Propriétés/Effets

Code ATC
A16AX10
Mécanisme d'action
L'éliglustat est un inhibiteur puissant et spécifique de la glucosylcéramide synthase, et agit comme thérapie de réduction de substrat (TRS) pour la MG1. La TRS vise à diminuer la synthèse du substrat principal glucosylcéramide (GL-1) afin de compenser la diminution de son catabolisme chez les patients atteints de la MG1, empêchant ainsi l'accumulation de glucosylcéramide et atténuant les manifestations cliniques.
Pharmacodynamique
Dans le cadre d'essais cliniques menés chez des patients atteints de la MG1 naïfs de traitement, les taux plasmatiques de GL-1 étaient élevés chez la majorité de ces patients et ont diminué lors du traitement par Cerdelga. En outre, dans un essai clinique mené chez des patients souffrant de la MG1 stabilisés sous traitement enzymatique substitutif (TES), c.-à-d. ayant déjà atteint les objectifs thérapeutiques sous TES avant l'initiation du traitement avec Cerdelga, les taux plasmatiques de GL-1 étaient normaux chez la plupart des patients et ont diminué sous traitement par Cerdelga.
Efficacité clinique
Les schémas posologiques recommandés (voir la rubrique « Posologie/Mode d'emploi ») sont basés soit, pour les MI et MR, sur une modélisation PK/PD des données d'ajustement posologique en fonction du taux plasmatique qui a été appliqué dans les études cliniques, soit, pour les ML, sur une modélisation mathématique.
Étude portant sur Cerdelga chez des patients atteints de la MG1 naïfs de traitement – Étude 02507 (ENGAGE)
L'étude 02507 était une étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 40 patients atteints de la MG1. Dans le groupe Cerdelga, 3 patients (15 %) ont reçu une dose initiale de 42 mg d'éliglustat deux fois par jour pendant la période d'analyse principale de 9 mois, et 17 patients (85 %) ont reçu une dose augmentée à 84 mg deux fois par jour basée sur la concentration plasmatique minimale.
Tableau 2: Variation des critères d'évaluation à 9 mois par rapport à l'inclusion (période d'analyse principale) chez des patients atteints de la MG1 naïfs de traitement recevant Cerdelga dans l'étude 02507

MN = multiples de la normale; IC = intervalle de confiance
a Au début de l'étude, les volumes spléniques moyens étaient de 12,5 et 13,9 MN dans les groupes placebo et Cerdelga, respectivement, et les volumes hépatiques moyens étaient de 1,4 MN pour les deux groupes. Les taux d'hémoglobine moyens étaient de 12,8 et 12,1 g/dl, et la numération plaquettaire de 78,5 et 75,1 x 109/l, respectivement.
b Les estimations et les valeurs de p sont basées sur un modèle ANCOVA.
* Après 9 mois, tous les patients sont passés au traitement par Cerdelga.
Pendant l'étude à long terme en ouvert évaluant Cerdelga (phase d'extension), tous les patients dont les données étaient disponibles, qui ont continué à recevoir Cerdelga, ont présenté des améliorations ultérieures tout au long de la phase d'extension. Après 18 mois, 30 mois et 4,5 ans d'exposition à Cerdelga, les résultats (par rapport au début de l'étude) sur les critères d'évaluation étaient les suivants: variation absolue du taux d'hémoglobine (1,1 g/dl [n = 39], 1,4 g/dl [n = 35] et 1,4 g/dl [n = 12]), augmentation moyenne de la numération plaquettaire (mm3; 58,5 % [n = 39], 74,6 % [n = 35] et 86,8 % [n = 12]), diminution moyenne du volume de la rate (MN; 46,5 % [n = 38], 54,2 % [n = 32] et 65,6 % [n = 13]) et diminution moyenne du volume du foie (MN; 13,7 % [n = 39], 18,5 % [n = 32] et 23,4 % [n = 13]).
Résultats cliniques à long terme chez les patients atteints de la MG1 naïfs de traitement – Étude 304
L'étude 304 était une étude multicentrique sur Cerdelga, à bras unique et en ouvert, menée chez 26 patients.
Dix-neuf (19) patients ont terminé les 4 années de traitement: 15 de ces patients (79 %) ont reçu une dose augmentée à 84 mg d'éliglustat deux fois par jour, 4 patients (21 %) ont continué à recevoir 42 mg deux fois par jour. Dix-huit (18) patients ont terminé les 8 années de traitement: 1 patient (6 %) a eu une augmentation de dose jusqu'à 127 mg deux fois par jour, 14 patients (78 %) ont poursuivi avec une dose de Cerdelga de 84 mg deux fois par jour et 3 patients (17 %) ont continué à recevoir 42 mg deux fois par jour. Une évaluation des critères d'efficacité à 8 ans a été réalisée chez 16 patients. Cerdelga a apporté des améliorations prolongées du volume des organes et des paramètres hématologiques sur la période de traitement de 4 ans (voir le tableau 3). D'autres améliorations ont été observées après 8 ans de traitement par Cerdelga (voir le tableau 4).
Tableau 3: Variation à 4 ans par rapport à l'inclusion dans l'étude 304

MN = multiples de la normale
Tableau 4: Variation à 8 ans par rapport à l'inclusion dans l'étude 304

MN = multiples de la normale
Étude portant sur Cerdelga chez des patients atteints de la MG1 préalablement traités par TES – Étude 02607 (ENCORE)
L'étude 02607 était une étude clinique multicentrique, randomisée, en ouvert, avec comparateur actif, de non-infériorité, menée chez 159 patients stabilisés depuis au moins 3 ans sous TES. Dans le groupe Cerdelga, 34 patients (32 %) ont reçu une dose augmentée à 84 mg d'éliglustat deux fois par jour et 51 (48 %) une dose augmentée à 127 mg deux fois par jour pendant la période d'analyse principale de 12 mois, et 21 patients (20 %) ont continué à recevoir 42 mg deux fois par jour. Les schémas posologiques appliqués dans l'étude ENCORE ne correspondent pas à la posologie recommandée pour Cerdelga dans le cadre d'une utilisation clinique suivant l'homologation.
Sur la base des données groupées obtenues avec l'ensemble des doses testées dans cette étude, Cerdelga a atteint le critère de non-infériorité prédéfini par rapport à Cerezyme (imiglucérase) dans le maintien de la stabilité des patients. Après 12 mois de traitement, le pourcentage de patients ayant atteint le critère principal composite (constitué des quatre composantes mentionnées dans le tableau 5) était de 84,8 % [intervalle de confiance à 95 %: 76,2 %-91,3 %] pour le groupe Cerdelga, comparé à 93,6 % [intervalle de confiance à 95 %: 82,5 %-98,7 %] pour le groupe Cerezyme. Parmi les patients qui ne remplissaient pas les critères de stabilité pour les composantes individuelles, 12 des 15 patients sous Cerdelga et 3 des 3 patients sous Cerezyme sont restés dans les objectifs thérapeutiques pour la MG1.
Tableau 5: Variation à 12 mois par rapport à l'inclusion (période d'analyse principale) chez des patients atteints de la MG1 passant au traitement par Cerdelga dans l'étude 02607

MN = multiples de la normale; IC = intervalle de confiance
* Exclut les patients ayant subi une splénectomie totale.
** Après 52 semaines, tous les patients ont été traités par Cerdelga.
a Critères de maintien de la stabilité basés sur les modifications à 12 mois par rapport au début de l'étude: diminution du taux d'hémoglobine ≤1,5 g/dl, diminution de la numération plaquettaire ≤25 %, augmentation du volume du foie ≤20 % et augmentation du volume de la rate ≤25 %
Nombre de patients total (n) = population per protocole
Au cours de l'étude à long terme en ouvert évaluant Cerdelga (phase d'extension), le pourcentage de patients, dont les données étaient disponibles, remplissant le critère d'évaluation composite de stabilité, était maintenu à 84,6 % (n = 136) après 2 ans, à 84,4 % (n = 109) après 3 ans et à 91,1 % (n = 45) après 4 ans. La majorité des sorties de l'étude durant la phase d'extension était due à un passage au traitement commercial à partir de l'année 3. Les paramètres individuels de la maladie, à savoir le volume de la rate, le volume du foie, le taux d'hémoglobine et la numération plaquettaire, sont restés stables tout au long des 4 ans.
Données cliniques chez les métaboliseurs lents (ML) et ultra-rapides (MUR) du CYP2D6
Chez les patients qui sont ML ou MUR, les données de traitement par Cerdelga sont limitées. Dans les périodes d'analyse principale des trois études cliniques, un total de 5 ML et de 5 MUR ont été traités par Cerdelga. Tous les ML ont reçu 42 mg d'éliglustat deux fois par jour et quatre d'entre eux (80 %) ont eu une réponse clinique satisfaisante. La majorité des MUR (80 %) a eu une escalade de dose jusqu'à 127 mg d'éliglustat deux fois par jour, lesquels ont tous présenté une réponse clinique satisfaisante. Le seul patient MUR qui a reçu 84 mg deux fois par jour n'a pas eu de réponse clinique satisfaisante.
Évaluation à l'électrocardiogramme
L'intervalle QT corrigé par rapport à la fréquence cardiaque à l'aide de la correction de Fridericia (QTcF) a été évalué dans une étude randomisée croisée et contrôlée versus placebo et contrôle actif (moxifloxacine 400 mg), en doses uniques, menée chez 47 sujets sains. Dans cet essai conçu pour détecter les effets de petite envergure, la limite supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 95 % pour le QTcF le plus élevé, corrigé par rapport à la référence et ajusté en fonction du placebo, était en dessous de 10 ms, le seuil de préoccupation réglementaire. Alors qu'il n'y avait pas d'effet apparent sur la fréquence cardiaque, des augmentations concentration-dépendantes ont été observées sur la variation par rapport à l'inclusion, ajustée en fonction du placebo, des intervalles PR, QRS et QTc. D'après la modélisation PK/PD, on peut prévoir que des concentrations plasmatiques d'éliglustat de 11 fois la Cmax attendue chez l'homme entraînent des augmentations (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 %) des intervalles PR, QRS et QTcF de 18,8 (20,4), 6,2 (7,1) et 12,3 (14,2) ms, en moyenne, respectivement.