Interactions

Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques
Le midazolam est presque exclusivement métabolisé par le cytochrome P450 3A (CYP3A4, CYP3A5). Les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques et, en conséquence, les effets pharmacodynamiques du midazolam. En dehors de la modulation de l’activité du CYP3A, aucun autre mécanisme susceptible de provoquer des interactions médicamenteuses pharmacocinétiques avec le midazolam n’a été démontré. Aucune modification de la pharmacocinétique d’autres médicaments provoquée par le midazolam n’est connue.
En cas de prise simultanée d’inhibiteurs du CYP3A, l’action clinique du midazolam peut être renforcée et prolongée, imposant l’utilisation d’une dose plus faible. Inversement, en cas d’association avec un inducteur du CYP3A, l’action du midazolam peut être affaiblie et raccourcie, imposant l’utilisation d’une dose plus élevée.
En cas d’induction du CYP3A et d’inhibition irréversible (inhibition dite liée au mécanisme), l’effet sur la pharmacocinétique du midazolam résultant de l’administration du modulateur du CYP3A peut persister pendant plusieurs jours, voire plusieurs semaines. Les médicaments susceptibles de provoquer une inhibition du CYP3A liée au mécanisme comprennent: médicaments antibactériens (p.ex. clarithromycine, érythromycine, isoniazide), médicaments antirétroviraux (p. ex. inhibiteurs de la protéase du VIH tels que le ritonavir (y compris inhibiteurs de la protéase potentialisés par le ritonavir et délavirdine), inhibiteurs des canaux calciques (p. ex. vérapamil, diltiazem), inhibiteurs de la tyrosine kinase (p .ex. imatinib, lapatinib, idélalisib) ou, raloxifène, un modulateur des récepteurs des estrogènes, ainsi que différents composants végétaux (p. ex. bergamottine). Contrairement aux autres substances provoquant une inhibition liée au mécanisme, l’utilisation d’éthinylestradiol en association au norgestrel ou au gestodène, utilisés pour la contraception orale, et au jus de pamplemousse (200 ml) n’a pas entraîné de modification cliniquement significative de l’exposition au midazolam.
L’intensité de l’inhibition ou de l’induction du CYP3A par des médicaments est très variable. L’antimycosique kétoconazole, un inhibiteur très puissant du CYP3A, a multiplié par cinq environ la concentration plasmatique du midazolam administré par voie i.v. Le tuberculostatique rifampicine est l’un des inducteurs du CYP3A les plus puissants et, lors d’une administration simultanée avec le midazolam, la concentration plasmatique du midazolam administré par voie i.v. a diminué d’environ 60%.
La voie d’administration du midazolam a également une influence sur l’intensité de la modification de sa pharmacocinétique liée à la modulation du CYP3A:
a.La modification de la concentration plasmatique devrait être plus faible lors d’une administration intraveineuse de midazolam que lors d’une prise orale, car la modulation du CYP3A ne se limite pas au foie, mais se produit aussi dans la paroi intestinale et a donc une incidence non seulement sur la clairance systémique mais aussi sur la biodisponibilité du midazolam administré par voie orale.
b.Il n’existe pas d’études portant sur les effets de la modulation du CYP3A sur la pharmacocinétique du midazolam administré par voie rectale ou intramusculaire. Comme le médicament court-circuite en partie le foie en cas d’utilisation rectale et comme l’expression du CYP3A est plus faible dans le colon que dans le tractus gastro-intestinal supérieur, on peut s’attendre à ce que la concentration plasmatique du midazolam soit plus faiblement modifiée par la modulation du CYP3A en cas d’administration rectale qu’en cas de prise orale. Comme le médicament parvient directement dans la circulation corporelle après injection intramusculaire, on peut s’attendre à ce que la modulation du CYP3A résulte en un effet correspondant à l’administration intraveineuse de midazolam.
c.En accord avec les principes pharmacocinétiques, les études cliniques ont montré qu’après administration d’une dose i.v. unique de midazolam, la modification de l’action clinique maximale secondaire à la modulation du CYP3A est plus faible tandis que la durée d’action peut être prolongée. Cependant, après une administration prolongée de midazolam, aussi bien l’intensité que la durée de l’action sont augmentées en présence d’une inhibition du CYP3A.
Les tableaux suivants fournissent des exemples cliniques d’interactions médicamenteuses pharmacocinétiques avec le midazolam après administration intraveineuse. Il est important de noter que chaque médicament possédant une action modulatrice du CYP3A in vitro ou in vivo peut en principe modifier la concentration plasmatique et ainsi l’action du midazolam. Les valeurs numériques indiquées représentent le rapport des paramètres mesurés en présence et en absence (témoin) du principe actif pour lequel existe l’interaction. Pour les cas où l’on ne dispose d’aucune information équivalente sur le midazolam administré par voie intraveineuse, les données provenant d’études cliniques portant sur les interactions médicamenteuses avec le midazolam administré par voie orale sont indiquées dans les différents tableaux. Comme mentionné ci-dessus, la modification de la concentration plasmatique devrait être plus faible avec le midazolam administré par voie i.v. qu’en cas de prise orale.
Médicaments inhibiteurs du CYP3A
Tableau 1: Interactions entre le midazolam administré par voie intraveineuse et des inhibiteurs du CYP3A

1’-OH: 1’-OH-midazolam; AUC: aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; CL: clairance; Cmax: concentration maximale; i.v.: intraveineux; mid: midazolam; t1/2: demi-vie
a Rapport des moyennes arithmétiques (±ET)
d Rapport des moyennes géométriques (GMR; Geometric Mean Ratio) ou moyennes géométriques des moindres carrés (GLS; Geometric Least Square) (IC à 90%)
c IC à 90%
d IC à 95%
Autres informations provenant de l’utilisation du midazolam administré par voie orale
Inhibiteurs puissants du CYP3A
·Antibiotiques du groupe des macrolides: la télithromycine a multiplié la concentration plasmatique du midazolam administré par voie orale par 6.
·La néfazodone a multiplié la concentration plasmatique du midazolam administré par voie orale par 4,4 et sa demi-vie terminale par 1,6.
·Il est apparu que les inhibiteurs de la tyrosine kinase inhibent fortement le CYP3A4, aucune preuve n’ayant toutefois été apportée, que ce soit in vitro (imatinib, lapatinib) ou après administration orale in vivo (idélalisib) Après l’administration concomitante d’idélalisib, l’exposition au midazolam administré par voie orale était multipliée en moyenne par 5,4.
Inhibiteurs modérés du CYP3A
·Les effets de la roxithromycine sur la pharmacocinétique du midazolam sont plus faibles que ceux de l’érythromycine et de la clarithromycine. Après administration orale, la concentration plasmatique du midazolam a augmenté d’environ 50% tandis que l’érythromycine et la clarithromycine l’ont multiplié respectivement par 4,4 et 2,6. Le faible allongement de la demi-vie terminale du midazolam, d’environ 30%, indique que la roxithromycine devrait avoir un effet plutôt faible sur le midazolam administré par voie intraveineuse.
·Les antagonistes des récepteurs de la NK1 (aprépitant, nétupitant, casoprépitant) ont multiplié la concentration plasmatique du midazolam administré par voie orale par environ 2,5 à 3,5, de manière dose-dépendante, et la demi-vie terminale par environ 1,5 à 2.
·Le vérapamil a multiplié la concentration plasmatique du midazolam administré par voie orale par 3. La demi-vie terminale du midazolam a augmenté de 41%.
Inhibiteurs faibles du CYP3A
·La fluvoxamine a entraîné une légère augmentation de la concentration plasmatique du midazolam administré par voie orale (28%) et a multiplié par deux sa demi-vie terminale.
·Pour plusieurs médicaments et phytomédicaments, une faible interaction avec l’élimination du midazolam, s’accompagnant d’une modification concomitante de l’exposition, a été observée (multiplication par <2 de l’AUC) (bicalutamide, évérolimus, cyclosporine, siméprévir, propivérine, berbérine présente aussi dans le curcuma). Après administration i.v., une atténuation supplémentaire des faibles interactions est probable.
·La chlorzoxazone a diminué le rapport entre le métabolite généré par le CYP3A, le 1’hydroxymidazolam (appelé aussi α-hydroxymidazolam), et le midazolam, ce qui indique que la chlorzoxazone a un effet inhibiteur sur le CYP3A.
Médicaments inducteurs du CYP3A
Tableau 2: Interactions entre le midazolam administré par voie intraveineuse et des inducteurs du CYP3A

1’-OH: 1’-OH-midazolam; AUC: aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; CL: clairance; Cmax: concentration maximale; i.v.: intraveineux; mid: midazolam; t1/2: demi-vie
a Rapport des moyennes arithmétiques (±ET)
b Moyenne géométrique
c Rapport des moyennes géométriques (GMR; Geometric Mean Ratio) ou moyennes géométriques des moindres carrés (GLS; Geometric Least Square) (IC à 90%)
d IC à 90%
Autres informations provenant de l’utilisation du midazolam administré par voie orale
Inducteurs puissants du CYP3A: diminution de l’AUC du midazolam de ≥80%
·Carbamazépine / phénytoïne: des doses répétées de carbamazépine ou de phénytoïne ont provoqué une baisse de la concentration plasmatique de midazolam administré par voie orale allant jusqu’à 90% et une diminution de la demi-vie terminale d’environ 60%.
·La très forte induction du CYP3A4 observée après administration de mitotane ou d’enzalutamide, a entraîné une diminution importante et prolongée de la concentration de midazolam chez les patients cancéreux. L’AUC du midazolam administré par voie orale a été réduite à 5% et 14% de la valeur normale.
Inducteurs faibles du CYP3A: l’AUC du midazolam a diminué de ≥20% à < 50%.
·Le clobazam et l’éfavirenz sont des inducteurs faibles du métabolisme du midazolam et ils diminuent l’AUC du midazolam d’environ 30%. Il en résulte une multiplication par 4-5 du rapport entre le métabolite actif (α-hydroxymidazolam) et la substance mère, dont la pertinence clinique est encore inconnue.
·Le vémurafénib module les isoenzymes du CYP et inhibe légèrement le CYP3A4: l’administration répétée entraîne une diminution moyenne de l’exposition au midazolam administré par voie orale de 39% (jusqu’à 80% chez certaines personnes).
Phytomédicaments
·La quercétine (également présente dans le Gingko biloba) et Panax ginseng sont tous deux de faibles inducteurs enzymatiques et diminuent l’exposition au midazolam de 20-30% après l’administration par voie orale.
Déplacement aigu du site de liaison aux protéines plasmatiques
·Acide valproïque: une augmentation de la concentration de midazolam libre due à l’éviction de son site de liaison aux protéines plasmatiques par l’acide valproïque ne peut pas être exclue, mais la pertinence clinique d’une telle interaction est inconnue.
Interactions médicamenteuses pharmacodynamiques
En cas d’utilisation simultanée de midazolam et d’autres sédatifs ou hypnotiques (y compris l’alcool), il y a lieu de s’attendre à une action sédative ou hypnoinductrice renforcée. Exemples de substances: opiacés/opioïdes (utilisation comme analgésiques, antitussifs ou en traitement de substitution), neuroleptiques, autres benzodiazépines utilisées comme anxiolytiques ou hypnotiques, barbituriques, propofol, kétamine, étomidate, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques et antihypertenseurs d’action centrale. Le midazolam diminue la concentration minimale alvéolaire des anesthésiques inhalés.
Une accentuation des effets indésirables, tels qu’une sédation et une dépression cardio-respiratoire peut également survenir en cas d’administration simultanée de midazolam et d’antidépresseurs d’action centrale, y compris l’alcool. C’est pourquoi une surveillance adéquate des fonctions vitales devra être effectuée. Il faut renoncer à toute prise d’alcool après l’administration de midazolam (voir «Surdosage»).
On a montré qu’une rachianesthésie peut renforcer l’action sédative du midazolam administré par voie i.v. La dose de midazolam doit donc être réduite dans de tels cas. La dose de midazolam administré par voie i.v. nécessaire à la sédation diminue lors de l’administration intramusculaire de lidocaïne ou de bupivacaïne.
Les médicaments renforçant l’attention et la mémoire, comme la physostigmine, suppriment l’effet hypnoinducteur du midazolam. De la même façon, 250 mg de caféine provoquent aussi une levée partielle de l’effet sédatif du midazolam.