Données précliniques

Les principaux organes cibles de l'éliglustat dans les études toxicologiques étaient le tractus gastro-intestinal, les organes lymphoïdes, le foie (chez le rat uniquement) et le système reproducteur (chez le rat mâle uniquement). Les effets de l'éliglustat étaient réversibles et ne suggéraient aucune toxicité retardée ni récidivante. L'exposition des animaux dans les études à long terme chez le rat et le chien était dans les limites ou inférieure à l'exposition clinique (basée sur l'AUC) si l'on considérait les expositions plasmatiques de la fraction non liée (fraction libre).
L'éliglustat n'a pas eu d'effet sur le système nerveux central ni sur les fonctions respiratoires. Des effets cardiaques dépendant de la concentration ont été observés dans des études précliniques: inhibition des canaux ioniques cardiaques humains, y compris à potassium, sodium et calcium, à des concentrations ≥7 fois la Cmax attendue chez l'homme; effets médiés par le canal ionique à sodium dans une étude ex vivo d'électrophysiologie menée sur des fibres de Purkinje chez le chien (2 fois la Cmax plasmatique de la fraction non liée attendue chez l'homme); et allongement des intervalles QRS et PR dans des études de télémétrie chez le chien et des études de conduction cardiaque menées chez des chiens anesthésiés, avec des effets observés à des concentrations de 2 fois la Cmax plasmatique de la fraction non liée attendue chez l'homme.
Carcinogénicité
L'éliglustat n'était pas mutagène dans une batterie standard de tests de génotoxité in vitro et in vivo et ne présentait aucun potentiel carcinogène dans des études portant sur la durée de vie chez la souris et le rat. L'exposition des animaux dans les études de carcinogénicité était inférieure à l'exposition clinique si l'on considérait l'exposition plasmatique de la fraction libre.
Aucune étude de carcinogénicité n'a été effectuée avec le métabolite Genz-399240 qui, chez l'homme, constitue un métabolite principal (AUC > 10 %) mais qui, chez le rat et le chien, n'est que peu formé en liaison avec l'éliglustat. Genz-399240 avait des résultats négatifs aux études de génotoxicité in vitro, et la dose sans effet nocif observable (DSENO) s'élevait à 6 mg/kg/jour après 13 semaines de traitement.
Toxicité sur la reproduction
Chez les rats mâles matures, aucun effet sur le sperme n'a été observé à des doses systémiques non toxiques. Une inhibition réversible de la spermatogenèse a été observée chez le rat à une exposition de plus de 10 fois l'exposition attendue chez l'homme basée sur l'AUC (une dose systémique toxique). Dans des études de toxicité à doses répétées chez le rat, une dégénérescence de l'épithélium séminifère et une hypoplasie segmentaire des testicules ont été observées après une exposition correspondant à 10 fois l'exposition basée sur l'AUC.
Le passage placentaire de l'éliglustat et de ses métabolites a été démontré chez le rat. Deux et 24 heures après administration de la dose, 0,034 % et 0,013 % de la dose marquée était détecté dans le tissu fœtal, respectivement.
Dans une étude concernant les effets sur la fertilité et le développement précoce chez le rat, l'incidence des pertes préimplantatoires à la dose maximale (100 mg/kg/j) était significativement plus élevée par rapport au groupe témoin, malgré un taux d'incidence situé dans la fourchette de contrôle historique. Dans une étude sur le développement embryofœtal chez le rat avec administration de doses maternelles toxiques (120 mg/kg/j), l'incidence des pertes postimplantatoires était plus grande, et les fœtus ont présenté une incidence plus élevée de dilatations des ventricules cérébraux, un nombre anormal de côtes ou de vertèbres lombaires et de nombreux os présentant une faible ossification. Le développement embryofœtal chez le rat et le lapin n'était pas affecté jusqu'à une exposition cliniquement pertinente (basée sur l'AUC).
Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, le traitement des mères (F0) à une dose allant jusqu'à 100 mg/kg/j n'a eu aucun effet négatif sur le développement des petits (génération F1).
Une étude d'allaitement chez le rat a montré que 0,23 % de la dose marquée était transféré aux petits pendant les 24 heures suivant l'administration de la dose, indiquant une excrétion dans le lait de l'éliglustat et/ou de ses métabolites.
Dans une étude menée sur de jeunes rats, l'éliglustat a été administré à partir du 22e jour après la naissance, pendant une durée de 10 semaines. À des doses de 15 et 25 mg/kg deux fois par jour, de légères variations des paramètres pathologiques cliniques ont été observées; à la dose de 25 mg/kg administrée deux fois par jour, des modifications microscopiques ont été constatées dans les ganglions mandibulaires. Jusqu'à la dose maximale de 25 mg/kg deux fois par jour, l'éliglustat n'a eu aucun effet sur la croissance, le développement physique ou neurologique, ou encore sur la fertilité.