Propriétés/Effets

Code ATC
B02BX06
Mécanisme d'action
L'emicizumab est un anticorps monoclonal humanisé modifié de type immunoglobulines G4 (IgG4) avec une structure bispécifique, qui se lie aussi bien aux facteurs IXa que X et qui est fabriqué grâce à la technologie de l'ADN recombinant dans des cellules CHO (ovaires de hamster de Chine). L'emicizumab forme un pont entre le facteur IX et le facteur X pour restaurer la fonction du facteur VIII activé manquant, laquelle est nécessaire pour que l'hémostase soit efficace.
L'emicizumab n'a aucune relation structurelle ou homologie séquentielle avec le facteur VIII et, en tant que tel, n'induit pas ou n'accentue pas la formation d'inhibiteurs dirigés directement contre le facteur VIII.
Un traitement prophylactique par Hemlibra raccourcit le TTPa et augmente l'activité rapportée du facteur VIII (déterminée dans des tests chromogéniques utilisant des facteurs de coagulation d'origine humaine). Ces deux marqueurs pharmacodynamiques ne reflètent pas l'effet hémostatique réel de l'emicizumab in vivo (le TTPa est très raccourci et l'activité rapportée du facteur VIII peut être surestimée). Ils fournissent cependant une indication relative de l'effet pro-coagulant de l'emicizumab.
Efficacité clinique
L'efficacité d'Hemlibra dans la prophylaxie de routine des patients atteints d'hémophilie A a été évaluée dans le cadre de cinq études cliniques (trois études chez l'adulte et l'adolescent atteint d'hémophilie A avec ou sans inhibiteur anti-FVIII [HAVEN 1, HAVEN 3 et HAVEN 4], une étude pédiatrique chez des patients atteints d'hémophilie A avec inhibiteurs anti-FVIII [HAVEN 2] et une étude intergroupe chez des patients atteints d'hémophilie A légère ou modérée sans inhibiteur anti-FVIII [HAVEN 6]).
Études cliniques chez des patients adultes et adolescents atteints d'hémophilie A avec ou sans inhibiteur anti-FVIII
HAVEN 3
Patients (≥12 ans) atteints d'hémophilie A sans inhibiteur anti-FVIII
L'étude HAVEN 3 est une étude clinique de phase III ouverte, multicentrique et randomisée, qui a été menée chez 152 adultes et adolescents de sexe masculin (≥ 12 ans et ≥ 40 kg) atteints d'hémophilie A sans inhibiteur anti-FVIII et ayant déjà suivi un traitement épisodique (à la demande) ou prophylactique par FVIII. Les patients ont reçu Hemlibra en injection sous-cutanée à raison de 3 mg/kg une fois par semaine pendant les quatre premières semaines, puis de 1,5 mg/kg une fois par semaine (bras A et D) ou de 3 mg/kg toutes les deux semaines (bras B), ou n'ont reçu aucune prophylaxie (bras C). Les patients du bras C pouvaient passer à Hemlibra (3 mg/kg toutes les deux semaines) après une période d'au moins 24 semaines sans prophylaxie. Dans les bras A et B, une augmentation de la dose à 3 mg/kg par semaine a été autorisée après 24 semaines chez les patients qui présentaient au moins deux saignements prédéfinis (c.-à-d. des saignements spontanés et cliniquement significatifs survenus à l'état d'équilibre). Les patients du bras D pouvaient recevoir une dose plus élevée après le second saignement prédéfini. Lors de l'analyse, cinq patients avaient bénéficié d'une augmentation de leur dose d'entretien; l'objectif de l'étude n'était toutefois pas d'évaluer le schéma posologique de 3 mg/kg une fois par semaine.
Quatre-vingt-neuf patients ayant déjà reçu du FVIII épisodiquement (à la demande) ont été randomisés selon un rapport de 2:2:1 pour recevoir Hemlibra soit une fois par semaine (bras A; N = 36), soit une fois toutes les deux semaines (bras B; N = 35) ou demeurer sans prophylaxie (bras C; N = 18), avec une stratification selon le taux de saignements antérieurs sur les 24 dernières semaines (< 9 ou ≥9). Soixante-trois patients ayant déjà reçu du FVIII en prophylaxie ont été inclus dans le bras D pour recevoir Hemlibra (1,5 mg/kg une fois par semaine).
L'objectif principal de l'étude était d'évaluer, chez des patients ayant déjà reçu du FVIII de façon épisodique, l'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra une fois par semaine (bras A) ou toutes les deux semaines (bras B) comparativement à l'absence de prophylaxie (bras C) en fonction du nombre de saignements nécessitant un traitement par des facteurs de coagulation (voir tableau 3). Les autres objectifs de l'étude comprenaient l'évaluation de la comparaison randomisée des bras A ou B et du bras C pour déterminer l'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra dans la réduction du nombre de tout type de saignements, de saignements spontanés, de saignements articulaires et de saignements dans les articulations cibles (voir tableau 3). La préférence des patients concernant le traitement a en outre été déterminée à l'aide d'un questionnaire dédié.
L'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra a également été comparée à celle du traitement prophylactique antérieur par FVIII (bras D) chez des patients qui avaient participé à une étude non interventionnelle (ENI) avant le recrutement (voir tableau 4). Seuls les patients de l'ENI ont été inclus dans cette comparaison, car les données sur ces saignements et le traitement ont été collectées avec le même degré de granularité que dans l'étude HAVEN 3.
Résultats d'efficacité de l'étude HAVEN 3
Les résultats d'efficacité de la prophylaxie par Hemlibra comparée à l'absence de prophylaxie en termes de taux de saignements traités, de tout type de saignements, de saignements spontanés traités, de saignements articulaires traités et de saignements traités dans les articulations cibles sont présentés dans le tableau 3.
Tableau 3: Étude HAVEN 3: taux de saignements annualisé dans le bras Hemlibra en prophylaxie versus le bras sans prophylaxie chez les patients ≥12 ans sans inhibiteur anti-FVIII

Dans l'analyse intra-patient de l'étude clinique HAVEN 3, la prophylaxie par Hemlibra a permis une réduction statistiquement significative du taux de saignements traités (68 %, p < 0,0001), par rapport à une prophylaxie antérieure par FVIII (taux recueilli dans l'ENI avant le recrutement); voir tableau 4.
Tableau 4: Étude HAVEN 3: comparaison intra-patient du taux de saignements annualisé (saignements traités) avec une prophylaxie par Hemlibra versus une prophylaxie antérieure par FVIII

HAVEN 4
Hemlibra a fait l'objet d'une étude clinique de phase III multicentrique, à un seul bras, menée chez 41 adultes et adolescents de sexe masculin (≥12 ans et ≥ 40 kg) atteints d'hémophilie A, dont 36 sans inhibiteur anti-FVIII et 5 avec inhibiteurs anti-FVIII. Les patients avaient déjà suivi un traitement épisodique (à la demande) ou prophylactique par agents by-passants ou FVIII. Ils ont reçu une prophylaxie par Hemlibra, à raison de 3 mg/kg une fois par semaine pendant quatre semaines, puis de 6 mg/kg toutes les quatre semaines.
L'objectif principal de l'étude était d'évaluer l'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra administrée toutes les quatre semaines sur le maintien d'un contrôle adéquat des saignements, mesuré par les saignements traités. Les autres objectifs comprenaient l'évaluation de l'efficacité clinique d'une prophylaxie par Hemlibra sur tout type de saignements, les saignements spontanés traités, les saignements articulaires traités et les saignements traités dans les articulations cibles (voir tableau 5). La préférence des patients concernant le traitement a en outre été déterminée à l'aide d'un questionnaire dédié.
Résultats d'efficacité de l'étude HAVEN 4
Les résultats de l'analyse d'efficacité dans l'étude clinique HAVEN 4 sont résumés ci-dessous. L'efficacité a été évaluée chez 41 patients ≥12 ans avec un temps d'observation médian de 25,6 semaines (intervalle: 24,1–29,4). Les résultats d'efficacité de la prophylaxie par Hemlibra toutes les quatre semaines sur le taux de saignements traités, de tout type de saignements, de saignements spontanés traités, de saignements articulaires traités et de saignements traités dans les articulations cibles sont présentés dans le tableau 5.
Tableau 5: Étude HAVEN 4: taux de saignements annualisé sous Hemlibra en prophylaxie chez les patients ≥12 ans avec ou sans inhibiteur anti-facteur VIII

Préférence des patients dans les études HAVEN 3 et HAVEN 4
Dans les études HAVEN 3 et HAVEN 4, les patients ayant reçu Hemlibra (une fois par semaine, toutes les deux semaines ou toutes les quatre semaines) pendant la semaine de traitement 17 ont indiqué s'ils préféraient une administration sous-cutanée d'Hemlibra par rapport à leur traitement intraveineux précédent ou s'ils n'avaient pas de préférence. Parmi les participants à l'étude HAVEN 3 qui ont répondu au questionnaire de préférence, 89 sur 95 (93,7 %) ont indiqué préférer Hemlibra à leur traitement intraveineux précédent, plus particulièrement, 45 sur 46 (97,8 %) préféraient Hemlibra à leur prophylaxie précédente par facteur VIII. Dans l'étude HAVEN 4, les 41 patients (100 %) ont tous indiqué préférer Hemlibra à leur traitement intraveineux précédent.
Dans l'étude HAVEN 3 comme dans l'étude HAVEN 4, les deux raisons les plus citées par les patients de leur préférence pour Hemlibra étaient: le mode d'administration plus simple et la moindre fréquence des traitements.
HAVEN 1
La prophylaxie par Hemlibra a été évaluée au cours d'une étude clinique ouverte multicentrique randomisée menée chez 109 patients de sexe masculin adolescents et adultes (âgés de 12 à 75 ans) atteints d'hémophilie A, ayant développé des inhibiteurs anti-FVIII et ayant précédemment reçu un traitement épisodique (à la demande) ou prophylactique par des agents by-passants.
Dans cette étude, les patients ont reçu une prophylaxie par Hemlibra une fois par semaine (bras A, C et D) – 3 mg/kg une fois par semaine pendant quatre semaines, suivie par 1,5 mg/kg une fois par semaine – ou aucune prophylaxie (bras B). Les patients randomisés dans le bras B pouvaient passer à une prophylaxie par Hemlibra après une période d'au moins 24 semaines sans prophylaxie. Une augmentation de la posologie à 3 mg/kg une fois par semaine était autorisée après 24 semaines de prophylaxie par Hemlibra pour les patients qui présentaient au moins deux saignements prédéfinis (≥2 saignements spontanés et cliniquement significatifs survenant à l'état d'équilibre). Pendant l'étude, deux patients ont bénéficié d'une augmentation posologique de leur dose d'entretien jusqu'à 3 mg/kg une fois par semaine; l'objectif de l'étude n'était toutefois pas d'évaluer le schéma posologique de 3 mg/kg une fois par semaine.
53 patients précédemment traités de façon épisodique (à la demande) par des agents by-passants ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir une prophylaxie par Hemlibra (bras A) ou aucune prophylaxie (bras B), avec une stratification selon le taux de saignements (< 9 ou ≥9) au cours des 24 semaines précédentes. Les patients randomisés dans le bras B pouvaient passer au traitement prophylactique par Hemlibra après avoir passé au moins 24 semaines sans prophylaxie.
49 patients ayant précédemment reçu un traitement prophylactique par des agents by-passants ont été inclus dans le bras C afin de recevoir une prophylaxie par Hemlibra.
L'objectif principal de l'étude a été d'évaluer, chez les patients précédemment traités de façon épisodique (à la demande) par des agents by-passants, l'effet d'une prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra, par rapport à une absence de prophylaxie (bras A par rapport au bras B) sur le nombre de saignements nécessitant un traitement par des facteurs de coagulation sur une période de temps donné (au minimum 24 semaines ou jusqu'à la date d'interruption) (voir tableau 6). Les objectifs secondaires de la comparaison randomisée des bras A et B ont été l'efficacité de la prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra sur la réduction de tout type de saignements, de saignements spontanés, de saignements articulaires et de saignements des articulations cibles, ainsi que l'évaluation de la qualité de vie et de l'état de santé des patients.
L'étude a également évalué l'efficacité de la prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra par rapport à un traitement antérieur épisodique (à la demande) ou prophylactique par des agents by-passants (comparaisons séparées) chez des patients ayant participé à l'étude non interventionnelle avant l'inclusion (respectivement bras A et C). Seuls les patients de l'étude non interventionnelle ont été inclus dans cette comparaison, dans la mesure où les données sur les saignements et le traitement ont été collectées avec le même niveau de granularité au cours des deux périodes.
Résultats d'efficacité de l'étude HAVEN 1
Les résultats d'efficacité d'une prophylaxie par Hemlibra comparée à l'absence de prophylaxie sur le taux de saignements traités, de tout type de saignements, de saignements spontanés traités, de saignements articulaires traités et de saignements traités dans les articulations cibles sont présentés dans le tableau 6.
Tableau 6: Étude HAVEN 1: taux de saignements annualisé dans le bras Hemlibra en prophylaxie versus le bras sans prophylaxie chez les patients ≥12 ans avec inhibiteurs anti-facteur VIII

Dans le cadre de HAVEN 1, des analyses complémentaires évaluant le contrôle à long terme des saignements avec une prophylaxie par Hemlibra ont été réalisées, à intervalles de traitement de 12 semaines, jusqu'à la semaine 72. Pour les saignements traités, l'établissement de l'ABR sur des périodes de 12 semaines a révélé que l'ABR moyen diminuait avec le temps et que l'amélioration était maintenue jusqu'à la semaine 72, avec une valeur médiane demeurant constante à zéro (voir tableau 7). Ces données démontrent l'efficacité à long terme de la prophylaxie par Hemlibra. Les ABR médians et moyens calculés pour les saignements traités sont présentés dans le tableau 7.
Tableau 7: Étude HAVEN 1: taux de saignements annualisé pour la prophylaxie par Hemlibra, par intervalle de 12 semaines, chez les patients ≥12 ans avec inhibiteurs anti-FVIII

Dans l'analyse intra-patient de l'étude clinique HAVEN 1, la prophylaxie par Hemlibra a entraîné une réduction statistiquement significative (79 %, p = 0,0003) du taux de saignements traités par rapport au résultat relevé avec la précédente prophylaxie par des agents by-passants au cours de l'ENI avant le recrutement (voir tableau 8).
Tableau 8: Étude HAVEN 1: taux de saignements annualisé pour la prophylaxie par Hemlibra – comparaison intra-patient – saignements traités (patients ENI)

Mesure des résultats liés à l'état de santé
Les études cliniques HAVEN ont évalué les résultats rapportés par les patients à l'aide de mesures d'évaluation des résultats cliniques. Les études HAVEN 1 et 2 ont utilisé le questionnaire sur la qualité de vie spécifique à l'hémophilie (Haem-A-QoL). L'étude HAVEN 2 a également utilisé le questionnaire adapté InhibQoL incluant des aspects de la charge imposée au personnel soignant. L'étude HAVEN 6 a évalué la HRQoL chez les patients adultes et pédiatriques ainsi que chez le personnel soignant des patients pédiatriques à l'aide du questionnaire CATCH.
Pour mesurer l'évolution de l'état de santé, l'Index Utility score (IUS) et l'Echelle Visuelle Analogique (EVA) du questionnaire EuroQoL à cinq dimensions et cinq niveaux (EQ-5D-5L) ont été pris en compte.
Dans les études HAVEN 3 et HAVEN 4, l'Emicizumab Preference Survey (EmiPref) a été utilisé pour évaluer la préférence des patients concernant le traitement.
HAVEN 6
L'étude HAVEN 6 était une étude multicentrique, ouverte, à un bras, menée chez 71 patients traités par émicizumab (tous âges confondus), atteints d'hémophilie A légère (N = 20 [28,2 %]) ou modérée (N = 51 [71,8 %]) sans inhibiteur anti-FVIII et chez lesquels une prophylaxie était indiquée selon l'appréciation de l'investigateur.
Au moment de l'inclusion dans l'étude, 34 patients (47,9 %) recevaient un traitement épisodique et 37 patients (52,1 %) un traitement prophylactique par FVIII.
Les patients ont reçu Hemlibra à raison de 3 mg/kg une fois par semaine par voie sous-cutanée au cours des quatre premières semaines, puis ont pu opter pour l'un des schémas d'entretien suivants à partir de la semaine 5: 1,5 mg/kg une fois par semaine (N = 24 [33,8 %]), 3 mg/kg toutes les deux semaines (N = 39 [54,9 %]) ou 6 mg/kg toutes les quatre semaines (N = 8 [11,3 %]). Chez les patients ayant présenté au moins deux saignements prédéfinis (c'est-à-dire des saignements spontanés et cliniquement significatifs survenus à l'état d'équilibre), la dose a pu être augmentée après 24 semaines. Au moment de l'analyse intermédiaire, la dose d'entretien n'avait été augmentée chez aucun patient.
Le principal objectif de l'étude en termes d'efficacité était l'évaluation de l'efficacité de la prophylaxie par Hemlibra. L'évaluation a été effectuée sur la base du nombre de saignements nécessitant un traitement par des facteurs de coagulation au cours du temps (c'est-à-dire le taux de saignements traités, voir tableau 9). Les autres objectifs comprenaient l'évaluation de l'efficacité de la prophylaxie par Hemlibra sur la base du nombre de tout type de saignements, de saignements spontanés, de saignements articulaires et de saignements dans les articulations cibles au fil du temps, ainsi que l'évaluation de la HRQoL indiquée par les patients à l'aide du questionnaire «Comprehensive Assessment Tool of Challenges in Hemophilia» (CATCH) au fil du temps.
HAVEN 6 (évaluation intermédiaire)
L'efficacité a été évaluée chez 71 patients âgés de 2 à 71 ans, avec une durée d'observation médiane de 27,6 semaines (intervalle: 6,7 - 61,7). L'évaluation intermédiaire est présentée dans le tableau 9.
Tableau 9: HAVEN 6: taux de saignements annualisé dans le cadre de la prophylaxie par Hemlibra chez les patients atteints d'hémophilie A légère ou modérée sans inhibiteur anti-FVIII

HAVEN 2
La prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra a été évaluée dans une étude clinique ouverte, multicentrique à un bras chez des enfants et des adolescents (âgés < 12 ans ou de 12 à 17 ans et pesant < 40 kg) atteints d'hémophilie A et ayant développé des inhibiteurs anti-FVIII. Les patients ont reçu une prophylaxie par Hemlibra à une dose de 3 mg/kg une fois par semaine pendant les quatre premières semaines, suivie de 1,5 mg/kg une fois par semaine.
L'étude a évalué la pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité, et chez les patients ayant participé à l'étude ENI (comparaison intra-patient) avant l'inclusion, l'efficacité de la prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra a été comparée à celle des précédents traitements épisodiques ou prophylactiques par des agents by-passants.
Résultats d'efficacité de l'étude HAVEN 2 (évaluation intermédiaire)
Au moment de l'évaluation intermédiaire, 59 patients pédiatriques de moins de 12 ans recevant une prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra depuis au moins 12 semaines ont été étudiés:
38 patients de 6 à < 12 ans, 17 patients de 2 à < 6 ans, 2 patients de < 2 ans et 3 patients de ≥12 ans.
Le taux de saignements annualisé et la proportion de patients avec 0 saignement ont été calculés pour 59 patients sous prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra pendant une durée minimale de 12 semaines (voir tableau 10). La durée médiane d'observation de ces patients était de 29,6 semaines (intervalle: 18,4 – 63).
Tableau 10: Étude HAVEN 2: résumé de l'efficacité (évaluation intermédiaire)

Au cours de l'évaluation intermédiaire intra-patient, la prophylaxie hebdomadaire par Hemlibra chez 18 patients pédiatriques a entraîné au bout de 12 semaines de traitement minimum une réduction cliniquement significative du nombre de saignements traités (98 %) par rapport au taux de saignements relevé lors de l'ENI avant le recrutement.
Tableau 11: HAVEN 2: taux de saignements annualisé sous prophylaxie par Hemlibra - Comparaison intra-patient - Saignements traités (patients ENI)

Interventions chirurgicales et gestes invasifs dans le cadre des études cliniques HAVEN
L'expérience sur l'emploi d'agents by-passants ou de FVIII au cours d'interventions chirurgicales et de gestes invasifs chez des patients recevant une prophylaxie par Hemlibra est limitée. L'utilisation d'agents by-passants ou de FVIII lors d'interventions chirurgicales et de gestes invasifs était à la discrétion de l'investigateur.
Immunogénicité
Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe aussi une possibilité de réaction immunitaire lors d'un traitement par Hemlibra. Au cours d'études groupées de phase III, 739 patients au total ont été examinés à la recherche d'anticorps contre l'emicizumab, parmi eux, 36 patients (4.9%) étaient testés positifs aux anticorps contre l'emicizumab. Chez 19 patients (2,6%), les anticorps dirigés contre l'emicizumab avaient un potentiel neutralisant in vitro. Chez 14 de ces patients, les anticorps neutralisants contre l'emicizumab ne semblaient exercer aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique ou l'efficacité d'Hemlibra, alors que chez quatre patients (0,5%) une diminution de la concentration plasmatique d'Hemlibra était observée. Chez un patient (0,1%) qui avait développé des anticorps contre l'emicizumab dotés d'un potentiel neutralisant, une perte d'efficacité et un arrêt du traitement par emicizumab sont survenus après 5 semaines de traitement. De manière générale, le profil de sécurité d'Hemlibra était comparable chez les patients qui présentaient des anticorps anti-emicizumab (y compris des anticorps neutralisants) et chez ceux qui n'en présentaient pas (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables: Études cliniques»).
Les données reflètent le nombre de patients dont les résultats de tests étaient considérés comme positifs pour les anticorps contre l'emicizumab en utilisant un test ELISA (Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) et/ou positifs pour les anticorps neutralisants anti-emicizumab en utilisant un dosage chromogénique du FVIII.
Les résultats des analyses d'immunogénicité peuvent être influencés par différents facteurs, par exemple la sensibilité et la spécificité du test, la manipulation de l'échantillon, le moment du prélèvement de l'échantillon ainsi que par des médicaments utilisés de manière concomittante ou des pathologies préexistantes. Il peut donc être source d'erreur de comparer l'incidence d'anticorps dirigés contre l'emicizumab et l'incidence d'anticorps dirigés contre d'autres principes actifs.