteur utilisant des méthodes chromogéniques ou immunologiques ne sont pas perturbés par Hemlibra. Ils peuvent donc être utilisés pour surveiller les paramètres de la coagulation pendant le traitement, avec une attention particulière pour les tests de mesure chromogénique de l'activité du facteur VIII (voir ci-dessous).
Les tests de mesure chromogénique de l'activité du facteur VIII peuvent utiliser des protéines de coagulation humaines ou bovines. Les tests utilisant des facteurs de coagulation d'origine humaine réagissent à Hemlibra, et peuvent surestimer le potentiel hémostatique clinique. En revanche, les tests utilisant des facteurs de coagulation d'origine bovine sont insensibles à Hemlibra (aucune activité mesurée) et peuvent être utilisés pour surveiller l'activité du facteur VIII endogène ou perfusé, ou pour titrer les inhibiteurs anti-FVIII.
Hemlibra reste actif en présence d'inhibiteurs anti-facteur VIII, et entraînera ainsi un résultat faussement négatif dans les tests utilisant la méthode de Bethesda basée sur le dosage du facteur VIII. En revanche, la méthode chromogénique de Bethesda avec un facteur VIII d'origine bovine est insensible à Hemlibra.
Compte tenu de la demi-vie prolongée d'Hemlibra, ces effets sur les tests de coagulation peuvent persister jusqu'à 6 mois après la dernière dose (voir «Pharmacocinétique: Élimination»).

Grossesse, allaitement

Grossesse
Contraception
Les femmes en âge de procréer recevant Hemlibra doivent utiliser une contraception efficace pendant et au moins six mois après l'arrêt du traitement par Hemlibra (voir «Pharmacocinétique: Élimination»).
Grossesse
En raison de la rareté de l'hémophilie A congénitale chez la femme, aucune étude clinique sur l'utilisation d'Hemlibra n'a été effectuée à ce jour chez des femmes enceintes. Aucune étude sur la reproduction n'a été menée chez l'animal avec Hemlibra. Il n'est pas établi si Hemlibra peut entraîner des dommages sur le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte ou s'il peut affecter la capacité de reproduction. Hemlibra doit être utilisé pendant la grossesse uniquement si le bénéfice potentiel pour la mère l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.
Travail et accouchement
La sécurité d'Hemlibra pendant le travail et l'accouchement n'a pas été déterminée.
Allaitement
Il n'a pas été établi si l'emicizumab est excrété dans le lait maternel. En raison de la rareté de l'hémophilie A congénitale chez la femme, aucune étude n'a été menée à ce jour pour évaluer l'impact de l'emicizumab sur la production de lait ou sa présence dans le lait maternel. Il est établi que les IgG humaines sont présentes dans le lait maternel. Le bénéfice de l'allaitement pour la croissance et la santé de l'enfant doit être autant pris en compte que la nécessité du traitement par Hemlibra pour la mère et les effets indésirables possibles d'Hemlibra ou de la maladie sous-jacente de la mère sur le nourrisson.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Rien n'indique que le traitement par Hemlibra soit associé à une augmentation des effets indésirables pouvant affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Effets indésirables

Études cliniques
Les effets indésirables (EI) suivants sont issus des données regroupées de cinq études cliniques de phase III (trois études chez l'adulte et l'adolescent [HAVEN 1, HAVEN 3 et HAVEN 4], une étude chez l'enfant [HAVEN 2] et une étude intergroupe [HAVEN 6]). Au total, 444 patients atteints d'hémophilie A ont reçu au moins une dose d'Hemlibra à titre prophylactique (voir «Propriétés/Effets: efficacité clinique»). Parmi les participants, 307 (69,1 %) étaient des adultes (dont deux femmes) (≥18 ans), 61 (13,7 %) des adolescents (≥12 à < 18 ans), 71 (16,0 %) des enfants (≥2 à < 12 ans) et 5 (1,1 %) des jeunes enfants (≥1 mois à < 2 ans). La durée médiane d'exposition dans toutes les études était de 32,0 semaines (intervalle: 0,1 à 94,3 semaines).
Au total, trois des patients (0,7 %), recevant une prophylaxie par Hemlibra au cours des études cliniques regroupées, ont interrompu le traitement en raison d'effets indésirables; notamment microangiopathies thrombotiques et nécroses cutanées accompagnées d'une thrombophlébite superficielle et de céphalées.
Les effets indésirables survenus chez les patients sous Hemlibra sont présentés par classes de systèmes d'organes MedDRA. Les catégories de fréquences correspondantes pour chaque effet indésirable sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10) et occasionnels (≥1/1000 à < 1/100).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels: microangiopathie thrombotique.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalée (14,0 %).
Affections vasculaires
Occasionnels: thrombophlébite superficielle, thrombose du sinus caverneux*.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: diarrhée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: nécrose cutanée.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: arthralgie (14,2 %).
Fréquent: myalgie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: réactions au site d'injection (19,4 %).
Fréquents: pyrexie.
* «Affections vasculaires» est une classe de système d'organes (SOC) secondaire pour la thrombose du sinus caverneux.
Description de l'interaction entre le traitement par l'emicizumab et l'aPCC dans des études cliniques déterminantes pour l'autorisation
Chez les patients recevant une prophylaxie par emicizumab, dans 82 cas, un traitement avec un aPCC* a eu lieu. Dans 8 de ces cas (10 %), un aPCC a été administré à une dose totale moyenne > 100 U/kg/24 heures pendant 24 heures ou plus longtemps. Deux de ces 8 cas ont été associés à des événements thrombotiques, et 3 cas à une MAT (tableau 2). Dans les autres cas, le traitement par aPCC n'a pas été accompagné d'une MAT ou d'événements thrombotiques. Parmi tous les cycles de traitement par aPCC, 68 % consistaient en une seule perfusion < 100 U/kg.
Tableau 2: Détails des cycles de traitement par aPCC* dans les études HAVEN 1 et HAVEN 2

* Un cycle de traitement par aPCC est défini comme l'ensemble des doses d'aPCC reçues par un patient, quelle qu'en soit la raison, se terminant dès que l'interruption de traitement dépasse 36 heures.
a Microangiopathie thrombotique.
b Événement thrombotique.
Patients atteints d'hémophilie A légère ou modérée, sans inhibiteur anti-FVIII (HAVEN 6)
Le profil de sécurité d'Hemlibra chez les patients atteints d'hémophilie A légère ou modérée sans inhibiteur anti-FVIII (HAVEN 6) correspondait globalement au profil de sécurité connu découlant des études HAVEN antérieures, menées principalement chez des patients atteints d'hémophilie A sévère avec ou sans inhibiteur anti-FVIII. Aucun nouvel effet indésirable n'a été rapporté.
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Réactions au site d'injection:
Des réactions au site d'injection ont été signalées très souvent dans des études cliniques (19.4 %). Aucune des réactions au site d'injection avec Hemlibra mentionnées dans des études cliniques n'était grave; en général d'intensité légère à moyenne, 94,9 % de ces réactions se sont résorbées sans traitement. Les symptômes associés aux réactions au site d'injection les plus fréquents ont été les suivants: érythème (10,6 %), prurit (2,9 %) et douleur (4,1 %) au site d'injection, et gonflement au site d'injection (2,7 %).
Immunogénicité
Au cours des études cliniques regroupées de phase III menée avec Hemlibra, le développement d'anticorps neutralisants contre l'emicizumab en lien avec une diminution de la concentration d'emicizumab a été observé occasionnellement (voir «Propriétés/Effets: Immunogénicité»). Chez un patient présentant des anticorps neutralisants anti-emicizumab et une diminution de la concentration plasmatique d'emicizumab, une perte d'efficacité (qui se manifestait sous forme de saignements spontanés) est survenue après 5 semaines de traitement; le patient a interrompu le traitement par Hemlibra par la suite (voir «Mises en garde et précautions» et «Proprités/Effets: Immunogénicité»). En général, le profil de sécurité d'Hemlibra était similaire chez les patients présentant des anticorps contre l'emicizumab (y compris des anticorps neutralisants) et chez les patients qui n'en présentaient pas.
Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
Les effets indésirables observés chez des patients sous Hemlibra dans le cadre de la surveillance après la mise sur le marché sont répertoriés par classes de systèmes d'organes MedDRA. Les catégories de fréquences correspondantes pour chaque effet indésirable sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10) et occasionnels (≥1/1000 à < 1/100).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: urticaire, exanthème (la fréquence a été déduite des données des études cliniques).
Occasionnels: œdème de Quincke (la fréquence a été estimée à la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % sur la base de la population de sécurité de l'étude clinique).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Les cas de surdosage avec Hemlibra sont limités. Un surdosage accidentel peut entraîner une hypercoagulabilité.
Traitement
Les patients ayant eu un surdosage accidentel doivent contacter immédiatement leur médecin et faire l'objet d'une surveillance étroite.

Propriétés/Effets

Code ATC
B02BX06
Mécanisme d'action
L'emicizumab est un anticorps monoclonal humanisé modifié de type immunoglobulines G4 (IgG4) avec une structure bispécifique, qui se lie aussi bien aux facteurs IXa que X et qui est fabriqué grâce à la technologie de l'ADN recombinant dans des cellules CHO (ovaires de hamster de Chine). L'emicizumab forme un pont entre le facteur IX et le facteur X pour restaurer la fonction du facteur VIII activé manquant, laquelle est nécessaire pour que l'hémostase soit efficace.
L'emicizumab n'a aucune relation structurelle ou homologie séquentielle avec le facteur VIII et, en tant que tel, n'induit pas ou n'accentue pas la formation d'inhibiteurs dirigés directement contre le facteur VIII.
Un traitement prophylactique par Hemlibra raccourcit le TTPa et augmente l'activité rapportée du facteur VIII (déterminée dans des tests chromogéniques utilisant des facteurs de coagulation d'origine humaine). Ces deux marqueurs pharmacodynamiques ne reflètent pas l'effet hémostatique réel de l'emicizumab in vivo (le TTPa est très raccourci et l'activité rapportée du facteur VIII peut être surestimée). Ils fournissent cependant une indication relative de l'effet pro-coagulant de l'emicizumab.
Efficacité clinique
L'efficacité d'Hemlibra dans la prophylaxie de routine des patients atteints d'hémophilie A a été évaluée dans le cadre de cinq études cliniques (trois études chez l'adulte et l'adolescent atteint d'hémophilie A avec ou sans inhibiteur anti-FVIII [HAVEN 1, HAVEN 3 et HAVEN 4], une étude pédiatrique chez des patients atteints d'hémophilie A avec inhibiteurs anti-FVIII [HAVEN 2] et une étude intergroupe chez des patients atteints d'hémophilie A légère ou modérée sans inhibiteur anti-FVIII [HAVEN 6]).
Études cliniques chez des patients adultes et adolescents atteints d'hémophilie A avec ou sans inhibiteur anti-FVIII
HAVEN 3
Patients (≥12 ans) atteints d'hémophilie A sans inhibiteur anti-FVIII
L'étude HAVEN 3 est une étude clinique de phase III ouverte, multicentrique et randomisée, qui a été menée chez 152 adultes et adolescents de sexe masculin (≥ 12 ans et ≥ 40 kg) atteints d'hémophilie A sans inhibiteur anti-FVIII et ayant déjà suivi un traitement épisodique (à la demande) ou prophylactique par FVIII. Les patients ont reçu Hemlibra en injection sous-cutanée à raison de 3 mg/kg une fois par semaine pendant les quatre premières semaines, puis de 1,5 mg/kg une fois par semaine (bras A et D) ou de 3 mg/kg toutes les deux semaines (bras B), ou n'ont reçu aucune prophylaxie (bras C). Les patients du bras C pouvaient passer à Hemlibra (3 mg/kg toutes les deux semaines) après une période d'au moins 24 semaines sans prophylaxie. Dans les bras A et B, une augmentation de la dose à 3 mg/kg par semaine a été autorisée après 24 semaines chez les patients qui présentaient au moins deux saignements prédéfinis (c.-à-d. des saignements spontanés et cliniquement significatifs survenus à l'état d'équilibre). Les patients du bras D pouvaient recevoir une dose plus élevée après le second saignement prédéfini. Lors de l'analyse, cinq patients avaient bénéficié d'une augmentation de leur dose d'entretien; l'objectif de l'étude n'était toutefois pas d'évaluer le schéma posologique de 3 mg/kg une fois par semaine.
Quatre-vingt-neuf patients ayant déjà reçu du FVIII épisodiquement (à la demande) ont été randomisés selon un rapport de 2:2:1 pour recevoir Hemlibra soit une fois par semaine (bras A; N = 36), soit une fois toutes les deux semaines (bras B; N = 35) ou demeurer sans prophylaxie (bras C; N = 18), avec une stratification selon le taux de saignements antérieurs sur les 24 dernières semaines (< 9 ou ≥9). Soixante-trois patients ayant déjà reçu du FVIII en prophylaxie ont été inclus dans le bras D pour recevoir Hemlibra (1,5 mg/kg une fois par semaine).
L'objectif principal de l'étude était d'évaluer, chez des patients ayant déjà reçu du FVIII de façon épisodique, l'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra une fois par semaine (bras A) ou toutes les deux semaines (bras B) comparativement à l'absence de prophylaxie (bras C) en fonction du nombre de saignements nécessitant un traitement par des facteurs de coagulation (voir tableau 3). Les autres objectifs de l'étude comprenaient l'évaluation de la comparaison randomisée des bras A ou B et du bras C pour déterminer l'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra dans la réduction du nombre de tout type de saignements, de saignements spontanés, de saignements articulaires et de saignements dans les articulations cibles (voir tableau 3). La préférence des patients concernant le traitement a en outre été déterminée à l'aide d'un questionnaire dédié.
L'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra a également été comparée à celle du traitement prophylactique antérieur par FVIII (bras D) chez des patients qui avaient participé à une étude non interventionnelle (ENI) avant le recrutement (voir tableau 4). Seuls les patients de l'ENI ont été inclus dans cette comparaison, car les données sur ces saignements et le traitement ont été collectées avec le même degré de granularité que dans l'étude HAVEN 3.
Résultats d'efficacité de l'étude HAVEN 3
Les résultats d'efficacité de la prophylaxie par Hemlibra comparée à l'absence de prophylaxie en termes de taux de saignements traités, de tout type de saignements, de saignements spontanés traités, de saignements articulaires traités et de saignements traités dans les articulations cibles sont présentés dans le tableau 3.
Tableau 3: Étude HAVEN 3: taux de saignements annualisé dans le bras Hemlibra en prophylaxie versus le bras sans prophylaxie chez les patients ≥12 ans sans inhibiteur anti-FVIII

Dans l'analyse intra-patient de l'étude clinique HAVEN 3, la prophylaxie par Hemlibra a permis une réduction statistiquement significative du taux de saignements traités (68 %, p < 0,0001), par rapport à une prophylaxie antérieure par FVIII (taux recueilli dans l'ENI avant le recrutement); voir tableau 4.
Tableau 4: Étude HAVEN 3: comparaison intra-patient du taux de saignements annualisé (saignements traités) avec une prophylaxie par Hemlibra versus une prophylaxie antérieure par FVIII

HAVEN 4
Hemlibra a fait l'objet d'une étude clinique de phase III multicentrique, à un seul bras, menée chez 41 adultes et adolescents de sexe masculin (≥12 ans et ≥ 40 kg) atteints d'hémophilie A, dont 36 sans inhibiteur anti-FVIII et 5 avec inhibiteurs anti-FVIII. Les patients avaient déjà suivi un traitement épisodique (à la demande) ou prophylactique par agents by-passants ou FVIII. Ils ont reçu une prophylaxie par Hemlibra, à raison de 3 mg/kg une fois par semaine pendant quatre semaines, puis de 6 mg/kg toutes les quatre semaines.
L'objectif principal de l'étude était d'évaluer l'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra administrée toutes les quatre semaines sur le maintien d'un contrôle adéquat des saignements, mesuré par les saignements traités. Les autres objectifs comprenaient l'évaluation de l'efficacité clinique d'une prophylaxie par Hemlibra sur tout type de saignements, les saignements spontanés traités, les saignements articulaires traités et les saignements traités dans les articulations cibles (voir tableau 5). La préférence des patients concernant le traitement a en outre été déterminée à l'aide d'un questionnaire dédié.
Résultats d'efficacité de l'étude HAVEN 4
Les résultats de l'analyse d'efficacité dans l'étude clinique HAVEN 4 sont résumés ci-dessous. L'efficacité a été évaluée chez 41 patients ≥12 ans avec un temps d'observation médian de 25,6 semaines (intervalle: 24,1–29,4). Les résultats d'efficacité de la prophylaxie par Hemlibra toutes les quatre semaines sur le taux de saignements traités, de tout type de saignements, de saignements spontanés traités, de saignements articulaires traités et de saignements traités dans les articulations cibles sont présentés dans le tableau 5.
Tableau 5: Étude HAVEN 4: taux de saignements annualisé sous Hemlibra en prophylaxie chez les patients ≥12 ans avec ou sans inhibiteur anti-facteur VIII

Préférence des patients dans les études HAVEN 3 et HAVEN 4
Dans les études HAVEN 3 et HAVEN 4, les patients ayant reçu Hemlibra (une fois par semaine, toutes les deux semaines ou toutes les quatre semaines) pendant la semaine de traitement 17 ont indiqué s'ils préféraient une administration sous-cutanée d'Hemlibra par rapport à leur traitement intraveineux précédent ou s'ils n'avaient pas de préférence. Parmi les participants à l'étude HAVEN 3 qui ont répondu au questionnaire de préférence, 89 sur 95 (93,7 %) ont indiqué préférer Hemlibra à leur traitement intraveineux précédent, plus particulièrement, 45 sur 46 (97,8 %) préféraient Hemlibra à leur prophylaxie précédente par facteur VIII. Dans l'étude HAVEN 4, les 41 patients (100 %) ont tous indiqué préférer Hemlibra à leur traitement intraveineux précédent.
Dans l'étude HAVEN 3 comme dans l'étude HAVEN 4, les deux raisons les plus citées par les patients de leur préférence pour Hemlibra étaient: le mode d'administration plus simple et la moindre fréquence des traitements.
HAVEN 1
La prophylaxie par Hemlibra a été évaluée au cours d'une étude clinique ouverte multicentrique randomisée menée chez 109 patients de sexe masculin adolescents et adultes (âgés de 12 à 75 ans) atteints d'hémophilie A, ayant développé des inhibiteurs anti-FVIII et ayant précédemment reçu un traitement épisodique (à la demande) ou prophylactique par des agents by-passants.
Dans cette étude, les patients ont reçu une prophylaxie par Hemlibra une fois par semaine (bras A, C et D) – 3 mg/kg une fois par semaine pendant quatre semaines, suivie par 1,5 mg/kg une fois par semaine – ou aucune prophylaxie (bras B). Les patients randomisés dans le bras B pouvaient passer à une prophylaxie par Hemlibra après une période d'au moins 24 semaines sans prophylaxie. Une augmentation de la posologie à 3 mg/kg une fois par semaine était autorisée après 24 semaines de prophylaxie par Hemlibra pour les patients qui présentaient au moins deux saignements prédéfinis (≥2 saignements spontanés et cliniquement significatifs survenant à l'état d'équilibre). Pendant l'étude, deux patients ont bénéficié d'une augmentation posologique de leur dose d'entretien jusqu'à 3 mg/kg une fois par semaine; l'objectif de l'étude n'était toutefois pas d'évaluer le schéma posologique de 3 mg/kg une fois par semaine.
53 patients précédemment traités de façon épisodique (à la demande) par des agents by-passants ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir une prophylaxie par Hemlibra (bras A) ou aucune prophylaxie (bras B), avec une stratification selon le taux de saignements (< 9 ou ≥9) au cours des 24 semaines précédentes. Les patients randomisés dans le bras B pouvaient passer au traitement prophylactique par Hemlibra après avoir passé au moins 24 semaines sans prophylaxie.
49 patients ayant précédemment reçu un traitement prophylactique par des agents by-passants ont été inclus dans le bras C afin de recevoir une prophylaxie par Hemlibra.
L'objectif principal de l'étude a été d'évaluer, chez les patients précédemment traités de façon épisodique (à la demande) par des agents by-passants, l'effet d'une prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra, par rapport à une absence de prophylaxie (bras A par rapport au bras B) sur le nombre de saignements nécessitant un traitement par des facteurs de coagulation sur une période de temps donné (au minimum 24 semaines ou jusqu'à la date d'interruption) (voir tableau 6). Les objectifs secondaires de la comparaison randomisée des bras A et B ont été l'efficacité de la prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra sur la réduction de tout type de saignements, de saignements spontanés, de saignements articulaires et de saignements des articulations cibles, ainsi que l'évaluation de la qualité de vie et de l'état de santé des patients.
L'étude a également évalué l'efficacité de la prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra par rapport à un traitement antérieur épisodique (à la demande) ou prophylactique par des agents by-passants (comparaisons séparées) chez des patients ayant participé à l'étude non interventionnelle avant l'inclusion (respectivement bras A et C). Seuls les patients de l'étude non interventionnelle ont été inclus dans cette comparaison, dans la mesure où les données sur les saignements et le traitement ont été collectées avec le même niveau de granularité au cours des deux périodes.
Résultats d'efficacité de l'étude HAVEN 1
Les résultats d'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra comparée à l'absence de prophylaxie sur le taux de saignements traités, de tout type de saignements, de saignements spontanés traités, de saignements articulaires traités et de saignements traités dans les articulations cibles sont présentés dans le tableau 6.
Tableau 6: Étude HAVEN 1: taux de saignements annualisé dans le bras Hemlibra en prophylaxie versus le bras sans prophylaxie chez les patients ≥12 ans avec inhibiteurs anti-facteur VIII

Dans le cadre de HAVEN 1, des analyses complémentaires évaluant le contrôle à long terme des saignements avec une prophylaxie par Hemlibra ont été réalisées, à intervalles de traitement de 12 semaines, jusqu'à la semaine 72. Pour les saignements traités, l'établissement de l'ABR sur des périodes de 12 semaines a révélé que l'ABR moyen diminuait avec le temps et que l'amélioration était maintenue jusqu'à la semaine 72, avec une valeur médiane demeurant constante à zéro (voir tableau 7). Ces données démontrent l'efficacité à long terme de la prophylaxie par Hemlibra. Les ABR médians et moyens calculés pour les saignements traités sont présentés dans le tableau 7.
Tableau 7: Étude HAVEN 1: taux de saignements annualisé pour la prophylaxie par Hemlibra, par intervalle de 12 semaines, chez les patients ≥12 ans avec inhibiteurs anti-FVIII

Dans l'analyse intra-patient de l'étude clinique HAVEN 1, la prophylaxie par Hemlibra a entraîné une réduction statistiquement significative (79 %, p = 0,0003) du taux de saignements traités par rapport au résultat relevé avec la précédente prophylaxie par des agents by-passants au cours de l'ENI avant le recrutement (voir tableau 8).
Tableau 8: Étude HAVEN 1: taux de saignements annualisé pour la prophylaxie par Hemlibra – comparaison intra-patient – saignements traités (patients ENI)

Mesure des résultats liés à l'état de santé
Les études cliniques HAVEN ont évalué les résultats rapportés par les patients à l'aide de mesures d'évaluation des résultats cliniques. Les études HAVEN 1 et 2 ont utilisé le questionnaire sur la qualité de vie spécifique à l'hémophilie (Haem-A-QoL). L'étude HAVEN 2 a également utilisé le questionnaire adapté InhibQoL incluant des aspects de la charge imposée au personnel soignant. L'étude HAVEN 6 a évalué la HRQoL chez les patients adultes et pédiatriques ainsi que chez le personnel soignant des patients pédiatriques à l'aide du questionnaire CATCH.
Pour mesurer l'évolution de l'état de santé, l'Index Utility score (IUS) et l'Echelle Visuelle Analogique (EVA) du questionnaire EuroQoL à cinq dimensions et cinq niveaux (EQ-5D-5L) ont été pris en compte.
Dans les études HAVEN 3 et HAVEN 4, l'Emicizumab Preference Survey (EmiPref) a été utilisé pour évaluer la préférence des patients concernant le traitement.
HAVEN 6
L'étude HAVEN 6 était une étude multicentrique, ouverte, à un bras, menée chez 71 patients traités par émicizumab (tous âges confondus), atteints d'hémophilie A légère (N = 20 [28,2 %]) ou modérée (N = 51 [71,8 %]) sans inhibiteur anti-FVIII et chez lesquels une prophylaxie était indiquée selon l'appréciation de l'investigateur.
Au moment de l'inclusion dans l'étude, 34 patients (47,9 %) recevaient un traitement épisodique et 37 patients (52,1 %) un traitement prophylactique par FVIII.
Les patients ont reçu Hemlibra à raison de 3 mg/kg une fois par semaine par voie sous-cutanée au cours des quatre premières semaines, puis ont pu opter pour l'un des schémas d'entretien suivants à partir de la semaine 5: 1,5 mg/kg une fois par semaine (N = 24 [33,8 %]), 3 mg/kg toutes les deux semaines (N = 39 [54,9 %]) ou 6 mg/kg toutes les quatre semaines (N = 8 [11,3 %]). Chez les patients ayant présenté au moins deux saignements prédéfinis (c'est-à-dire des saignements spontanés et cliniquement significatifs survenus à l'état d'équilibre), la dose a pu être augmentée après 24 semaines. Au moment de l'analyse intermédiaire, la dose d'entretien n'avait été augmentée chez aucun patient.
Le principal objectif de l'étude en termes d'efficacité était l'évaluation de l'efficacité de la prophylaxie par Hemlibra. L'évaluation a été effectuée sur la base du nombre de saignements nécessitant un traitement par des facteurs de coagulation au cours du temps (c'est-à-dire le taux de saignements traités, voir tableau 9). Les autres objectifs comprenaient l'évaluation de l'efficacité de la prophylaxie par Hemlibra sur la base du nombre de tout type de saignements, de saignements spontanés, de saignements articulaires et de saignements dans les articulations cibles au fil du temps, ainsi que l'évaluation de la HRQoL indiquée par les patients à l'aide du questionnaire «Comprehensive Assessment Tool of Challenges in Hemophilia» (CATCH) au fil du temps.
HAVEN 6 (évaluation intermédiaire)
L'efficacité a été évaluée chez 71 patients âgés de 2 à 71 ans, avec une durée d'observation médiane de 27,6 semaines (intervalle: 6,7 - 61,7). L'évaluation intermédiaire est présentée dans le tableau 9.
Tableau 9: HAVEN 6: taux de saignements annualisé dans le cadre de la prophylaxie par Hemlibra chez les patients atteints d'hémophilie A légère ou modérée sans inhibiteur anti-FVIII

HAVEN 2
La prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra a été évaluée dans une étude clinique ouverte, multicentrique à un bras chez des enfants et des adolescents (âgés < 12 ans ou de 12 à 17 ans et pesant < 40 kg) atteints d'hémophilie A et ayant développé des inhibiteurs anti-FVIII. Les patients ont reçu une prophylaxie par Hemlibra à une dose de 3 mg/kg une fois par semaine pendant les quatre premières semaines, suivie de 1,5 mg/kg une fois par semaine.
L'étude a évalué la pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité, et chez les patients ayant participé à l'étude ENI (comparaison intra-patient) avant l'inclusion, l'efficacité de la prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra a été comparée à celle des précédents traitements épisodiques ou prophylactiques par des agents by-passants.
Résultats d'efficacité de l'étude HAVEN 2 (évaluation intermédiaire)
Au moment de l'évaluation intermédiaire, 59 patients pédiatriques de moins de 12 ans recevant une prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra depuis au moins 12 semaines ont été étudiés:
38 patients de 6 à < 12 ans, 17 patients de 2 à < 6 ans, 2 patients de < 2 ans et 3 patients de ≥12 ans.
Le taux de saignements annualisé et la proportion de patients avec 0 saignement ont été calculés pour 59 patients sous prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra pendant une durée minimale de 12 semaines (voir tableau 10). La durée médiane d'observation de ces patients était de 29,6 semaines (intervalle: 18,4 – 63).
Tableau 10: Étude HAVEN 2: résumé de l'efficacité (évaluation intermédiaire)

Au cours de l'évaluation intermédiaire intra-patient, la prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra chez 18 patients pédiatriques a entraîné au bout de 12 semaines de traitement minimum une réduction cliniquement significative du nombre de saignements traités (98 %) par rapport au taux de saignements relevé lors de l'ENI avant le recrutement.
Tableau 11: HAVEN 2: taux de saignements annualisé sous prophylaxie par Hemlibra - Comparaison intra-patient - Saignements traités (patients ENI)

Interventions chirurgicales et gestes invasifs dans le cadre des études cliniques HAVEN
L'expérience sur l'emploi d'agents by-passants ou de FVIII au cours d'interventions chirurgicales et de gestes invasifs chez des patients recevant une prophylaxie par Hemlibra est limitée. L'utilisation d'agents by-passants ou de FVIII lors d'interventions chirurgicales et de gestes invasifs était à la discrétion de l'investigateur.
Immunogénicité
Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe aussi une possibilité de réaction immunitaire lors d'un traitement par Hemlibra. Au cours d'études groupées de phase III, 739 patients au total ont été examinés à la recherche d'anticorps contre l'emicizumab, parmi eux, 36 patients (4.9%) étaient testés positifs aux anticorps contre l'emicizumab. Chez 19 patients (2,6%), les anticorps dirigés contre l'emicizumab avaient un potentiel neutralisant in vitro. Chez 14 de ces patients, les anticorps neutralisants contre l'emicizumab ne semblaient exercer aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique ou l'efficacité d'Hemlibra, alors que chez quatre patients (0,5%) une diminution de la concentration plasmatique d'Hemlibra était observée. Chez un patient (0,1%) qui avait développé des anticorps contre l'emicizumab dotés d'un potentiel neutralisant, une perte d'efficacité et un arrêt du traitement par emicizumab sont survenus après 5 semaines de traitement. De manière générale, le profil de sécurité d'Hemlibra était comparable chez les patients qui présentaient des anticorps anti-emicizumab (y compris des anticorps neutralisants) et chez ceux qui n'en présentaient pas (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables: Études cliniques»).
Les données reflètent le nombre de patients dont les résultats de tests étaient considérés comme positifs pour les anticorps contre l'emicizumab en utilisant un test ELISA (Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) et/ou positifs pour les anticorps neutralisants anti-emicizumab en utilisant un dosage chromogénique du FVIII.
Les résultats des analyses d'immunogénicité peuvent être influencés par différents facteurs, par exemple la sensibilité et la spécificité du test, la manipulation de l'échantillon, le moment du prélèvement de l'échantillon ainsi que par des médicaments utilisés de manière concomittante ou des pathologies préexistantes. Il peut donc être source d'erreur de comparer l'incidence d'anticorps dirigés contre l'emicizumab et l'incidence d'anticorps dirigés contre d'autres principes actifs.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques de l'emicizumab ont été déterminées à l'aide d'une analyse non compartimentale chez des sujets sains et en utilisant une analyse pharmacocinétique de population sur une base de données composée de 398 patients atteints d'hémophilie A.
Absorption
Après une administration sous-cutanée chez des patients atteints d'hémophilie A, la demi-vie d'absorption a été de 1,7 jour.
Après les multiples injections sous-cutanées de 3 mg/kg une fois par semaine au cours des 4 premières semaines chez des patients atteints d'hémophilie A, les concentrations plasmatiques résiduelles moyennes (± ET) d'emicizumab ont augmenté pour atteindre 52,6 ± 13,6 μg/ml lors de la semaine 5. Aux doses d'entretien recommandées de 1,5 mg/kg une fois par semaine, 3 mg/kg toutes les deux semaines ou 6 mg/kg toutes les quatre semaines, les concentrations plasmatiques résiduelles moyennes d'emicizumab à l'état d'équilibre étaient respectivement de 51,1 µg/ml, 46,7 µg/ml et 38,3 µg/ml (tableau 12).
Les valeurs Crés et Cmax moyennes et le rapport Cmax/Crés moyen (± ET) à l'état d'équilibre pour les doses d'entretien recommandées de 1,5 mg/kg une fois par semaine, 3 mg/kg toutes les deux semaines ou 6 mg/kg toutes les quatre semaines sont présentés dans le tableau 12.
Tableau 12: Concentrations moyennes (± écart-type) d'emicizumab à l'état d'équilibre

Des profils pharmacocinétiques similaires ont été observés après l'administration d'une dose hebdomadaire (3 mg/kg/semaine pendant quatre semaines, puis 1,5 mg/kg/semaine) chez des adultes/adolescents (≥12 ans) et des enfants (< 12 ans). Chez des sujets sains, la biodisponibilité absolue après une administration sous-cutanée de 1 mg/kg a été comprise entre 80,4 % et 93,1 %, en fonction du site d'injection. Des profils pharmacocinétiques similaires ont été observés après une administration sous-cutanée au niveau de l'abdomen, de la partie supérieure du bras et de la cuisse. L'emicizumab peut être administré indifféremment sur ces sites anatomiques (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Distribution
Après une dose intraveineuse unique de 0,25 mg/kg d'emicizumab chez des sujets sains, le volume de distribution à l'état d'équilibre a été de 106 ml/kg (c'est-à-dire 7,4 l pour un adulte de 70 kg). L'emicizumab n'est pas destiné à une administration intraveineuse (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Le volume de distribution apparent (V/F), estimé à partir de l'analyse pharmacocinétique de population, chez des patients atteints d'hémophilie A après de multiples doses sous-cutanées d'emicizumab a été de 10,4 l.
Métabolisme
Le métabolisme de l'emicizumab n'a pas été étudié. Les anticorps IgG sont principalement catabolisés par protéolyse lysosomale, puis sont éliminés ou réutilisés par l'organisme.
Élimination
Après une administration intraveineuse de 0,25 mg/kg chez des sujets sains, la clairance totale de l'emicizumab a été de 3,26 ml/kg/jour (c'est-à-dire 0,228 l/jour pour un adulte de 70 kg) et la demi-vie terminale moyenne a été de 26,7 jours.
Après une injection sous-cutanée unique chez des sujets sains, la demi-vie d'élimination a été d'environ 4 à 5 semaines.
Après de multiples injections sous-cutanées chez des patients atteints d'hémophilie A, la clairance apparente a été de 0,272 l/jour et la demi-vie d'élimination apparente de 26,8 jours.
Linéarité/non-linéarité
L'emicizumab a montré des propriétés pharmacocinétiques proportionnelles à la dose chez les patients atteints d'hémophilie A sur un intervalle posologique compris entre 0,3 et 3 mg/kg une fois par semaine après une administration sous-cutanée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
L'effet de l'âge sur les propriétés pharmacocinétiques de l'emicizumab a été évalué dans une analyse pharmacocinétique de population ayant inclus 15 patients âgés de 65 ans ou plus (aucun sujet n'était âgé de plus de 75 ans). La biodisponibilité relative a diminué avec l'âge, mais aucune différence cliniquement importante n'a été observée dans les propriétés pharmacocinétiques de l'emicizumab entre les sujets âgés de moins de 65 ans et les sujets âgés de 65 ans et plus.
Enfants et adolescents
L'effet de l'âge sur les propriétés pharmacocinétiques de l'emicizumab a été évalué dans une analyse pharmacocinétique de population ayant inclus 5 enfants en bas âge (≥1 mois à < 2 ans), 55 enfants (≥2 ans à < 12 ans) et 50 adolescents (≥12 ans à < 18 ans) atteints d'hémophilie A. L'âge n'a pas affecté les propriétés pharmacocinétiques de l'emicizumab dans la population pédiatrique (voir «Posologie/Mode d'emploi: Instructions spéciales pour la posologie»).
Polymorphismes génétiques
Les analyses pharmacocinétiques de population effectuées chez des patients atteints d'hémophilie A ont montré que l'origine ethnique n'affectait pas les propriétés pharmacocinétiques de l'emicizumab.
Sexe
Des données limitées, recueillies chez des patientes, suggèrent que le sexe n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique de l'émicizumab.

Données précliniques

Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier chez l'homme sur la base des études de toxicité aiguë et en doses répétées, incluant les paramètres de pharmacologie de sécurité et de toxicologie de la reproduction.
Mutagénicité
Aucune étude relative au potentiel mutagène de l'emicizumab n'a été réalisée.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité relative au potentiel carcinogène de l'emicizumab n'a été réalisée.
Toxicité sur la reproduction
Aucune étude n'est disponible concernant les effets secondaires potentiels de l'emicizumab sur le développement embryo-fœtal.
Autres données
Fertilité
Dans des études sur la toxicité générale lors de l'administration intraveineuse qui ont duré jusqu'à 26 semaines et pour lesquelles des posologies jusqu'à 30 mg/kg/semaine ont été utilisées ainsi que dans une étude sur 4 semaines sur la toxicité générale lors de l'administration intraveineuse avec des posologies jusqu'à 100 mg/kg/semaine, l'emicizumab n'a entraîné aucun changement toxicologique sur les organes reproducteurs mâles et femelles chez des singes cynomolgus.

Remarques particulières

Dans une étude in vitro sur la libération de cytokines, avec utilisation du sang total d'adultes sains, l'emicizumab a induit un taux de cytokines comparable à celui d'autres anticorps sans danger.
Remarques particulières
Incompatibilités
Aucune incompatibilité n'a été observée entre Hemlibra et les seringues et aiguilles recommandés.
Influence sur les méthodes de diagnostic
Voir «Mise en garde et précautions: Effets sur les tests de coagulation en laboratoire»
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver hors de portée des enfants.
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
Ne pas agiter. Ne pas congeler.
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
Une fois sortis du réfrigérateur, les flacons non ouverts peuvent être conservés à température ambiante (inférieure à 30 °C) pendant une durée maximale de 7 jours.
Après conservation à température ambiante, les flacons non ouverts peuvent être remis au réfrigérateur. La durée cumulée totale à température ambiante ne doit pas dépasser 7 jours.
Remarques concernant la manipulation
Hemlibra est une solution stérile, sans conservateur, prête à l'emploi destinée à une injection sous-cutanée, sans dilution préalable.
Hemlibra doit être inspecté visuellement afin de s'assurer de l'absence de particules ou de changement de couleur avant l'administration. Hemlibra est une solution incolore à légèrement jaune. La solution doit être éliminée si des particules visibles ou un changement de coloration du produit sont mis en évidence.
Les flacons perforables de solution injectable Hemlibra sont à usage unique.
Une seringue, une aiguille de transfert avec filtre intégré ou un adaptateur pour flacon perforable avec filtre intégré et une aiguille d'injection sont nécessaires pour prélever la solution d'Hemlibra du flacon perforable et l'injecter par voie sous-cutanée.
Une seringue de 1 ml doit être utilisée pour effectuer une injection d'un volume maximal de 1 ml de solution Hemlibra, tandis qu'une seringue de 2 à 3 ml doit être utilisée pour une injection d'un volume supérieur à 1 ml et jusqu'à 2 ml.
Reportez-vous aux «Instructions d'utilisation» spéciales pour la manipulation d'Hemlibra lors de la combinaison de flacons différents dans une seringue. Des flacons de différentes concentrations d'Hemlibra ne doivent pas être utilisés lors de la combinaison de plusieurs flacons dans une seringue pour administrer la dose prescrite (30 mg/ml et 150 mg/ml).
Les critères de recommandation pour les seringues et les aiguilles ont pour but de garantir une administration correcte et sûre d'Hemlibra. Ces critères reposent sur des considérations quant à la manipulation (exemple: précision du dosage, injection sous-cutanée), les caractéristiques d'Hemlibra (exemple: viscosité) et la compatibilité d'Hemlibra avec les matériaux du matériel d'injection.
Élimination des seringues/aiguilles
L'utilisation et l'élimination des seringues doivent respecter précisément les procédures suivantes:
·Ne jamais réutiliser les canules et les seringues.
·La totalité des canules, seringues, capuchons, flacons perforables et adaptateurs pour flacons perforables doit être jetée dans un récipient imperforable (à usage unique).
Élimination de médicaments non utilisés/périmés
La dissémination de médicaments dans l'environnement doit rester aussi faible que possible. Les médicaments ne doivent pas être éliminés avec les eaux usées; l'élimination avec les déchets ménagers est également à éviter. Les systèmes de collecte existants doivent être mis à profit. Les médicaments non utilisés/périmés doivent être éliminés selon la réglementation locale.

Numéro d’autorisation

66694 (Swissmedic).

Présentation

Hemlibra 12 mg/0,4 ml: 1 flacon perforable [A]
Hemlibra 30 mg/1 ml: 1 flacon perforable [A]
Hemlibra 60 mg/0,4 ml: 1 flacon perforable [A]
Hemlibra 105 mg/0,7 ml: 1 flacon perforable [A]
Hemlibra 150 mg/1 ml: 1 flacon perforable [A]
Hemlibra 300 mg/2 ml: 1 flacon perforable [A]

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.

Mise à jour de l’information

Septembre 2024.