Composition

Principes actifs
Gemcitabine sous forme de chlorhydrate de gemcitabine.
Excipients
Propylèneglycol, Macrogol 300, Hydroxide de sodium, Acide chlorhydrique (ajustement du pH), Ethanol.
La teneur en alcool s’élève à 440 mg/ml (44% p/v) d’éthanol anhydre.
·Un flacon à 200 mg de gemcitabine/2 ml contient 0,88 g d’éthanol anhydre, 300 mg de propylèneglycol et 17,9 mg de sodium.
·Un flacon à 1000 mg de gemcitabine/10 ml contient 4,40 g d’éthanol anhydre, 1500 mg de propylèneglycol et 89,6 mg de sodium.
·Un flacon à 1500 mg de gemcitabine/15 ml contient 6,60 g d’éthanol anhydre, 2250 mg de propylèneglycol et 134,3 mg de sodium.
·Un flacon à 2000 mg de gemcitabine/20 ml contient 8,80 g d’éthanol anhydre, 3000 mg de propylèneglycol et 179,1 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

La gemcitabine est indiquée:
·dans le traitement palliatif des patients atteints d'un carcinome pulmonaire non à petites cellules, avancé ou métastatique,
·dans le traitement des patients atteints d'un adénocarcinome du pancréas localement avancé (stade II ou III) ou métastatique, y compris les patients prétraités au 5-FU,
·en association avec le cisplatine dans le traitement des patients atteints d'un cancer de la vessie inopérable, localement avancé ou métastatique,
·en association avec le carboplatine dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer ovarien récidivant après un traitement au platine remontant à 6 mois au moins,
·en association avec le paclitaxel dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer mammaire inopérable, localement récidivant ou métastatique, en rechute après une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline, pour autant qu'elle n'ait pas été cliniquement contre-indiquée.

Posologie/Mode d’emploi

Gemcitabin Accord doit être administré uniquement par des médecins qualifiés dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.
Gemcitabin Accord s'administre directement où après dilution sous forme de perfusion intraveineuse sur 30 minutes (pour la préparation des solutions et leur utilisation: voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).
Carcinome pulmonaire non à petites cellules
Monothérapie
La dose recommandée est de 1000 mg/m2. La dose sera administrée une fois par semaine pendant trois semaines, suivie d'une pause d'une semaine. Ce cycle de quatre semaines sera alors renouvelé. Une réduction de la dose peut être envisagée en fonction de la tolérance individuelle des patients.
La monothérapie doit être envisagée uniquement lorsqu'une thérapie associée avec le cisplatine n'entre pas en ligne de compte.
Traitement associé
La gemcitabine en association avec le cisplatine a été étudiée pour deux schémas de dosage.
1.Dans le cycle de trois semaines, la gemcitabine est administrée à la dose de 1250 mg/m2 les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Une réduction de la dose pourra être envisagée en fonction de la tolérance individuelle des patients.
2.Dans le cycle de quatre semaines, la gemcitabine est administrée à la dose de 1000 mg/m2 les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. Une réduction de la dose peut être envisagée en fonction de la tolérance individuelle des patients.
Le cisplatine est administré à la dose de 100 mg/m2 par voie intraveineuse après la perfusion de gemcitabine le jour 1 de chaque cycle.
Carcinome du pancréas
La dose recommandée de gemcitabine est de 1000 mg/m2. La dose sera administrée une fois par semaine pendant 7 semaines, suivie d'une pause d'une semaine. Les cycles ultérieurs auront lieu une fois par semaine pendant une durée de 3 à 4 semaines. Selon l'apparition ou non de signes de toxicité chez le patient, la dose pourra être réduite.
Carcinome de la vessie
La dose recommandée de gemcitabine est de 1000 mg/m2. La dose sera administrée les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de quatre semaines en association avec le cisplatine. Le cisplatine est administré à la dose recommandée de 70 mg/m2 au jour 1, suivie de la gemcitabine, ou au jour 2 de chaque cycle de 28 jours. Ce cycle de quatre semaines est ensuite répété. Une réduction de la dose peut être envisagée en fonction de la tolérance individuelle des patients.
Carcinome ovarien
Administration de 1000 mg/m2 de gemcitabine les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Le jour 1 après la gemcitabine, on administrera le carboplatine de sorte à obtenir une AUC de 4,0 mg/ml × min.
Carcinome mammaire
La dose recommandée est de 175 mg/m2 de paclitaxel en perfusion intraveineuse sur 3 heures le jour 1, suivie de 1250 mg/m2 de gemcitabine les jours 1 et 8 de chaque cycle de traitement de 21 jours.
Adaptation posologique lors de toxicité hématologique
Il est possible de diminuer la dose en fonction de la toxicité hématologique naissante, soit en cours de cycle de traitement, soit pour le cycle de traitement suivant. Les adaptations posologiques seront effectuées par les oncologues. Le nombre de plaquettes, de leucocytes ou de granulocytes sera contrôlé avant chaque administration. En cas de toxicité hématologique, la dose de gemcitabine peut être réduite ou même suspendue selon le schéma suivant:

Avant l'administration de l'association de la gemcitabine avec le paclitaxel, la patiente devra présenter un nombre absolu de granulocytes d'au moins 1’500 (×106/l).
Instructions spéciales pour le dosage
Limitations fonctionnelles hépatiques et rénales
La gemcitabine doit être administrée avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique ou d'une limitation de la fonction rénale. Aucune étude n'a été réalisée chez des patients présentant un trouble significatif de la fonction hépatique ou rénale.
Patients âgés
Une adaptation de la dose n'est pas nécessaire chez les patients âgés.
Enfants et adolescents
Les résultats d'études cliniques à disposition sont insuffisants pour juger de l'efficacité et de la sécurité chez les enfants et les adolescents.

Contre-indications

Hypersensibilité à la gemcitabine, grossesse/allaitement.

Mises en garde et précautions

La gemcitabine doit être administrée avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique ou d'une limitation de la fonction rénale. Pendant le traitement par la gemcitabine, les fonctions hépatique et rénale ainsi que les transaminases et la créatinine sérique seront contrôlées toutes les 4 à 8 semaines, et plus souvent si une atteinte fonctionnelle est cliniquement suspectée.
L'administration de gemcitabine à des patients qui ont simultanément des métastases hépatiques ou une cirrhose du foie, ou des antécédents d'hépatite ou d'alcoolisme, peut conduire à une exacerbation de l'insuffisance hépatique sous-jacente.
La gemcitabine doit être perfusée en l'espace de 30 minutes. Une augmentation de la toxicité a été mise en évidence lorsque la durée de perfusion se prolonge (>60 minutes) et que la fréquence des injections augmente (raison: volume de distribution fortement élevé).
La gemcitabine peut provoquer une dépression médullaire, se manifestant par une leucopénie, une thrombopénie et une anémie. Cette dépression médullaire est passagère mais peut toutefois nécessiter une diminution posologique ou la suspension du traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Chez les patients recevant de la gemcitabine, le nombre de plaquettes, de leucocytes ou de granulocytes sera contrôlé avant chaque administration et la dose sera éventuellement réduite et/ou l'administration reportée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
La formule sanguine périphérique peut encore se détériorer après l'arrêt du traitement.
Un syndrome hémolytique et urémique (SHU) a rarement été rapporté. Interrompre l'administration de la gemcitabine aux premiers signes d'anémie hémolytique microangiopathique comme par ex. une baisse rapide de l'hémoglobine accompagnée d'une thrombopénie, lors d'une élévation de la bilirubine sérique, de la créatinine sérique, du BUN ou de la LDH. La défaillance rénale peut être irréversible même après l'arrêt du traitement et rendre nécessaire une dialyse.
Une toxicité vasculaire incluant des signes cliniques d'angéite et de gangrène a été très rarement rapportée. C'est pourquoi Gemcitabin Accord sera administré avec prudence chez les patients souffrant de maladies auto-immunes.
Un syndrome de fuite capillaire avec conséquences sévères éventuelles a été rapporté chez des patients qui ont reçu la gemcitabine en monothérapie ou en association avec d'autres agents cytostatiques. On arrêtera l'administration de la gemcitabine et instaurera des mesures de soutien si un syndrome de fuite capillaire se manifeste en cours de traitement. Dans la littérature, le syndrome de fuite capillaire a été associé à un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) de l'adulte.
Un syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES) a été observé sous traitement de gemcitabine seule ou associée à d'autres agents chimiothérapeutiques. Chez la majorité des patients sous gemcitabine qui ont développé un PRES, une hypertension aiguë et une activité de crises convulsives ont été rapportées mais d'autres symptômes tels que, par exemple, des céphalées, une léthargie/apathie, une confusion et une cécité peuvent aussi se manifester. Le diagnostic de PRES est posé à l'aide de la tomographie par résonance magnétique (TRM). En cas d'apparition de symptômes évoquant un PRES, on arrêtera la gemcitabine et on appliquera des mesures de soutien telles que baisse de la tension artérielle et traitement avec des médicaments antiépileptiques, afin de prévenir des dommages cérébraux.
Les patients recevant des anticoagulants seront suivis très étroitement.
Chez certains patients qui ont développé des œdèmes pendant le traitement par la gemcitabine, des effets indésirables cutanés graves avec développement de nécroses sont apparus par la suite au niveau de la zone œdémateuse. En conséquence, la prudence est de mise lors de la poursuite du traitement chez les patients qui ont développé des œdèmes.
Des réactions médicamenteuses cutanées sévères (severe cutaneous advers reactions, SCAR) ont été rapportées en lien avec le traitement par la gemcitabine, incluant syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) et pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG). Ces réactions peuvent connaître une évolution mettant en jeu le pronostic vital ou fatale. Les patients doivent être informés des signes et symptômes et l'apparition éventuelle de réactions cutanées doit être étroitement surveillée. En cas d'apparition de signes et de symptômes évocateurs de ces réactions, la gemcitabine doit être immédiatement arrêtée.
Ethanol
Ce médicament contient 0,44 g d'éthanol par ml, équivalent à jusqu'à 9,52 g d'éthanol par perfusion selon la dose maximale recommandée de 1250 mg/m2 dans le cadre d'un traitement combiné avec du cisplatine, calculée sur une surface corporelle moyenne de 1,73 m2.
Cela équivaut à moins de 238 ml de bière ou à moins de 96 ml de vin.
La dose de 1250 mg/m2 de surface corporelle de ce médicament, administrée à un adulte ayant un poids corporel de 70 kg, correspondrait à une exposition de 136 mg d'éthanol par kg, susceptible de provoquer une augmentation de l'alcoolémie d'environ 24 mg/100 ml. À titre de comparaison: chez un adulte qui boit un verre de vin ou 500 ml de bière, l'alcoolémie se situe probablement aux environs de 50 mg/100 ml.
La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut altérer votre capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Elle pourrait en effet altérer votre jugement et votre rapidité de réaction.
La prudence est de mise en cas d'épilepsie ou de problèmes hépatiques.
La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut modifier les effets d'autres médicaments.
Risque pour la santé des patients souffrant d'alcoolisme.
Étant donné que Gemcitabin Accord contient de l'éthanol, on sera attentif aux effets possibles sur le SNC ou à tout autre effet possible.
Sodium
Ce médicament contient respectivement 17,9 mg, 89,6 mg, 134,3 mg et 179,1 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut respectivement à environ 0,9%, 4,5%, 6,7% et 9,0% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
Propylèneglycol
Ce médicament contient 150 mg de propylèneglycol par ml, équivalent à jusqu'à 3,24 g d'éthanol par perfusion selon la dose maximale recommandée de 1250 mg/m2 dans le cadre d'un traitement combiné avec du cisplatine, calculée sur une surface corporelle moyenne de 1,73 m2.
La dose de 1250 mg/m2 de surface corporelle de ce médicament, administrée à un adulte ayant un poids corporel de 70 kg, correspondrait à une exposition de 46,34 mg de propylèneglycol par kg.

Interactions

Aucune interaction entre la gemcitabine avec d'autres médicaments n'a été observée. Aucune étude spécifique sur les interactions médicamenteuses n'a été réalisée.
Radiothérapie
Les résultats d'études précliniques et cliniques ont montré que la gemcitabine a un effet sensibilisant aux rayonnements.
Lors de radiothérapie concomitante ou administrée à un intervalle de ≤7 jours (dose de 1000 mg/m2 jusqu'à 6 semaines associée à une radiothérapie du thorax chez des patients porteurs d'un carcinome pulmonaire non à petites cellules), la gemcitabine s'est révélée très toxique. Elle provoque, surtout en cas de radiothérapie radicale avec un vaste volume de traitement (volumes de traitement moyens de 4795 cm3), des inflammations des muqueuses graves et potentiellement mortelles, en particulier au niveau de l'œsophage, du côlon et des poumons. En cas de radiothérapie concomitante, la gemcitabine peut éventuellement être administrée à plus faibles doses (doses thoraciques de rayons de 66Gy associées à la gemcitabine (600 mg/m2, quatre fois) et au cisplatine (80 mg/m2, deux fois) pendant 6 semaines). Le schéma posologique optimal pour une administration de la gemcitabine en toute sécurité lors d'une radiothérapie concomitante n'a pas encore été déterminé.
Lors d'administration séquentielle à intervalle de >7 jours, hormis les effets de la radiothérapie, aucun indice ne suggère une augmentation de l'effet toxique lors de l'administration de la gemcitabine. Le traitement par la gemcitabine peut débuter après la régression des effets aigus de la radiothérapie ou au plus tôt une semaine après la radiothérapie.

Grossesse, Allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes et les hommes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement par Gemcitabin Accord et pendant 6 mois après la fin du traitement. Les hommes doivent prendre des mesures contraceptives fiables et ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement par Gemcitabin Accord, ainsi que pendant 3 mois après la fin du traitement.
Grossesse
Aucune étude contrôlée n'a pas été réalisée chez les femmes enceintes. Les études animales ont mis en évidence une toxicité au niveau de la reproduction, ainsi qu'une génotoxicité (voir «Données précliniques»). Gemcitabin Accord est contre-indiqué pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si la gemcitabine passe dans le lait maternel.
Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Par conséquent, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Gemcitabin Accord.
Fertilité
Les effets de la gemcitabine sur la fertilité humaine ne sont pas connus. Dans les études animales sur la fertilité, la gemcitabine a causé une hypospermatogenèse réversible chez les animaux mâles (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison des effets indésirables de Gemcitabin Accord, tels que fatigue, nausée et vomissements, la prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les indications suivantes sont utilisées pour classifier les indications de fréquence des effets secondaires: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000) et très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Rares: infection et sepsis
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: granulocytopénie de degré 3/4 (25,9%).
Fréquents: neutropénie fébrile.
Rares: syndrome hémolytique et urémique (SHU).
Très rares: thrombopénie nécessitant une substitution sanguine, microangiopathie thrombotique.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: bronchospasme.
Très rares: réactions anaphylactiques, œdème au niveau du visage, œdème angioneurotique.
Affections du système nerveux
Très rares: syndrome d'encéphalopathie postérieure réversibles (PRES) (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Affections vasculaires
Très fréquents: œdèmes ou œdèmes périphériques (30%).
Très rares: toxicité vasculaire incluant angéite et gangrène. Syndrome de fuite capillaire.
Quelques cas d'hypotension, d'infarctus du myocarde, de décompensation cardiaque, d'arythmies; toutefois, la preuve manifeste que la gemcitabine exerce une action cardiotoxique n'a pas été établie.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: toxicité pulmonaire, dyspnée.
Occasionnels: pneumonie interstitielle (avec infiltrats pulmonaires associés): la gemcitabine devrait dans ces cas être interrompue. Les stéroïdes peuvent améliorer la situation.
Rares: œdème pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (SDRA), alvéolite. Si de telles manifestations se produisent, il faudra envisager l'arrêt de la gemcitabine. Le recours précoce à des soins de soutien peut améliorer l'état.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausée et nausée accompagnée de vomissements (33%; nécessitant un traitement chez 20% des patients).
Fréquents: stomatite, diarrhée, constipation.
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: élévation des transaminases hépatiques (ASAT et ALAT) et de la phosphatase alcaline (66%).
Fréquents: élévation de la bilirubine.
Rares: élévation de la gamma-glutamyl-transférase (GGT).
Très rares: toxicité hépatique avec défaillance hépatique et issue fatale.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: éruption cutanée (25%), alopécie (13%).
Fréquents: prurit.
Rares: desquamation, vésiculation, ulcération.
Très rares: réactions cutanées graves, y compris nécrolyse épidermique toxique (syndrome de NET ou Lyell), érythème exsudatif multiforme, syndrome de Stevens-Johnson.
Fréquence inconnue: pustulose exanthématique aiguë généralisée.
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquents: protéinurie et hématurie bénignes (50%).
Rares: syndrome hémolytique et urémique.
Quelques cas de défaillance rénale aiguë.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: syndrome pseudo-grippal (20%), fatigue (10%).
Quelques cas d'irritation tissulaire pendant ou après la perfusion au site d'injection; aucun cas de nécroses au site d'injection n'a été rapporté jusqu'ici.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun antidote à la gemcitabine n'est connu jusqu'ici. Des doses uniques allant jusqu'à 5,7 g/m² en perfusion intraveineuse de 30 minutes ont été administrées à intervalles de deux semaines, avec une toxicité clinique acceptable. En cas de suspicion de surdosage, l'hémogramme des patients doit être contrôlé; un traitement symptomatique sera mis en oeuvre le cas échéant.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01BC05
Mécanisme d’action/Pharmacodynamique
La gemcitabine (2'-désoxy-2',2'-difluorocytidine dFdC) est un cytostatique du groupe des antimétabolites.
Elle est métabolisée dans la cellule par les nucléosides kinases en nucléotides actifs diphosphates (dFdCDP) et triphosphates (dFdCTP) qui inhibent la synthèse de l'ADN. En premier lieu, le dFdCDP et le dFdCTP inhibent la ribonucléotide réductase qui catalyse la formation des désoxynucléotides triphosphates. L'inhibition de cette enzyme entraîne une baisse des concentrations de désoxynucléotides, en particulier du dCTP qui est nécessaire à la synthèse de l'ADN. En second lieu, le dFdCTP entre en compétition avec le dCTP pour son incorporation dans l'ADN, et la baisse des concentrations intracellulaires du dCTP accentue encore plus l'incorporation du dFdCTP (auto-potentialisation). Une incorporation dans l'ARN se fait également dans une faible mesure. L'ADN polymérase epsilon n'est pas capable d'éliminer le dFdCTP de l'ADN ni de réparer les brins d'ADN en formation. Après l'incorporation du dFdCTP dans l'ADN, un nucléotide supplémentaire est encore intégré dans le brin d'ADN en formation. Une inhibition complète de la synthèse de l'ADN se produit alors (terminaison de chaîne masquée) pour aboutir finalement à la mort cellulaire programmée (apoptose).
La gemcitabine montre une activité cytotoxique significative sur diverses cellules tumorales humaines et murines en culture. Elle manifeste une activité spécifique au niveau des phases cellulaires, détruit principalement les cellules pendant la synthèse de l'ADN (Phase S) et bloque, dans certaines conditions, le passage de la phase G1 à la phase S. In vitro, l'activité cytotoxique de la gemcitabine dépend de la concentration et du temps.
Chez les animaux porteurs d'une tumeur, l'activité antitumorale de la gemcitabine dépend du schéma posologique. Administrée quotidiennement, la gemcitabine entraîne la mort des animaux et montre une activité antitumorale faible. Si la gemcitabine est administrée tous les trois à quatre jours, elle peut être donnée à des doses non létales, et présente alors une excellente activité antitumorale sur différentes tumeurs de la souris.
Efficacité clinique
Carcinome pulmonaire non à petites cellules
Dans une étude randomisée de phase III basée sur l'application du schéma de traitement de quatre semaines, la durée de survie moyenne observée dans le bras gemcitabine/cisplatine (260 patients) était de 9,1 mois. La durée moyenne jusqu'à la progression de la maladie était de 5,6 mois (IC à 95%: 4,6-6,1 mois). Le taux de réponse total était de 31% (3 réponses complètes (RC), 77 réponses partielles (RP), IC à 95%: 25-36%).
Dans une étude randomisée de phase III basée sur l'application du schéma de trois semaines, la durée de survie moyenne dans le bras gemcitabine/cisplatine (69 patients) était de 8,7 mois. La durée moyenne jusqu'à la progression de la maladie était de 6,9 mois (IC à 95%: 5,0-8,1 mois). Le taux de réponse était de 41% (0 réponses complètes, 28 réponses partielles, IC à 95%: 29-53%).
La monothérapie doit être envisagée uniquement si une thérapie associée avec le cisplatine n'entre pas en ligne de compte.
Carcinome de la vessie
Dans une étude randomisée de phase III, la durée de survie totale des patients traités par gemcitabine/cisplatine a été estimée en moyenne à 13,8 mois (IC à 95%: 12,3-15,8 mois). La probabilité de survie au-delà de 12 mois a été estimée à 58,4%.
La durée moyenne jusqu'à la progression de la maladie était de 7,4 mois (IC à 95%: 6,6-8,1 mois).
Le taux de réponse total était de 49,4%, 12,2% de RC et 37,2% de RP (IC à 95%: 41,7%–57,1%). La durée de réponse moyenne était de 9,6 mois (IC à 95%: 8,0-10,8 mois).
Carcinome ovarien
Dans une étude comparative de phase III randomisée, 356 patientes présentant un carcinome ovarien récidivant après un traitement à base de platine remontant à 6 mois au moins ont été traitées pendant 21 jours avec la gemcitabine plus carboplatine (GCb) ou avec le carboplatine (Cb) seul. La durée médiane jusqu'à la progression de la maladie a été de 8,6 mois (IC à 95%: 8,0-9,7 mois) dans le groupe GCb et de 5,8 mois (IC à 95%: 5,2-7,1 mois) dans le groupe Cb.
Carcinome mammaire
529 patientes présentant une récidive après traitement adjuvant antérieur à base d'anthracyclines ont été soumises à un traitement consistant soit en une association de gemcitabine et de paclitaxel (respectivement 1250 mg/m2 et 175 mg/m2), soit en une monothérapie de paclitaxel. Le traitement a duré jusqu'à progression de la maladie. La supériorité de l'association sur le paclitaxel seul a été démontrée pour les critères d'évaluation suivants: le temps jusqu'à progression de la maladie a été de 5,4 mois par rapport à 3,5 mois (Hazard Ratio (HR) 0,734, 0,607-0,889; p=0,0015), le taux de réponse a été de 39,3% par rapport à 25,6% et la durée médiane de survie a été de 18,6 mois par rapport à 15,8 mois (HR 0,817, 0,667-1,000; p=0,0489).

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la gemcitabine est linéaire et peut se décrire par un modèle à deux compartiments.
Distribution
Le taux de liaison de la gemcitabine aux protéines plasmatiques est insignifiant. Le volume de distribution varie selon le sexe et augmente avec la durée de la perfusion. A l'état stationnaire, il est de 50 l/m² environ pour une durée de perfusion de moins de 70 min et il atteint 370 l/m² pour une plus longue durée de perfusion.
Métabolisme
La gemcitabine est rapidement métabolisée par la cytidine désaminase dans le foie, les reins, le sang et d'autres tissus pour donner son métabolite principal, inactif, la 2'-désoxy-2'-2'-difluorouridine (dFdU), décelable dans le plasma.
Le métabolisme intracellulaire de la gemcitabine génère les produits mono-, di- et trisphosphates de la gemcitabine (dFdCMP, dFdCDP, dFdCTP), parmi lesquels le dFdCDP et le dFdCTP sont considérés comme des substances actives. Ces métabolites intracellulaires n'ont pas été décelés jusqu'ici dans le plasma ou les urines.
Élimination
L'élimination se fait presque entièrement par les urines (99% de la dose administrée) principalement sous forme de dFdU et pour moins de 10% sous forme de gemcitabine inchangée. La demi-vie de la gemcitabine dépend du volume de distribution, du sexe (elle est plus longue chez la femme) et de l'âge. Pour une courte durée de perfusion, elle varie entre 32 et 94 min, pour une longue durée de perfusion, entre 245 et 638 min. La clairance oscille entre 30 l/h/m2 et 92 l/h/m2 pour une courte durée de perfusion. Elle est d'environ 25% plus faible chez la femme que chez l'homme.
Cinétique pour certains groupes de patients
La clairance diminue avec l'âge, aussi bien chez la femme que chez l'homme.
La pharmacocinétique de la gemcitabine n'a pas été étudiée chez l'insuffisant hépatique. Dans les études cliniques (carcinome pulmonaire non à petites cellules et cancer du pancréas), aucun rapport n'a été trouvé entre les modifications des valeurs hépatiques et les Cmax de la gemcitabine et du dFdU chez les patients présentant une élévation des transaminases hépatiques (ALAT et ASAT).
Aucune donnée n'est disponible en cas d'insuffisance rénale.

Données précliniques

Carcinogenèse, mutagenèse, fertilité
Des altérations cytogénétiques ont été provoquées par la gemcitabine lors d'un test in vivo. La gemcitabine a induit des mutations directe dans un test in vitro sur lymphome de souris (L5178Y). Chez la souris de sexe masculin, une hypospermatogenèse réversible a été observée, qui était dépendante de la dose et de la fréquence d'administration. Bien que la gemcitabine ait montré une influence sur la fertilité masculine au cours d'études animales, aucun effet n'a été observé sur la fertilité des femelles. Jusqu'ici, aucune étude à long terme n'a été menée chez l'animal dans le but d'évaluer la carcinogénicité de la gemcitabine.
Chez la souris gravide, la gemcitabine a provoqué des fentes palatines, un poids plus faible du foetus ainsi qu'une diminution du taux de survie de la descendance. Chez la lapine gravide, la gemcitabine a été associée à une embryotoxicité et, aux posologies les plus élevées, à une faible incidence de malformations.

Remarques particulières

Incompatibilités
Gemcitabin Accord peut être mélangé uniquement avec les médicaments mentionnés à la rubrique «Remarques concernant la manipulation» (voir ci-après).
Il convient d’éviter d’utiliser des objets contenant du PVC lors de la préparation, du stockage et de l’administration de la solution diluée.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Exp.» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15-25°C) et hors de la portée des enfants.
Ne pas geler. Ne pas conserver au réfrigérateur.
La stabilité chimique et physique de la solution diluée avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% a été démontrée à température ambiante (25°C) et au réfrigérateur (2-8°C) pour 60 jours.
Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement après la dilution. Si ce n'est pas possible, les délais d'utilisation et les conditions de conservation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devront normalement pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C.
Remarques concernant la manipulation
Administration du concentré pour perfusion
Gemcitabin Accord peut être diluée avec une solution de chlorure de sodium à 0,9%.
La gemcitabine est administrée par perfusion intraveineuse en l'espace de 30 min.
En cas d'extravasation, il faudra immédiatement interrompre la perfusion et la reprendre dans une autre veine. Aucune mesure locale n'est nécessaire car aucune lésion tissulaire sous gemcitabine n'a été observée jusqu'ici.
Manipulation des cytostatiques
Respecter les directives relatives à la manipulation des cytostatiques lors de l'utilisation de Gemcitabin Accord, de la reconstitution de la solution et de l'élimination.

Numéro d’autorisation

66735 (Swissmedic).

Présentation

Flacon à 200 mg/2 ml [A].
Flacon à 1000 mg/10 ml [A].
Flacon à 1500 mg/15 ml [A].
Flacon à 2000 mg/20 ml [A].

Titulaire de l’autorisation

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Mise à jour de l’information

Février 2025.