Mises en garde et précautions

Des cas de microangiopathie thrombotique et des événements thrombotiques ont été observés chez des patients recevant une prophylaxie par Hemlibra, lorsqu'une dose cumulée moyenne > 100 U/kg/24 heures de concentré de facteurs du complexe prothrombique activé (aPCC) a été administrée pendant 24 heures ou plus. En cas d'administration d'un aPCC, la survenue éventuelle d'une microangiopathie thrombotique et/ou d'événements thrombotiques doit être surveillée. Si des symptômes apparaissent, l'aPCC doit être interrompu et la prophylaxie par Hemlibra doit être arrêtée.
Lignes directrices pour l'utilisation d'agents by-passants chez les patients sous prophylaxie par Hemlibra
Le traitement par un agent by-passant doit être interrompu la veille de l'instauration du traitement par Hemlibra.
Les médecins doivent discuter systématiquement avec leurs patients et/ou les soignants de la dose exacte et du schéma d'administration des agents by-passants à utiliser, s'ils s'avéraient nécessaires pendant la prophylaxie par Hemlibra.
Microangiopathie thrombotique associée à Hemlibra et à un concentré de facteurs du complexe prothrombique activé (aPCC)
Des cas de microangiopathie thrombotique (MAT) ont été observés au cours d'études cliniques menées auprès de patients recevant une prophylaxie par Hemlibra, lorsqu'une dose cumulée moyenne > 100 U/kg/24 heures de concentré de facteurs du complexe prothrombique activé (aPCC) a été administrée pendant 24 heures ou plus. Dans des études cliniques, une microangiopathie thrombotique a été observée chez < 1 % des patients (3/444) ou 9,7 % des patients (3/31) recevant au moins une dose d'aPCC. Les patients ont présenté une thrombocytopénie, une anémie hémolytique microangiopathique et une insuffisance rénale aiguë, sans déficit sévère de l'activité de l'ADAMTS13.
Une amélioration évidente a été observée dans la semaine ayant suivi l'arrêt d'aPCC. Après résolution de la MAT, Hemlibra a été réintroduit chez un patient.
Les bénéfices et les risques doivent être évalués pour l'administration d'aPCC chez les patients recevant une prophylaxie par Hemlibra. Le développement d'une MAT doit être surveillé lors de l'administration d'aPCC chez les patients. L'aPCC doit être immédiatement arrêté en cas de symptômes cliniques et/ou de résultats biologiques évoquant une MAT. La prophylaxie par Hemlibra doit être interrompue et des mesures cliniques appropriées doivent être prises. Les bénéfices et les risques d'une reprise de la prophylaxie par Hemlibra doivent être évalués au cas par cas après résolution complète de la MAT.
Thromboembolies associées à Hemlibra et à un concentré de facteurs du complexe prothrombique activé (aPCC)
Des événements thrombotiques ont été observés au cours d'études cliniques menées auprès de patients recevant une prophylaxie par Hemlibra, lorsqu'une dose cumulée moyenne > 100 U/kg/24 heures de concentré de facteurs du complexe prothrombique activé (aPCC) a été administrée pendant 24 heures ou plus. Dans des études cliniques, des événements thrombotiques ont été observés chez < 1 % des patients (2/444) ou 6,5 % des patients (2/31) recevant au moins une dose d'aPCC.
Aucun des événements thrombotiques n'a nécessité de traitement anticoagulant. Après l'arrêt d'aPCC, des signes d'amélioration ou de résolution ont été observés dans le mois qui a suivi. Après résolution de l'événement thrombotique, Hemlibra a été réintroduit chez un patient.
Chez les patients nécessitant l'administration d'aPCC et recevant une prophylaxie par Hemlibra, les bénéfices et les risques doivent être pesés. Le développement d'une thromboembolie doit être surveillé lors de l'administration d'aPCC chez les patients. L'aPCC doit être immédiatement arrêté en cas de symptômes cliniques, de résultats d'imagerie et/ou biologiques évoquant une thromboembolie. La prophylaxie par Hemlibra doit être interrompue et des mesures cliniques appropriées sont à prendre. Les bénéfices et les risques d'une reprise de la prophylaxie par Hemlibra doivent être évalués au cas par cas après résolution complète des événements thrombotiques.
Lignes directrices pour l'utilisation d'agents by-passants chez les patients sous prophylaxie par Hemlibra
Hemlibra augmente la capacité de coagulation du patient. La dose d'agent by-passant nécessaire peut par conséquent être inférieure à celle utilisée en l'absence de prophylaxie par Hemlibra. La posologie et la durée du traitement par agents by-passants dépendront de la localisation et de la sévérité du saignement et de l'état clinique du patient. L'utilisation d'aPCC doit être évitée, sauf si aucune autre option ou alternative thérapeutique n'est disponible. Si l'aPCC est indiqué chez un patient recevant une prophylaxie par Hemlibra, la posologie initiale ne doit pas dépasser 50 U/kg. Si le saignement n'est pas contrôlé avec une dose initiale d'aPCC jusqu'à 50 U/kg, des doses supplémentaires d'aPCC doivent être administrées sous surveillance ou contrôle médical. La dose totale d'aPCC ne doit cependant pas dépasser 100 U/kg au cours des premières 24 heures de traitement. Le médecin doit évaluer avec précaution les risques de microangiopathie thrombotique (MAT) et de thromboembolie par rapport au risque hémorragique s'il envisage de poursuivre le traitement par aPCC au-delà de la dose maximale de 100 U/kg au cours des premières 24 heures.
Au cours d'études cliniques, aucun cas de microangiopathie thrombotique ni d'événements thrombotiques n'a été observé avec la seule utilisation du facteur VII humain recombinant activé (rFVIIa) chez les patients recevant une prophylaxie par Hemlibra.
Les recommandations posologiques des agents by-passants doivent continuer à être respectées pendant au moins six mois après l'arrêt de la prophylaxie par Hemlibra (voir «Pharmacocinétique: Élimination»).
Immunogénicité
Au cours d'études cliniques, le développement d'anticorps anti-emicizumab a été rapporté chez un petit nombre de patients qui étaient traités par Hemlibra. La plupart des patients chez qui des anticorps ont été constatés ne montraient aucune modification de la concentration plasmatique d'emicizumab et aucune augmentation des événements hémorragiques; la présence d'anticorps neutralisants contre l'emicizumab simultanément à une diminution de la concentration d'emicizumab peut toutefois occasionnellement (≥1/1000 à < 1/100) être liée à une perte d'efficacité (voir «Effets indésirables: Études cliniques» et «Propriétés/Effets: Immunogénicité».
En cas de signes cliniques d'une perte d'efficacité (p.ex. augmentation des saignements spontanés), un examen doit être rapidement effectué par un médecin pour en détecter la cause et une modification potentielle du traitement doit être envisagée.
Effets sur les tests de coagulation en laboratoire
Hemlibra agit sur les tests de laboratoire basés sur la voie intrinsèque de la coagulation notamment les tests de détermination du temps de coagulation activé (ACT), du temps de thromboplastine partielle activée (TTPa) ainsi que sur tous les tests basés sur le TTPa, par exemple les essais chronométriques pour la détermination de l'activité du facteur VIII (voir tableau 1). Chez les patients traités par Hemlibra, les résultats des tests de laboratoire basés sur la voie intrinsèque de la coagulation ne doivent pas être utilisés pour surveiller l'activité d'Hemlibra, ni pour déterminer le dosage du facteur de substitution ou du facteur anticoagulant ni pour titrer les inhibiteurs anti-facteur VIII. Les tests de laboratoire modifiés ou non par Hemlibra sont présentés dans le Tableau 1 ci-dessous (voir «Interactions»).
Tableau 1: Résultats des tests de coagulation modifiés ou non par Hemlibra

En cas d'événements hémorragiques, les patients recevant une prophylaxie par Hemlibra doivent être traités avec les traitements disponibles. Les consignes de traitement pour les agents by-passants figurent au chapitre «Mises en garde et précautions». Dans le cadre du traitement des événements hémorragiques, une surveillance étroite par un hématologue peut s'avérer nécessaire.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'Hemlibra ont été étudiées chez les enfants et les adolescents. L'utilisation d'Hemlibra chez les enfants et les adolescents atteints d'hémophilie A (avec ou sans inhibiteur anti-FVIII) est étayée par deux études randomisées (HAVEN 1 et HAVEN 3) et trois études à un seul bras (HAVEN 2, HAVEN 4 et HAVEN 6).
Ces cinq études cliniques ont inclus, au total, 137 patients pédiatriques, parmi lesquels 61 adolescents (≥12 à < 18 ans), 71 enfants (≥2 à < 12 ans) et 5 enfants en bas âge (1 mois à < 2 ans) (voir «Propriétés/Effets: efficacité clinique»).
Les événements relatifs à la sécurité et l'efficacité correspondaient à ceux constatés chez les adultes.