Données précliniques

Les données de pharmacologie de sécurité et de génotoxicité non cliniques ne montrent pas de risque particulier pour l'être humain.
Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Lors d'études précliniques, le rein a été identifié comme le principal organe cible de la toxicité. Les effets rénaux observés chez le chien ont compris une hypertrophie tubulaire minime à modérée, une augmentation de l'incidence et de la sévérité de la vacuolisation tubulaire et une dégénérescence tubulaire minime à légère qui ont été considérées comme étant pertinentes sur le plan toxicologique. La NOAEL (no-observed-adverse-effect-level, dose maximale sans survenue d'effets indésirables) après 3 mois de traitement était de 30 mg/kg/jour, ce qui correspond chez l'être humain à 2,9 fois (d'après l'AUC) et à 9,5 fois (d'après la Cmax) l'exposition systémique à la dose maximale recommandée (720 mg/jour).
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec Skilarence. Selon les données disponibles indiquant que les esters de l'acide fumarique pourraient activer les voies de signalisation cellulaires liées au développement de tumeurs rénales, une activité tumorigène potentielle du diméthylfumarate administré par voie exogène sur les reins ne peut être exclue.
Toxicité sur la reproduction
Aucune étude portant sur la fertilité ou sur le développement prénatal ou postnatal n'a été menée avec Skilarence.
Durant l'étude portant sur le développement embryo-fœtal réalisée chez le rat, l'administration maternelle de diméthylfumarate n'a pas eu d'effet sur le poids des fœtus et n'a pas entraîné de malformations. Cependant, un nombre accru de fœtus présentant des variations désignées comme «lobes hépatiques surnuméraires» et «alignement iliaque anormal» a été observé aux doses toxiques pour la mère. La NOAEL pour la toxicité maternelle et embryo-fœtale était de 40 mg/kg/jour, ce qui correspond chez l'être humain à 0,2 fois (d'après l'AUC) et à 2,0 fois (d'après la Cmax) l'exposition systémique à la dose maximale recommandée (720 mg/jour).
Chez le rat, il est apparu que le diméthylfumarate pénètre dans le sang fœtal en traversant la membrane placentaire.