Mises en garde et précautions

Hématologie
Skilarence peut diminuer le taux de leucocytes et de lymphocytes et ne doit pas être utilisé en cas de leucopénie <3,0 x 109/l (soit <3000/microlitre) (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»).
Avant le traitement
Avant d'instaurer le traitement par Skilarence, une formule sanguine complète actuelle (incluant une numération leucocytaire et plaquettaire) doit être disponible. Le traitement ne doit pas être instauré en cas de leucopénie avec un taux inférieur à 3,0 x 109/l (soit 3000/microlitre), de lymphopénie avec un taux inférieur à 1,0 x 109/l (soit 1000/microlitre) ou d'autres valeurs pathologiques.
Pendant le traitement
Pendant le traitement, il convient de contrôler la formule sanguine complète avec numération leucocytaire toutes les 4 semaines pendant les 4 premiers mois, puis toutes les 8 semaines. Des mesures doivent être prises dans les cas suivants:
Leucopénie: en cas de diminution significative du nombre total de leucocytes, une surveillance étroite doit être mise en place; le traitement par Skilarence doit être interrompu en cas de taux inférieur à 3,0 x 109/l (soit 3000/microlitre).
Lymphopénie: si le taux de lymphocytes chute au-dessous de 1,0 x 109/l (soit 1000/microlitre), mais est ≥0,7 x 109/l (soit 700/microlitre), il convient de ne plus augmenter la dose durant la période de saturation et de contrôler la formule sanguine tous les mois jusqu'à ce que le taux de lymphocytes soit revenu à au moins 1,0 x 109/l (soit 1000/microlitre) lors de deux analyses de sang consécutives. À partir de ce moment-là, les bilans sanguins pourront de nouveau être effectués tous les 2 mois et la dose pourra à nouveau être augmentée. Si le taux des lymphocytes chute au-dessous de 0,7 x 109/l (soit 700/microlitre), l'analyse de sang doit être répétée. S'il s'avère que le taux de lymphocytes est toujours inférieur à 0,7 x 109/l (soit 700/microlitre), le traitement doit être immédiatement arrêté en raison du risque d'infections opportunistes (y compris de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)).
Les patients développant une lymphopénie doivent être surveillés après l'arrêt du traitement, jusqu'à ce que leur taux de lymphocytes soit revenu à une valeur normale (voir «Effets indésirables»).
Autres affections hématologiques:
Le traitement doit être interrompu et la prudence est recommandée en cas de survenue d'autres valeurs pathologiques. Dans tous les cas, les taux sanguins correspondants doivent être surveillés jusqu'au retour à des valeurs normales.
Infections
Skilarence est un immunomodulateur et pourrait agir sur la réaction de défense du système immunitaire face à une infection.
Le traitement par Skilarence ne doit pas être instauré chez les patients présentant des signes ou symptômes d'une infection active sévère.
En raison du risque infectieux potentiel en présence d'une lymphopénie persistante, les patients doivent être avertis de la nécessité de signaler les symptômes d'une infection au médecin traitant. En cas d'infection sévère survenant au cours du traitement par Skilarence, il convient d'envisager une interruption du traitement jusqu'à la guérison de l'infection.
Infections opportunistes/Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
Des cas de LEMP sont survenus sous diméthylfumarate chez des patients présentant une lymphopénie modérée à sévère persistante. Les données disponibles pour d'autres cas de LEMP au cours du traitement par des esters de fumarate étayent ce lien.
La LEMP est une infection virale opportuniste du cerveau due au virus de John-Cunningham (JCV) qui peut entraîner un handicap sévère ou avoir une issue fatale. La LEMP peut induire des symptômes ressemblant à une poussée de SEP. Les symptômes typiques en rapport avec une LEMP sont divers, ils s'aggravent en quelques jours ou quelques semaines et comportent par exemple une faiblesse progressive d'un côté du corps ou une sensation de lourdeur des membres, des troubles visuels et des modifications de la pensée, de la mémoire et de l'orientation, ce qui peut entraîner une confusion et des modifications de la personnalité. La prise du diméthylfumarate doit être arrêtée dès le premier signe ou symptôme évocateur d'une LEMP et un bilan diagnostique correspondant doit être réalisé.
Les tests de détection des anticorps anti-JCV sériques ne sont pas validés pour déterminer le risque de LEMP chez les patients traités par Skilarence. Si un test de détection des anticorps anti-JCV est réalisé, il faut tenir compte du fait que l'impact d'une lymphopénie sur la valeur prédictive de ce test n'a pas été évalué chez les patients traités par Skilarence. Il convient également de noter qu'un résultat négatif au test de détection des anticorps anti-JCV (accompagné d'un taux de lymphocytes normal) n'exclut pas la possibilité d'une infection subséquente par le JCV.
La persistance d'une lymphopénie modérée ou sévère au cours du traitement par le diméthylfumarate est également considérée comme un facteur de risque de LEMP. Les patients développant une lymphopénie doivent être surveillés afin de déceler tout signe et symptôme d'infections opportunistes, notamment tout symptôme de LEMP.
Traitements immunosuppresseurs ou immunomodulateurs antérieurs et concomitants
Il n'existe que peu de données sur l'efficacité et la sécurité de Skilarence chez les patients ayant reçu préalablement d'autres traitements immunosuppresseurs ou immunomodulateurs. Lors du passage d'un tel traitement à Skilarence, la demi-vie et le mode d'action du traitement préalablement utilisé doivent être pris en compte afin d'éviter des effets additifs sur le système immunitaire.
Il n'existe aucune donnée sur l'efficacité et la sécurité de Skilarence lors de l'utilisation concomitante avec d'autres traitements immunosuppresseurs ou immunomodulateurs (voir «Interactions»).
Transit gastro-intestinal et résorption imprévisibles:
Skilarence est un comprimé monolithique à enrobage gastro-résistant qui peut rester dans l'estomac pendant une période prolongée en cas de vidange gastrique incomplète. Lorsqu'ils sont pris avec un repas conformément à la prescription, les comprimés risquent de s'accumuler dans l'estomac. On peut en règle générale s'attendre à une vidange pendant la nuit de tous les comprimés pris pendant la journée, au plus tard lors d'une période de jeûne prolongée pendant la nuit.
Affection gastro-intestinale préexistante
Skilarence n'a pas été étudié chez les patients présentant une affection gastro-intestinale préexistante. Skilarence est contre-indiqué chez les patients atteints d'une affection gastro-intestinale sévère (voir «Contre-indications»). La tolérance gastro-intestinale peut être améliorée en respectant le schéma d'augmentation posologique lors de l'instauration du traitement par Skilarence et en prenant Skilarence au cours d'un repas (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
Événements gastro-intestinaux graves
Des événements gastro-intestinaux graves, incluant perforation, ulcération, hémorragie et obstruction, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés après la commercialisation d'esters d'acide fumarique, avec ou sans prise concomitante d'Aspirine. La plupart de ces événements sont survenus dans les 6 mois suivant le début du traitement par les esters d'acide fumarique.
Surveillez les patients et arrêtez immédiatement Skilarence en cas d'apparition ou d'aggravation de signes et symptômes gastro-intestinaux sévères.
Fonction rénale et bilan urinaire
L'élimination rénale joue un rôle mineur dans la clairance plasmatique de Skilarence.
Des cas de toxicité rénale ont été rapportés lors de traitements par des esters de l'acide fumarique.
La fonction rénale (clairance de la créatinine calculée (p.ex. selon la formule de Cockcroft) et bilan urinaire) doit être contrôlée avant l'instauration du traitement, toutes les 4 semaines durant les 4 premiers mois du traitement, puis toutes les 8 semaines. En cas de modification cliniquement significative de la fonction rénale, notamment en l'absence d'autres explications, il convient d'envisager une réduction de la posologie ou l'arrêt du traitement.
Syndrome de Fanconi
Il est important d'établir un diagnostic précoce du syndrome de Fanconi et d'arrêter le traitement par Skilarence pour prévenir l'apparition d'une insuffisance rénale et d'une ostéomalacie, car ce syndrome est généralement réversible. Les signes les plus importants sont: protéinurie, glycosurie (avec une glycémie normale), hyperaminoacidurie et phosphaturie (éventuellement avec une hypophosphatémie concomitante). Une progression peut s'accompagner de symptômes tels que polyurie, polydipsie et faiblesse des muscles proximaux. Dans de rares cas, une ostéomalacie hypophosphatémique, comportant des douleurs osseuses non localisées, une augmentation du taux sérique de phosphatases alcalines et des fractures de fatigue, peut apparaître. Il est important de noter que le syndrome de Fanconi peut survenir sans augmentation du taux de créatinine ni diminution du débit de filtration glomérulaire. En cas de symptômes peu clairs, il convient d'envisager un syndrome de Fanconi et de réaliser des examens appropriés.
Fonction hépatique
Skilarence est contre-indiqué chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications»).
Il est recommandé de surveiller la fonction hépatique (ASAT, ALAT, gamma-GT, PAL) avant l'instauration du traitement, toutes les 4 semaines durant les 4 premiers mois du traitement, puis toutes les 8 semaines, car une élévation des taux d'enzymes hépatiques a été observée chez certains patients dans le cadre de l'étude de phase III. En cas de modification cliniquement significative des paramètres hépatiques, notamment en l'absence d'autres explications, il convient d'envisager une réduction de la posologie ou l'arrêt du traitement.
Bouffées vasomotrices
Les patients doivent être avertis de la possibilité de survenue de bouffées congestives au cours des premières semaines du traitement par Skilarence (voir «Effets indésirables»).
Lactose
Skilarence contient du lactose. Les patients souffrant de la rare intolérance héréditaire au galactose, d'un déficit total en lactase ou d'un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c. -à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».