Composition

Principes actifs
Diméthylfumarate.
Excipients
Skilarence 30 mg
Noyau: lactose monohydraté 36 mg, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
Enrobage: copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (1:1), laurylsulfate de sodium, polysorbate 80, talc, citrate de triéthyle, dioxyde de titane (E171), siméthicone.
Contient 0.45 mg de sodium.
Skilarence 120 mg
Noyau: lactose monohydraté 144 mg, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
Enrobage: copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (1:1), laurylsulfate de sodium, polysorbate 80, hydroxyde de sodium, talc, citrate de triéthyle, dioxyde de titane (E171), siméthicone, carmin d'indigo (E132).
Contient 1.94 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Skilarence est utilisé exclusivement dans le traitement des manifestations cutanées du psoriasis en plaques modéré à sévère chez les patients adultes nécessitant un traitement médicamenteux systémique.

Posologie/Mode d’emploi

Skilarence est destiné à être utilisé sous la conduite et la surveillance d'un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement du psoriasis.
Skilarence est destiné à être pris par voie orale. Les comprimés de Skilarence doivent être avalés entiers avec du liquide, au cours d'un repas ou immédiatement après un repas.
L'enrobage des comprimés gastrorésistants vise à prévenir une irritation gastrique. C'est pourquoi les comprimés ne doivent être ni écrasés, ni partagés, ni dissous, ni mâchés.
Posologie usuelle
Afin d'améliorer la tolérance, il est recommandé de commencer le traitement par une dose initiale faible, puis d'augmenter celle-ci progressivement comme décrit ci-après. La première semaine, Skilarence 30 mg doit être pris une fois par jour (1 comprimé le soir). La deuxième semaine, Skilarence 30 mg doit être pris deux fois par jour (1 comprimé le matin et 1 le soir). La troisième semaine, Skilarence 30 mg doit être pris trois fois par jour (1 comprimé le matin, 1 le midi et 1 le soir). À partir de la quatrième semaine, le traitement est poursuivi par un seul comprimé de Skilarence 120 mg pris le soir. Cette dose est ensuite augmentée d'un comprimé de Skilarence 120 mg par semaine, à prendre à différents moments de la journée, pendant les 5 semaines suivantes, comme décrit dans le tableau ci-dessous. La dose quotidienne maximale autorisée est de 720 mg (2 comprimés de Skilarence 120 mg, 3 fois par jour).

Si l'une des augmentations posologiques n'est pas tolérée, la dose peut être temporairement réduite à la dernière dose tolérée.
Si le traitement s'avère efficace avant d'avoir atteint la dose maximale, aucune autre augmentation posologique n'est nécessaire. Lorsqu'une amélioration cliniquement significative des lésions cutanées est obtenue, il convient d'envisager une réduction progressive de la dose quotidienne de Skilarence jusqu'à la dose d'entretien individuelle nécessaire.
La formule sanguine, la fonction rénale, le bilan urinaire et les paramètres hépatiques doivent être contrôlés régulièrement avant et pendant le traitement, et la posologie doit être ajustée en fonction du résultat (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Skilarence est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir «Contre-indications»).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Skilarence est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications»).
Patients âgés
Les patients âgés de plus de 65 ans n'ont pas fait l'objet d'études suffisantes permettant de formuler une recommandation posologique.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Skilarence chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans ne sont pas établies.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
Affections gastro-intestinales sévères.
Insuffisance hépatique ou rénale sévère.
Grossesse et allaitement.
Leucopénie <3,0 x 109/l (soit <3000/microlitre).
Lymphopénie <1,0 x 109/l (soit <1000/microlitre) (au début du traitement).
Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
Infections actives sévères connues (p.ex. tuberculose, hépatite B et C).
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) avérée ou suspectée.
Traitement concomitant par des anticholinergiques systémiques (voir «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Hématologie
Skilarence peut diminuer le taux de leucocytes et de lymphocytes et ne doit pas être utilisé en cas de leucopénie <3,0 x 109/l (soit <3000/microlitre) (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»).
Avant le traitement
Avant d'instaurer le traitement par Skilarence, une formule sanguine complète actuelle (incluant une numération leucocytaire et plaquettaire) doit être disponible. Le traitement ne doit pas être instauré en cas de leucopénie avec un taux inférieur à 3,0 x 109/l (soit 3000/microlitre), de lymphopénie avec un taux inférieur à 1,0 x 109/l (soit 1000/microlitre) ou d'autres valeurs pathologiques.
Pendant le traitement
Pendant le traitement, il convient de contrôler la formule sanguine complète avec numération leucocytaire toutes les 4 semaines pendant les 4 premiers mois, puis toutes les 8 semaines. Des mesures doivent être prises dans les cas suivants:
Leucopénie: en cas de diminution significative du nombre total de leucocytes, une surveillance étroite doit être mise en place; le traitement par Skilarence doit être interrompu en cas de taux inférieur à 3,0 x 109/l (soit 3000/microlitre).
Lymphopénie: si le taux de lymphocytes chute au-dessous de 1,0 x 109/l (soit 1000/microlitre), mais est ≥0,7 x 109/l (soit 700/microlitre), il convient de ne plus augmenter la dose durant la période de saturation et de contrôler la formule sanguine tous les mois jusqu'à ce que le taux de lymphocytes soit revenu à au moins 1,0 x 109/l (soit 1000/microlitre) lors de deux analyses de sang consécutives. À partir de ce moment-là, les bilans sanguins pourront de nouveau être effectués tous les 2 mois et la dose pourra à nouveau être augmentée. Si le taux des lymphocytes chute au-dessous de 0,7 x 109/l (soit 700/microlitre), l'analyse de sang doit être répétée. S'il s'avère que le taux de lymphocytes est toujours inférieur à 0,7 x 109/l (soit 700/microlitre), le traitement doit être immédiatement arrêté en raison du risque d'infections opportunistes (y compris de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)).
Les patients développant une lymphopénie doivent être surveillés après l'arrêt du traitement, jusqu'à ce que leur taux de lymphocytes soit revenu à une valeur normale (voir «Effets indésirables»).
Autres affections hématologiques:
Le traitement doit être interrompu et la prudence est recommandée en cas de survenue d'autres valeurs pathologiques. Dans tous les cas, les taux sanguins correspondants doivent être surveillés jusqu'au retour à des valeurs normales.
Infections
Skilarence est un immunomodulateur et pourrait agir sur la réaction de défense du système immunitaire face à une infection.
Le traitement par Skilarence ne doit pas être instauré chez les patients présentant des signes ou symptômes d'une infection active sévère.
En raison du risque infectieux potentiel en présence d'une lymphopénie persistante, les patients doivent être avertis de la nécessité de signaler les symptômes d'une infection au médecin traitant. En cas d'infection sévère survenant au cours du traitement par Skilarence, il convient d'envisager une interruption du traitement jusqu'à la guérison de l'infection.
Infections opportunistes/Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
Des cas de LEMP sont survenus sous diméthylfumarate chez des patients présentant une lymphopénie modérée à sévère persistante. Les données disponibles pour d'autres cas de LEMP au cours du traitement par des esters de fumarate étayent ce lien.
La LEMP est une infection virale opportuniste du cerveau due au virus de John-Cunningham (JCV) qui peut entraîner un handicap sévère ou avoir une issue fatale. La LEMP peut induire des symptômes ressemblant à une poussée de SEP. Les symptômes typiques en rapport avec une LEMP sont divers, ils s'aggravent en quelques jours ou quelques semaines et comportent par exemple une faiblesse progressive d'un côté du corps ou une sensation de lourdeur des membres, des troubles visuels et des modifications de la pensée, de la mémoire et de l'orientation, ce qui peut entraîner une confusion et des modifications de la personnalité. La prise du diméthylfumarate doit être arrêtée dès le premier signe ou symptôme évocateur d'une LEMP et un bilan diagnostique correspondant doit être réalisé.
Les tests de détection des anticorps anti-JCV sériques ne sont pas validés pour déterminer le risque de LEMP chez les patients traités par Skilarence. Si un test de détection des anticorps anti-JCV est réalisé, il faut tenir compte du fait que l'impact d'une lymphopénie sur la valeur prédictive de ce test n'a pas été évalué chez les patients traités par Skilarence. Il convient également de noter qu'un résultat négatif au test de détection des anticorps anti-JCV (accompagné d'un taux de lymphocytes normal) n'exclut pas la possibilité d'une infection subséquente par le JCV.
La persistance d'une lymphopénie modérée ou sévère au cours du traitement par le diméthylfumarate est également considérée comme un facteur de risque de LEMP. Les patients développant une lymphopénie doivent être surveillés afin de déceler tout signe et symptôme d'infections opportunistes, notamment tout symptôme de LEMP.
Traitements immunosuppresseurs ou immunomodulateurs antérieurs et concomitants
Il n'existe que peu de données sur l'efficacité et la sécurité de Skilarence chez les patients ayant reçu préalablement d'autres traitements immunosuppresseurs ou immunomodulateurs. Lors du passage d'un tel traitement à Skilarence, la demi-vie et le mode d'action du traitement préalablement utilisé doivent être pris en compte afin d'éviter des effets additifs sur le système immunitaire.
Il n'existe aucune donnée sur l'efficacité et la sécurité de Skilarence lors de l'utilisation concomitante avec d'autres traitements immunosuppresseurs ou immunomodulateurs (voir «Interactions»).
Transit gastro-intestinal et résorption imprévisibles:
Skilarence est un comprimé monolithique à enrobage gastro-résistant qui peut rester dans l'estomac pendant une période prolongée en cas de vidange gastrique incomplète. Lorsqu'ils sont pris avec un repas conformément à la prescription, les comprimés risquent de s'accumuler dans l'estomac. On peut en règle générale s'attendre à une vidange pendant la nuit de tous les comprimés pris pendant la journée, au plus tard lors d'une période de jeûne prolongée pendant la nuit.
Affection gastro-intestinale préexistante
Skilarence n'a pas été étudié chez les patients présentant une affection gastro-intestinale préexistante. Skilarence est contre-indiqué chez les patients atteints d'une affection gastro-intestinale sévère (voir «Contre-indications»). La tolérance gastro-intestinale peut être améliorée en respectant le schéma d'augmentation posologique lors de l'instauration du traitement par Skilarence et en prenant Skilarence au cours d'un repas (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
Événements gastro-intestinaux graves
Des événements gastro-intestinaux graves, incluant perforation, ulcération, hémorragie et obstruction, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés après la commercialisation d'esters d'acide fumarique, avec ou sans prise concomitante d'Aspirine. La plupart de ces événements sont survenus dans les 6 mois suivant le début du traitement par les esters d'acide fumarique.
Surveillez les patients et arrêtez immédiatement Skilarence en cas d'apparition ou d'aggravation de signes et symptômes gastro-intestinaux sévères.
Fonction rénale et bilan urinaire
L'élimination rénale joue un rôle mineur dans la clairance plasmatique de Skilarence.
Des cas de toxicité rénale ont été rapportés lors de traitements par des esters de l'acide fumarique.
La fonction rénale (clairance de la créatinine calculée (p.ex. selon la formule de Cockcroft) et bilan urinaire) doit être contrôlée avant l'instauration du traitement, toutes les 4 semaines durant les 4 premiers mois du traitement, puis toutes les 8 semaines. En cas de modification cliniquement significative de la fonction rénale, notamment en l'absence d'autres explications, il convient d'envisager une réduction de la posologie ou l'arrêt du traitement.
Syndrome de Fanconi
Il est important d'établir un diagnostic précoce du syndrome de Fanconi et d'arrêter le traitement par Skilarence pour prévenir l'apparition d'une insuffisance rénale et d'une ostéomalacie, car ce syndrome est généralement réversible. Les signes les plus importants sont: protéinurie, glycosurie (avec une glycémie normale), hyperaminoacidurie et phosphaturie (éventuellement avec une hypophosphatémie concomitante). Une progression peut s'accompagner de symptômes tels que polyurie, polydipsie et faiblesse des muscles proximaux. Dans de rares cas, une ostéomalacie hypophosphatémique, comportant des douleurs osseuses non localisées, une augmentation du taux sérique de phosphatases alcalines et des fractures de fatigue, peut apparaître. Il est important de noter que le syndrome de Fanconi peut survenir sans augmentation du taux de créatinine ni diminution du débit de filtration glomérulaire. En cas de symptômes peu clairs, il convient d'envisager un syndrome de Fanconi et de réaliser des examens appropriés.
Fonction hépatique
Skilarence est contre-indiqué chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications»).
Il est recommandé de surveiller la fonction hépatique (ASAT, ALAT, gamma-GT, PAL) avant l'instauration du traitement, toutes les 4 semaines durant les 4 premiers mois du traitement, puis toutes les 8 semaines, car une élévation des taux d'enzymes hépatiques a été observée chez certains patients dans le cadre de l'étude de phase III. En cas de modification cliniquement significative des paramètres hépatiques, notamment en l'absence d'autres explications, il convient d'envisager une réduction de la posologie ou l'arrêt du traitement.
Bouffées vasomotrices
Les patients doivent être avertis de la possibilité de survenue de bouffées congestives au cours des premières semaines du traitement par Skilarence (voir «Effets indésirables»).
Lactose
Skilarence contient du lactose. Les patients souffrant de la rare intolérance héréditaire au galactose, d'un déficit total en lactase ou d'un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c. -à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune étude visant à recenser les interactions n'a été menée.
L'administration concomitante d'anticholinergiques systémiques peut ralentir encore plus le transit gastro-intestinal en diminuant le tonus de la musculature lisse du tube digestif, et est donc contre-indiquée.
L'association de Skilarence avec d'autres traitements systémiques du psoriasis (p.ex. méthotrexate, rétinoïdes, psoralènes, ciclosporine, immunosuppresseurs ou cytostatiques) doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions»). L'utilisation simultanée d'autres dérivés de l'acide fumarique (topiques ou systémiques) doit être évitée pendant le traitement par Skilarence.
Un traitement concomitant par des substances néphrotoxiques (p.ex. aminosides, diurétiques, AINS ou lithium) peut accroître le potentiel d'effets indésirables rénaux (p.ex. protéinurie) chez les patients prenant Skilarence.
En cas de diarrhée sévère ou persistante survenant pendant le traitement par Skilarence, l'absorption d'autres médicaments peut être diminuée. La prudence est recommandée lors de la prescription de médicaments à marge thérapeutique étroite qui sont absorbés dans le tractus gastro-intestinal. L'efficacité des contraceptifs oraux peut être réduite. L'utilisation supplémentaire d'une méthode contraceptive de barrière est donc recommandée pour éviter un éventuel échec de la contraception (voir l'information professionnelle du contraceptif oral en question).
La consommation de plus de 50 ml de boissons fortement alcoolisées (ayant une teneur en alcool supérieure à 30% vol.) doit être évitée car cela accélère la dissolution de Skilarence et que cela peut donc augmenter la fréquence de survenue des effets indésirables gastro-intestinaux.
Les vaccinations pendant le traitement par Skilarence n'ont pas été étudiées. L'immunosuppression est considérée comme un facteur de risque lors de l'utilisation de vaccins vivants. L'efficacité des vaccinations au cours du traitement par Skilarence n'a pas non plus été étudiée.
Aucune interaction avec le cytochrome P450 et les principales protéines de transport membranaire les plus fréquentes n'a été observée in vitro à des concentrations de principe actif probablement thérapeutiques (voir «Pharmacocinétique»).

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer
L'utilisation de Skilarence est déconseillée chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode de contraception appropriée. Chez les patientes présentant une diarrhée pendant le traitement par Skilarence, l'efficacité des contraceptifs oraux peut être réduite et des méthodes contraceptives de barrière supplémentaires peuvent s'avérer nécessaires (voir «Interactions»).
Grossesse
On ne dispose que de données limitées concernant l'emploi du diméthylfumarate chez les femmes enceintes. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»). Skilarence est contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Contre-indications»).
Allaitement
On ignore si le diméthylfumarate ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né ou le nourrisson ne peut pas être exclu. C'est pourquoi Skilarence est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»).
Fertilité
Il n'existe pas de données issues d'études cliniques ou d'expérimentations animales portant sur les effets de Skilarence sur la fertilité.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude portant sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Des vertiges et une fatigue peuvent survenir après l'administration de Skilarence (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Dans l'étude clinique de phase III, randomisée, en double aveugle, à trois bras, contrôlée contre placebo et traitement actif (BRIDGE, 1102), 279 patients atteints de psoriasis ont été traités par Skilarence pendant jusqu'à 16 semaines et ont été suivis pendant 12 mois au maximum. Les effets indésirables les plus fréquemment observés au cours du traitement par Skilarence étaient des événements gastro-intestinaux (62,7%), des bouffées vasomotrices (20,8%) et une lymphopénie (10,0%). La plupart des effets indésirables ont été considérés comme légers et n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement étudié. Les seuls effets indésirables ayant entraîné l'arrêt du traitement chez >5% des patients étaient des événements gastro-intestinaux. Les recommandations relatives à la surveillance et à la prise en charge clinique des effets indésirables figurent à la rubrique «Mises en garde et précautions».
La liste ci-dessous comprend les effets indésirables survenus chez les patients traités par Skilarence lors de l'étude clinique ainsi que les effets indésirables connus observés avec un médicament apparenté (Fumaderm, non autorisé en Suisse) contenant du diméthylfumarate ainsi que d'autres esters de l'acide fumarique.
Les indications de fréquence des effets indésirables reposent sur les catégories suivantes:
très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1000); très rares (<1/10 000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: lymphopénie (10,0%), leucopénie.
Fréquents: éosinophilie, leucocytose.
Très rares: leucémie lymphoblastique aiguë*, pancytopénie irréversible*.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: diminution de l'appétit.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées, paresthésie.
Occasionnels: vertiges*.
Fréquence inconnue: leucoencéphalopathie multifocale progressive*.
Affections vasculaires
Très fréquents: bouffées vasomotrices (20,8%).
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhée (36,9%), distension abdominale*, douleurs abdominales (40,1%), nausées (10,8%).
Fréquents: vomissements, dyspepsie, constipation, gêne abdominale, flatulences.
Fréquence inconnue: des événements gastro-intestinaux graves, incluant perforation, ulcération, hémorragie et obstruction (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: érythème, sensation de brûlure de la peau, prurit.
Rares: réaction cutanée allergique*.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: protéinurie*.
Fréquence inconnue: défaillance rénale*, syndrome de Fanconi*.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: fatigue, sensation de chaleur, asthénie.
Investigations
Fréquents: augmentation des taux d'enzymes hépatiques.
Occasionnels: augmentation des taux de créatinine sérique*.
* Effets indésirables rapportés lors de l'utilisation d'un médicament apparenté contenant du diméthylfumarate ainsi que d'autres esters de l'acide fumarique.
Description d'effets indésirables sélectionnés
Troubles gastro-intestinaux
Les données issues de l'étude clinique de phase III et de la littérature montrent que les affections gastro-intestinales observées avec les médicaments contenant du diméthylfumarate sont plus susceptibles de se produire au cours des 2 à 3 premiers mois suivant le début du traitement. Aucun lien apparent avec la posologie et aucun facteur de risque d'apparition de ces effets indésirables n'ont pu être identifiés. La diarrhée était l'effet indésirable le plus fréquent (36,9%) chez les patients prenant Skilarence. Celle-ci a entraîné l'arrêt du médicament chez environ 10% des patients. Plus de 90% de ces cas de diarrhée étaient légers à modérés (voir «Mises en garde et précautions»).
Bouffées vasomotrices
Les observations issues de l'étude clinique de phase III et les données issues de la littérature montrent que les bouffées congestives sont plus susceptibles de survenir au cours des premières semaines de traitement et ont tendance à diminuer avec le temps. Dans l'étude clinique, au total 20,8% des patients traités par Skilarence ont présenté des bouffées congestives qui étaient légères dans la majorité des cas (voir «Mises en garde et précautions»). Les données publiées, issues de l'expérience clinique avec les médicaments contenant du diméthylfumarate, montrent que les épisodes individuels de bouffées congestives surviennent généralement peu de temps après la prise des comprimés et disparaissent en l'espace de quelques heures.
Modifications hématologiques
Les données issues de l'étude clinique de phase III et de la littérature montrent que les modifications des paramètres hématologiques sont plus susceptibles de se produire au cours des 3 premiers mois suivant le début du traitement par le diméthylfumarate.
Dans le cadre de l'étude clinique en particulier, une légère diminution du taux moyen de lymphocytes a été observée entre la semaine 3 et la semaine 5 et a atteint son maximum à la semaine 12, lorsqu'environ un tiers des patients présentaient des taux de lymphocytes inférieurs à 1,0 x 109/l (soit 1000/microlitre).
Les taux moyens et médians de lymphocytes étaient dans les limites de la normale durant l'étude clinique. À la semaine 16 (fin du traitement), aucune autre baisse du taux de lymphocytes n'a été enregistrée en moyenne. 13 patients sur 175 (7,4%) présentaient un taux de lymphocytes inférieur à 0,7 x 109/l (soit 700/microlitre). Lors du suivi, des prélèvements sanguins destinés à mesurer des paramètres biologiques importants pour la sécurité n'ont été réalisés qu'en cas d'anomalies constatées lors de la visite précédente. Au cours de la période de suivi sans traitement, des taux de lymphocytes inférieurs à 0,7 x 109/l (soit 700/microlitre) ont été observés chez 1 patient sur 29 (3,5%) 6 mois après l'arrêt du traitement et chez 0 patient sur 28 (0%) 12 mois après l'arrêt du traitement. Douze mois après l'arrêt du traitement, 3 patients sur 28 (10,7%) présentaient des taux de lymphocytes inférieurs à 1,0 x 109/l (soit 1000/microlitre), c.-à-d. 3 patients sur 279 (1,1%) qui avaient commencé un traitement par Skilarence.
Une baisse du taux total de leucocytes a été observée en moyenne à la semaine 12 du traitement. Le taux a lentement augmenté de nouveau à la semaine 16 (fin du traitement). Douze mois après l'arrêt du traitement, tous les patients présentaient des taux supérieurs à 3,0 x 109/l (soit 3000/microlitre).
Une augmentation transitoire des taux moyens d'éosinophiles a été observée dès la semaine 3; ces taux ont atteint leur maximum aux semaines 5 et 8 et sont revenus au niveau des valeurs initiales à la semaine 16.
Les recommandations relatives à la surveillance et à la prise en charge clinique des effets indésirables hématologiques figurent à la rubrique «Mises en garde et précautions».
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un traitement symptomatique est indiqué en cas de surdosage. Aucun antidote spécifique n'est connu.

Propriétés/Effets

Code ATC
L04AX07
Mécanisme d'action
Les effets anti-inflammatoires et immunomodulateurs du diméthylfumarate et de son métabolite, le fumarate de monométhyle, ne sont pas entièrement élucidés. On suppose qu'ils sont dus à une immunomodulation, entraînant une transformation des lymphocytes T auxiliaires (Th) impliqués dans l'inflammation de types Th1 et Th17 en type Th2.
Pharmacodynamique
Aucune donnée disponible.
Efficacité clinique
La sécurité et l'efficacité de Skilarence ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase III, en double aveugle, à trois bras, contrôlée contre placebo et traitement actif (BRIDGE 1102), menée chez des patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère. 704 patients ont été randomisés pour recevoir Skilarence, un comparateur actif (Fumaderm, une association non autorisée en Suisse avec le même dosage de diméthylfumarate ainsi que 3 sels de fumarate de monoéthyle) ou un placebo selon une proportion de 2:2:1 pendant 16 semaines au maximum selon le schéma posologique décrit à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Aucun autre traitement du psoriasis, même topique, n'était autorisé. Si le traitement s'avérait efficace avant d'avoir atteint la dose maximale de 720 mg/jour de diméthylfumarate, aucune autre augmentation de la dose n'était nécessaire et la dose était diminuée lentement jusqu'à la dose d'entretien individuelle. En cas d'intolérance individuelle survenant lors de l'augmentation de la dose aux semaines 4 à 16, la posologie était réduite chez les patients concernés à la dernière dose tolérée depuis le début de la semaine 4. Cette posologie était ensuite maintenue jusqu'à la fin du traitement (semaine 16) en cas de bonne tolérance. Les patients ont été suivis pendant 12 mois après la fin du traitement.
Les caractéristiques initiales étaient équilibrées entre les groupes de traitement. La plupart des 699 patients étaient caucasiens (99%) et de sexe masculin (65%) et leur âge moyen était de 44 ans. La majorité des patients (91%) étaient âgés de moins de 65 ans. Le score PASI moyen (Psoriasis Area and Severity Index) était de 16,35 à l'inclusion. 60% des patients présentaient un psoriasis considéré comme modéré selon le score d'évaluation de la sévérité globale de la maladie par le médecin (Physician's Global Assessment, PGA). L'indice dermatologique de la qualité de vie (Dermatology Life Quality Index, score DLQI) était en moyenne de 11,5 à l'inclusion.
Les critères co-primaires d'évaluation étaient le score PASI 75 et le score PGA «blanchi» ou «presque blanchi» à la semaine 16. Après 16 semaines de traitement, Skilarence s'est avéré supérieur au placebo (p <0,0001) selon la réponse PASI 75 et le score PGA «blanchi» ou «presque blanchi», et non inférieur au comparatif actif (p <0,0003 pour la non-infériorité) selon la réponse PASI 75.
Résumé de l’efficacité clinique après un traitement de 16 semaines dans l’étude 1102 (BRIDGE)

Fumaderm = comparateur actif, une association non autorisée en Suisse contenant la même dose de diméthylfumarate ainsi que 3 sels de fumarate de monoéthyle;
IC = intervalle de confiance, n = nombre de patients avec des données disponibles (Full Analysis Set); N = nombre de patients au sein de la population; PASI = Psoriasis Area Severity Index; PGA = évaluation globale par le médecin; a Supériorité de Skilarence par rapport au placebo avec une différence de 22,2% pour le score PASI 75 et de 20,0% pour le score PGA «blanchi» ou «presque blanchi», supériorité de Fumaderm par rapport au placebo avec une différence de 25,0% pour le score PASI 75 et de 24,4% pour le score PGA «blanchi» ou «presque blanchi»; b Non-infériorité de Skilarence par rapport à Fumaderm avec une différence de -2,8% pour le score PASI 75 et de -4,4% pour le score PGA «blanchi» ou «presque blanchi».
Après 16 semaines de traitement, une différence est apparue entre Skilarence et le placebo (p <0,0001) selon le score PASI 75 et le score PGA «blanchi» ou «presque blanchi», et une valeur numérique très légèrement plus faible à celle observée avec le comparatif actif a été constatée (statistiquement non inférieure selon la limite de non-infériorité prédéfinie de 15%).
La survenue d'un effet rebond (défini comme une détérioration du score PASI initial supérieure ou égale à 125%) a été évaluée 2 mois après l'arrêt du traitement. Une nouvelle augmentation n'a été documentée que chez peu de patients (1,1% dans le groupe sous Skilarence et 2,2% dans le groupe sous comparateur actif contre 9,3% dans le groupe sous placebo).
Données à long terme
Il n'existe aucune donnée sur l'efficacité à long terme de Skilarence. On peut s'attendre à ce que l'efficacité à long terme de Skilarence soit comparable à celle des produits contenant du diméthylfumarate.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, le diméthylfumarate subit une hydrolyse, la plupart du temps déjà présystémique, par des estérases et est transformé en son métabolite également actif, le fumarate de monométhyle. C'est pourquoi toutes les analyses pharmacocinétiques en rapport avec le diméthylfumarate ont été réalisées à l'aide des concentrations plasmatiques de fumarate de monométhyle. Après la prise d'un seul comprimé de Skilarence 120 mg par des sujets sains, le fumarate de monométhyle a atteint des pics de concentration plasmatique d'environ 1325 ng/ml à jeun et de 1311 ng/ml après la prise d'aliments. La prise de Skilarence avec des aliments a retardé le tmax du fumarate de monométhyle, qui est passé de 3,5 à 9,0 heures.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques du fumarate de monométhyle est d'environ 50%. Le diméthylfumarate ne présente aucune affinité de liaison à l'albumine sérique et à l'α1-glycoprotéine acide.
Métabolisme
Le métabolisme du diméthylfumarate n'implique pas les isoenzymes du cytochrome P450. Aucune inhibition ou induction des isoenzymes du cytochrome P450 n'a été observée in vitro avec le fumarate de monométhyle à la dose thérapeutique.
Les études in vitro ont montré un métabolisme par des estérases et par le cycle des acides tricarboxyliques (cycle de Krebs), formant du dioxyde de carbone et de l'eau.
Les études in vitro ont montré que le diméthylfumarate à dose thérapeutique n'inhibe ni le CYP3A4/5 ni la BCRP et est un inhibiteur faible de la glycoprotéine P.
Élimination
Le CO2 produit par le métabolisme du fumarate de monométhyle est éliminé par l'air expiré. Cela représente la principale voie d'élimination. Seules de petites quantités de fumarate de monométhyle sont excrétées par voie urinaire ou fécale sous forme de métabolites ou sous forme inchangée.
La demi-vie d'élimination terminale apparente du fumarate de monométhyle est d'environ 2 heures.
Linéarité/non-linéarité
Après administration d'une dose unique de 4 comprimés de diméthylfumarate à 30 mg chacun (dose totale de 120 mg) et de 2 comprimés de diméthylfumarate à 120 mg chacun (dose totale de 240 mg), l'AUC et la Cmax présentent une grande variabilité interindividuelle; les résultats sont compatibles avec une proportionnalité à la dose.
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Données précliniques

Les données de pharmacologie de sécurité et de génotoxicité non cliniques ne montrent pas de risque particulier pour l'être humain.
Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Lors d'études précliniques, le rein a été identifié comme le principal organe cible de la toxicité. Les effets rénaux observés chez le chien ont compris une hypertrophie tubulaire minime à modérée, une augmentation de l'incidence et de la sévérité de la vacuolisation tubulaire et une dégénérescence tubulaire minime à légère qui ont été considérées comme étant pertinentes sur le plan toxicologique. La NOAEL (no-observed-adverse-effect-level, dose maximale sans survenue d'effets indésirables) après 3 mois de traitement était de 30 mg/kg/jour, ce qui correspond chez l'être humain à 2,9 fois (d'après l'AUC) et à 9,5 fois (d'après la Cmax) l'exposition systémique à la dose maximale recommandée (720 mg/jour).
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec Skilarence. Selon les données disponibles indiquant que les esters de l'acide fumarique pourraient activer les voies de signalisation cellulaires liées au développement de tumeurs rénales, une activité tumorigène potentielle du diméthylfumarate administré par voie exogène sur les reins ne peut être exclue.
Toxicité sur la reproduction
Aucune étude portant sur la fertilité ou sur le développement prénatal ou postnatal n'a été menée avec Skilarence.
Durant l'étude portant sur le développement embryo-fœtal réalisée chez le rat, l'administration maternelle de diméthylfumarate n'a pas eu d'effet sur le poids des fœtus et n'a pas entraîné de malformations. Cependant, un nombre accru de fœtus présentant des variations désignées comme «lobes hépatiques surnuméraires» et «alignement iliaque anormal» a été observé aux doses toxiques pour la mère. La NOAEL pour la toxicité maternelle et embryo-fœtale était de 40 mg/kg/jour, ce qui correspond chez l'être humain à 0,2 fois (d'après l'AUC) et à 2,0 fois (d'après la Cmax) l'exposition systémique à la dose maximale recommandée (720 mg/jour).
Chez le rat, il est apparu que le diméthylfumarate pénètre dans le sang fœtal en traversant la membrane placentaire.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver hors de portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C (ou 30 °C).

Numéro d’autorisation

66703 (Swissmedic).

Présentation

Skilarence 30 mg
Emballage de 42 comprimés gastrorésistants. (B)
Skilarence 120 mg
Emballages de 90 et de 180 comprimés gastrorésistants. (B)

Titulaire de l’autorisation

Almirall AG, 8304 Wallisellen.

Mise à jour de l’information

Août 2024.