Pharmacocinétique

Absorption
La pharmacocinétique du paracétamol chez l'adulte est linéaire jusqu'à 2 g en dose unique et après administration répétée sur 24 heures.
La concentration plasmatique maximale (Cmax) à la fin d'une perfusion intraveineuse de 15 minutes de 1 g de Dafalgan est d'environ 30 µg/ml.
Distribution
Le volume de distribution du paracétamol chez l'adulte est d'environ 1 litre/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est inférieure à 20% et peut aller jusqu'à 50% en cas de surdosage.
Métabolisme
Le paracétamol est métabolisé chez l'adulte au niveau du foie et suit deux voies métaboliques majeures: la glucuroconjugaison (60 à 80%) et la sulfoconjugaison (20 à 40%). À des doses supérieures aux doses thérapeutiques, la voie de dégradation par sulfoconjugaison peut très rapidement être saturée. Une petite partie (moins de 4%) est métabolisée par le cytochrome P450 en un intermédiaire réactif (N-acétyl benzoquinone imine) qui, en cas d'utilisation normale, est détoxifié rapidement par le glutathion réduit et excrété via l'urine, après conjugaison avec la cystéine et l'acétylcystéine (acide mercapturique). Lors d'un surdosage massif, la quantité de ces métabolites toxiques est toutefois accrue.
Élimination
L'élimination est essentiellement rénale. 90% de la dose administrée est excrétée dans les urines en 24 heures, principalement sous forme glycuroconjuguée (60 à 80%) et sulfoconjuguée (20 à 30%). Moins de 5% est éliminé sous forme inchangée.
La demi-vie plasmatique est de 2,7 heures en moyenne et la clairance corporelle totale est d'env. 18 litres/h.
Le paracétamol ne passe pas dans la bile. Il traverse la barrière placentaire et est excrété dans le lait maternel.
La diffusion du paracétamol dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) a été étudiée après perfusion courte (1 g de paracétamol) chez 43 patients hospitalisés pour lomboradiculalgie. Des concentrations significatives de paracétamol (de l'ordre de 1,5 µg/ml) ont été observées dans le LCR 20 minutes après la perfusion. Les concentrations maximales de paracétamol dans le LCR ont été mesurées entre la 2e et la 4e heure et étaient supérieures à celles retrouvées dans le plasma entre la 4e et la 12e heure.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 10 à 30 ml/min), l'élimination du paracétamol est légèrement retardée, avec une demi-vie d'élimination variant de 2 à 5,3 heures. La vitesse d'élimination des glucuronides et des conjugués sulfates est 3 fois plus faible chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave que chez les sujets sains. Cependant, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie dans cette population, les glucuronides et conjugués sulfates n'étant pas toxiques. Il est toutefois recommandé de prolonger l'intervalle minimal entre les administrations à 6 h si le paracétamol est administré aux patients avec insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min); voir «Posologie/Mode d'emploi». En cas de clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min, le paracétamol ne doit pas être utilisé par voie intraveineuse, du fait de l'absence de données. L'administration de Dafalgan i.v. 1 g chez les patients sous dialyse n'a pas été étudiée et n'est pas recommandée.
Insuffisance hépatique
La demi-vie plasmatique est presque inchangée chez les patients présentant une légère insuffisance hépatique. Cependant, elle est fortement prolongée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave.
Des études cliniques avec le paracétamol oral ont mis en évidence, par l'accroissement des concentrations plasmatiques du paracétamol et la prolongation de sa demi-vie d'élimination, un métabolisme modérément altéré du paracétamol chez les patients atteints de maladies hépatiques chroniques, y compris de cirrhoses hépatiques d'origine alcoolique. Toutefois, aucune accumulation significative de paracétamol n'a été observée. La demi-vie plasmatique accrue du paracétamol a été corrélée à une réduction de la performance synthétique du foie. Pour cette raison, le paracétamol doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladie hépatique, la dose maximale journalière étant réduite ou l'intervalle posologique prolongé (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le paracétamol est contre-indiqué en cas de maladie hépatique active décompensée, notamment d'hépatite due à l'abus d'alcool (à cause de l'induction de CYP2E1, qui augmente la formation des métabolites hépatotoxiques du paracétamol).
Patients âgés
La pharmacocinétique et le métabolisme du paracétamol ne sont pas modifiés chez le patient âgé. Aucune adaptation de la dose n'est requise dans cette population.
Nouveau-nés, nourrissons et enfants
Les paramètres pharmacocinétiques du paracétamol observés chez le nourrisson et l'enfant sont similaires à ceux obtenus chez l'adulte, à l'exception de la demi-vie plasmatique qui est légèrement plus courte (1,5 à 2 heures). Chez le nouveau-né, la demi-vie plasmatique est plus longue que chez le nourrisson, soit environ 3,5 heures. Le nouveau-né, le nourrisson et l'enfant jusqu'à 10 ans éliminent significativement moins de glucuronides et plus de dérivés sulfoconjugués que l'adulte. L'excrétion totale du paracétamol et de ses métabolites est indépendante de l'âge.