Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques de l'emicizumab ont été déterminées à l'aide d'une analyse non compartimentale chez des sujets sains et en utilisant une analyse pharmacocinétique de population sur une base de données composée de 398 patients atteints d'hémophilie A.
Absorption
Après une administration sous-cutanée chez des patients atteints d'hémophilie A, la demi-vie d'absorption a été de 1,7 jour.
Après les multiples injections sous-cutanées de 3 mg/kg une fois par semaine au cours des 4 premières semaines chez des patients atteints d'hémophilie A, les concentrations plasmatiques résiduelles moyennes (± ET) d'emicizumab ont augmenté pour atteindre 52,6 ± 13,6 μg/ml lors de la semaine 5. Aux doses d'entretien recommandées de 1,5 mg/kg une fois par semaine, 3 mg/kg toutes les deux semaines ou 6 mg/kg toutes les quatre semaines, les concentrations plasmatiques résiduelles moyennes d'emicizumab à l'état d'équilibre étaient respectivement de 51,1 µg/ml, 46,7 µg/ml et 38,3 µg/ml (tableau 12).
Les valeurs Crés et Cmax moyennes et le rapport Cmax/Crés moyen (± ET) à l'état d'équilibre pour les doses d'entretien recommandées de 1,5 mg/kg une fois par semaine, 3 mg/kg toutes les deux semaines ou 6 mg/kg toutes les quatre semaines sont présentés dans le tableau 12.
Tableau 12: Concentrations moyennes (± écart-type) d'emicizumab à l'état d'équilibre

Des profils pharmacocinétiques similaires ont été observés après l'administration d'une dose hebdomadaire (3 mg/kg/semaine pendant quatre semaines, puis 1,5 mg/kg/semaine) chez des adultes/adolescents (≥12 ans) et des enfants (< 12 ans). Chez des sujets sains, la biodisponibilité absolue après une administration sous-cutanée de 1 mg/kg a été comprise entre 80,4 % et 93,1 %, en fonction du site d'injection. Des profils pharmacocinétiques similaires ont été observés après une administration sous-cutanée au niveau de l'abdomen, de la partie supérieure du bras et de la cuisse. L'emicizumab peut être administré indifféremment sur ces sites anatomiques (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Distribution
Après une dose intraveineuse unique de 0,25 mg/kg d'emicizumab chez des sujets sains, le volume de distribution à l'état d'équilibre a été de 106 ml/kg (c'est-à-dire 7,4 l pour un adulte de 70 kg). L'emicizumab n'est pas destiné à une administration intraveineuse (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Le volume de distribution apparent (V/F), estimé à partir de l'analyse pharmacocinétique de population, chez des patients atteints d'hémophilie A après de multiples doses sous-cutanées d'emicizumab a été de 10,4 l.
Métabolisme
Le métabolisme de l'emicizumab n'a pas été étudié. Les anticorps IgG sont principalement catabolisés par protéolyse lysosomale, puis sont éliminés ou réutilisés par l'organisme.
Élimination
Après une administration intraveineuse de 0,25 mg/kg chez des sujets sains, la clairance totale de l'emicizumab a été de 3,26 ml/kg/jour (c'est-à-dire 0,228 l/jour pour un adulte de 70 kg) et la demi-vie terminale moyenne a été de 26,7 jours.
Après une injection sous-cutanée unique chez des sujets sains, la demi-vie d'élimination a été d'environ 4 à 5 semaines.
Après de multiples injections sous-cutanées chez des patients atteints d'hémophilie A, la clairance apparente a été de 0,272 l/jour et la demi-vie d'élimination apparente de 26,8 jours.
Linéarité/non-linéarité
L'emicizumab a montré des propriétés pharmacocinétiques proportionnelles à la dose chez les patients atteints d'hémophilie A sur un intervalle posologique compris entre 0,3 et 3 mg/kg une fois par semaine après une administration sous-cutanée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
L'effet de l'âge sur les propriétés pharmacocinétiques de l'emicizumab a été évalué dans une analyse pharmacocinétique de population ayant inclus 15 patients âgés de 65 ans ou plus (aucun sujet n'était âgé de plus de 75 ans). La biodisponibilité relative a diminué avec l'âge, mais aucune différence cliniquement importante n'a été observée dans les propriétés pharmacocinétiques de l'emicizumab entre les sujets âgés de moins de 65 ans et les sujets âgés de 65 ans et plus.
Enfants et adolescents
L'effet de l'âge sur les propriétés pharmacocinétiques de l'emicizumab a été évalué dans une analyse pharmacocinétique de population ayant inclus 5 enfants en bas âge (≥1 mois à < 2 ans), 55 enfants (≥2 ans à < 12 ans) et 50 adolescents (≥12 ans à < 18 ans) atteints d'hémophilie A. L'âge n'a pas affecté les propriétés pharmacocinétiques de l'emicizumab dans la population pédiatrique (voir «Posologie/Mode d'emploi: Instructions spéciales pour la posologie»).
Polymorphismes génétiques
Les analyses pharmacocinétiques de population effectuées chez des patients atteints d'hémophilie A ont montré que l'origine ethnique n'affectait pas les propriétés pharmacocinétiques de l'emicizumab.
Sexe
Des données limitées, recueillies chez des patientes, suggèrent que le sexe n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique de l'émicizumab.