Composition

Principes actifs
Tezacaftor et ivacaftor.
Excipients
Dose du matin: comprimés pelliculés de tezacaftor/ivacaftor
Noyau du comprimé:
Succinate d'acétate d'hypromellose, laurylsulfate de sodium, hypromellose, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.
Pelliculage:
Hypromellose, hydroxypropylcellulose, dioxyde de titane, talc, oxyde de fer jaune (uniquement dans les comprimés de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg).
Un comprimé de tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg contient 1,37 mg de sodium.
Un comprimé de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg contient 2,74 mg de sodium.
Dose du soir: comprimés pelliculés d'ivacaftor
Noyau du comprimé:
Silice colloïdale, croscarmellose sodique, succinate d'acétate d'hypromellose, lactose monohydraté 83,6 mg (comprimés pelliculés 75 mg) ou 167,2 mg (comprimés pelliculés 150 mg), stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, laurylsulfate de sodium.
Pelliculage:
Cire de carnauba, indigotine, macrogol (3350), alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane.
Encre:
Hydroxyde d'ammonium, oxyde de fer noir, propylèneglycol, gommes laques.
Un comprimé d'ivacaftor 75 mg contient 0,90 mg de sodium.
Un comprimé d'ivacaftor 150 mg contient 1,82 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Symdeko est indiqué dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus qui sont homozygotes pour la mutation F508del ou qui sont hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs de l'une des mutations suivantes du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator): P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G ou 3849+10kbC→T.

Posologie/Mode d’emploi

La prescription de Symdeko est réservée aux médecins expérimentés dans le traitement de la mucoviscidose. Si le génotype du patient n'est pas connu, un génotypage devra être réalisé pour confirmer la présence d'une mutation entrant dans l'indication.
Posologie
Les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 6 ans et plus doivent suivre le traitement conformément aux recommandations du tableau 1.

1La limite de poids de 30 kg repose sur les calculs pharmacocinétiques rétrospectifs sur la population (voir «Mises en garde et précautions»).
La dose du matin et la dose du soir doivent être prises avec un repas riche en graisses. Les doses doivent être prises à intervalles de 12 heures environ.
Prise retardée
S'il s'est écoulé moins de 6 heures depuis l'heure de prise de la dose du matin ou du soir oubliée, le patient doit prendre la dose le plus tôt possible et poursuivre le traitement selon le schéma habituel.
Si un délai de plus de 6 heures s'est écoulé depuis l'heure de prise de la dose du matin ou du soir oubliée, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. La dose suivante doit être prise à l'heure habituelle.
Les patients ne doivent pas prendre plus d'une dose à la fois.
Administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A
La posologie de Symdeko doit être adaptée en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple fluconazole, érythromycine), la posologie doit être adaptée conformément au tableau 2.

1La limite de poids de 30 kg repose sur les calculs pharmacocinétiques rétrospectifs sur la population (voir «Mises en garde et précautions»).
En cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (par exemple kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, télithromycine et clarithromycine), la posologie doit être adaptée selon le tableau 3 (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

1La limite de poids de 30 kg repose sur les calculs pharmacocinétiques rétrospectifs sur la population (voir «Mises en garde et précautions»).
Mode d'administration
Voie orale. Il convient de préciser aux patients d'avaler les comprimés en entier (les patients ne doivent pas croquer, fractionner ou dissoudre les comprimés).
Symdeko doit être pris avec un repas riche en graisses, tel que les repas recommandés dans les conseils généraux de nutrition. Les repas ou collations riches en graisses sont par exemple ceux qui sont préparés avec du beurre ou des huiles ou ceux contenant des œufs, du fromage, des fruits à coque, du lait entier ou de la viande (voir «Pharmacocinétique»). Les aliments ou boissons contenant du pamplemousse ou des oranges amères doivent être évités pendant le traitement par Symdeko (voir «Interactions»).
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Pour les adaptations de la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique, voir le tableau 4. Il n'y a pas d'expérience de l'utilisation de Symdeko chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C); par conséquent, son utilisation n'est pas recommandée sauf si les bénéfices l'emportent sur les risques. Dans ce cas, Symdeko doit être utilisé à une dose réduite (voir «Pharmacocinétique»).

1La limite de poids de 30 kg repose sur les calculs pharmacocinétiques rétrospectifs sur la population (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. La prudence est recommandée chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou en phase terminale (voir «Propriétés/Effets»).
Enfants
La sécurité et l'efficacité de Symdeko n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants de moins de 6 ans (voir «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).
Patients âgés
Les études cliniques menées avec Symdeko n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour permettre de déterminer si cette population répond au traitement différemment des patients plus jeunes.

Contre-indications

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients (voir «Composition»).

Mises en garde et précautions

Augmentations des transaminases et atteinte hépatique
Des cas de décompensation hépatique, y compris d'insuffisance hépatique nécessitant une transplantation ou d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients atteints de mucoviscidose présentant une cirrhose préexistante et une hypertension portale recevant d'autres traitements modulateurs de la protéine CFTR. Le tezacaftor/ivacaftor en association avec l'ivacaftor doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une atteinte hépatique avancée, et uniquement si les bénéfices escomptés prédominent sur les risques. Si le tezacaftor/ivacaftor est utilisé chez ces patients, ceuxci doivent être étroitement surveillés après l'instauration du traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
Des augmentations des transaminases sont fréquentes chez les patients atteints de mucoviscidose et ont été observées chez certains patients traités par Symdeko ou par l'ivacaftor en monothérapie. Il est recommandé de contrôler les taux de transaminases (ALAT et ASAT) chez tous les patients avant l'instauration du traitement par Symdeko, tous les trois mois durant la première année de traitement, puis une fois par an. Une surveillance plus fréquente doit être envisagée chez les patients ayant des antécédents d'augmentations des transaminases. En cas d'augmentation significative des transaminases, le traitement doit être interrompu et le bilan hépatique doit être étroitement surveillé jusqu'à sa normalisation. La décision d'une éventuelle reprise du traitement après normalisation des taux de transaminases doit tenir compte des risques encourus par rapport au bénéfice attendu (voir «Effets indésirables»).
Effets sur les tests de la fonction hépatique chez les enfants de 6 à 11 ans
Les enfants de 6 à 11 ans ont été étudiés dans les deux études de phase III VX15-661-113B sur 24 semaines et VX16-661-115 sur 8 semaines (voir «Propriétés/Effets» et «Effets indésirables»). Dans les deux études de phase III VX15-661-113B et VX16-661-115, l'application de la limite de poids de 40 kg a entraîné des augmentations des transaminases environ 3 fois plus fréquentes par rapport aux études menées chez les adolescents de ≥12 ans et les adultes. L'influence de l'exposition plus élevée lors de l'application de la limite de poids modifiée de 30 kg est inconnue. Les doses plus élevées de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg et d'ivacaftor 150 mg n'ont été étudiées que chez quelques patients dans les deux études. Les enfants de 6 à 11 ans doivent être étroitement surveillés quant à l'apparition d'augmentations des transaminases et le traitement doit être interrompu voire arrêté définitivement si nécessaire.
Dépression
Des cas de dépression (incluant idées suicidaires et tentatives de suicide), apparaissant généralement au cours des trois mois suivant l'instauration du traitement, ont été rapportés chez des patients traités par Symdeko et ayant des antécédents de troubles psychiatriques. Une amélioration des symptômes a été observée dans certains cas après une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement. Les patients (et aidants) doivent être avertis de la nécessité d'être attentifs à l'apparition d'une humeur dépressive, de pensées suicidaires ou de modifications inhabituelles du comportement et de prendre immédiatement avis auprès du médecin en cas de survenue de ces symptômes.
Interactions médicamenteuses
Inducteurs du CYP3A
L'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A peut diminuer la biodisponibilité du tezacaftor et de l'ivacaftor, ce qui peut entraîner la diminution de l'efficacité de Symdeko. Par conséquent, l'administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
Inhibiteurs du CYP3A
La posologie de Symdeko doit être adaptée en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A (voir les tableaux 2 et 3 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Cataracte
Des cas d'opacités du cristallin non congénitales sans répercussion sur la vision ont été rapportés chez des enfants et adolescents traités par Symdeko ainsi que par l'ivacaftor en monothérapie. Bien que d'autres facteurs de risque aient été présents dans certains cas (par exemple: corticothérapie et exposition à des rayonnements), un risque possible imputable au traitement par Symdeko ne peut être exclu. Des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement sont recommandés en cas d'instauration du traitement par Symdeko chez des enfants et adolescents (voir «Données précliniques»).
Des cataractes ont également été constatées chez des enfants âgés de 6 à 11 ans, que les investigateurs ont attribuées au traitement par Symdeko.
Patients greffés
L'association tezacaftor/ivacaftor n'a pas été étudiée chez les patients atteints de mucoviscidose ayant reçu une greffe d'organe. Par conséquent, l'utilisation chez les patients greffés n'est pas recommandée. Voir la rubrique «Interactions» pour les interactions avec la ciclosporine ou le tacrolimus.
Lactose
Symdeko contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose journalière, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Médicaments modifiant la pharmacocinétique de Symdeko
Inducteurs du CYP3A
Le tezacaftor et l'ivacaftor sont des substrats du CYP3A (l'ivacaftor est un substrat de forte affinité du CYP3A). L'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A peut diminuer les biodisponibilités et donc entraîner une diminution de l'efficacité de Symdeko. L'administration concomitante d'ivacaftor et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, a diminué significativement de 89 % l'exposition systémique (aire sous la courbe [ASC]) de l'ivacaftor. Il peut également être attendu une diminution significative de la biodisponibilité du tezacaftor pendant l'administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A; par conséquent, l'administration concomitante de Symdeko avec des inducteurs puissants du CYP3A n'est pas recommandée.
Les inducteurs puissants du CYP3A sont par exemple:
·rifampicine, rifabutine, phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne et millepertuis (Hypericum perforatum)
Inhibiteurs du CYP3A
L'administration concomitante d'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, a augmenté de 4 fois la biodisponibilité du tezacaftor (mesurée par l'ASC) et de 15,6 fois l'ASC de l'ivacaftor. La dose de Symdeko doit être diminuée en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (voir le tableau 3 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Les inhibiteurs puissants du CYP3A sont par exemple:
·kétoconazole, itraconazole, posaconazole et voriconazole
·télithromycine et clarithromycine
Des modèles pharmacocinétiques physiologiques ont semblé indiquer que l'administration concomitante avec le fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A, peut augmenter d'environ 2 fois la biodisponibilité (ASC) du tezacaftor. L'administration concomitante de fluconazole a augmenté de 3 fois l'ASC de l'ivacaftor. La posologie de Symdeko doit être réduite en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A (voir le tableau 2 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Les inhibiteurs modérés du CYP3A sont par exemple:
·fluconazole
·érythromycine
·vérapamil
La consommation concomitante de jus de pamplemousse, qui contient un ou plusieurs composants inhibant modérément le CYP3A, peut augmenter la biodisponibilité de l'ivacaftor et du tezacaftor; par conséquent, les aliments ou boissons contenant du pamplemousse ou des oranges amères doivent être évités pendant le traitement par Symdeko (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Interactions potentielles de l'association tezacaftor/ivacaftor avec les transporteurs
Les études in vitro ont montré que le tezacaftor est un substrat du transporteur d'influx OATP1B1 (Organo-Anion-Transporter B1) et des transporteurs d'efflux P-gp (glycoprotéine P) et BCRP (breast cancer resistance protein, protéine de résistance du cancer du sein). Le tezacaftor n'est pas un substrat d'OATP1B3. La biodisponibilité du tezacaftor ne devrait pas être significativement modifiée par l'administration concomitante d'inhibiteurs d'OATP1B1, de la P-gp ou de la BCRP en raison de la perméabilité intrinsèque élevée du tezacaftor et de la faible probabilité de son élimination sous forme inchangée. Cependant, la biodisponibilité de M2-TEZ (un métabolite du tezacaftor) peut être augmentée par les inhibiteurs de la P-gp. Par conséquent, la prudence s'impose en cas d'utilisation d'inhibiteurs de la P-gp avec Symdeko.
Les études in vitro ont montré que l'ivacaftor n'est pas un substrat d'OATP1B1, d'OATP1B3 ou de la P-pg. L'ivacaftor et ses métabolites sont des substrats de la BCRP in vitro. Du fait de la perméabilité intrinsèque élevée de l'ivacaftor et de la faible probabilité de son élimination sous forme inchangée, l'administration concomitante d'inhibiteurs de la BCRP ne devrait pas modifier la biodisponibilité de l'ivacaftor et de M1-IVA, tandis que les éventuelles modifications de la biodisponibilité de M6-IVA ne devraient pas être cliniquement pertinentes.
Ciprofloxacine
L'administration concomitante de Symdeko avec la ciprofloxacine n'a pas eu d'effet significatif sur la biodisponibilité du tezacaftor ou de l'ivacaftor. Il n'y a pas lieu d'envisager une adaptation de la posologie de Symdeko en cas de traitement concomitant avec la ciprofloxacine.
Médicaments affectés par Symdeko
Substrats du CYP2C9
L'ivacaftor peut inhiber le CYP2C9; par conséquent, la surveillance du rapport normalisé international (INR) est recommandée pendant l'administration concomitante de Symdeko avec la warfarine. Symdeko peut augmenter la biodisponibilité d'autres substrats du CYP2C9, comme le glimépiride et le glipizide; ces médicaments doivent donc être utilisés avec précaution.
CYP3A, digoxine et autres substrats de la P-gp
Substrats du CYP3A
L'administration concomitante de midazolam (par voie orale), un substrat de forte affinité du CYP3A, n'a pas eu d'effet sur la biodisponibilité du midazolam. Aucune adaptation de la posologie des substrats du CYP3A n'est nécessaire en cas d'administration concomitante avec Symdeko.
Digoxine et autres substrats de la P-gp
L'administration concomitante de Symdeko avec la digoxine, un substrat ayant une forte affinité pour la P-gp, a entraîné une augmentation de la biodisponibilité de la digoxine de 1,3 fois, ce qui correspond à une inhibition faible de la P-gp par l'ivacaftor. L'administration de Symdeko peut augmenter la biodisponibilité systémique des médicaments substrats de forte affinité de la P-gp, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ainsi que leurs effets indésirables. La prudence et une surveillance appropriée sont préconisées en cas d'administration concomitante avec la digoxine ou avec d'autres substrats de la Pgp à marge thérapeutique étroite tels que la ciclosporine, l'évérolimus, le sirolimus et le tacrolimus.
Contraceptifs hormonaux
Une étude qui a été menée n'a pas démontré d'effet significatif de Symdeko sur la biodisponibilité d'un contraceptif œstroprogestatif administré par voie orale (35 µg estradiol, 1000 µg noréthistérone). Symdeko ne devrait pas modifier l'efficacité des contraceptifs hormonaux.
Substrats de l'OATP1B1
Symdeko a été étudié avec la pitavastatine, un substrat de l'OATP1B1, et n'a pas montré d'effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité de la pitavastatine. Aucune adaptation de la posologie n'est donc nécessaire en cas d'utilisation concomitante de substrats de l'OATP1B1 avec Symdeko.

Grossesse, allaitement

Grossesse
À ce jour, il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation du tezacaftor ou de l'ivacaftor chez la femme enceinte. Les études expérimentales animales n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects en termes de toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation du traitement pendant la grossesse.
Allaitement
Des données limitées montrent une excrétion du tezacaftor et de l'ivacaftor dans le lait maternel humain. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit de s'abstenir/d'interrompre le traitement par Symdeko en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n'existe pas de données cliniques sur un effet potentiel de Symdeko ou de ses principes actifs tezacaftor ou ivacaftor sur la fertilité.
Tezacaftor
Lors des études effectuées chez l'animal, le tezacaftor n'a pas eu d'effets sur les indices d'accouplement ou de fertilité (voir «Données précliniques»).
Ivacaftor
L'ivacaftor a eu un effet sur la fertilité lors des études effectuées chez l'animal (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Des sensations de vertige ont été rapportées chez des patients traités par Symdeko, ainsi que par l'ivacaftor en monothérapie, pouvant avoir une influence sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir «Effets indésirables»). Il doit être recommandé aux patients qui présentent des sensations vertigineuses de ne pas conduire des véhicules ni utiliser des machines jusqu'à la disparition des symptômes.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité de Symdeko a été établi sur la base des données groupées de trois études cliniques de phase 3 en double aveugle contrôlées contre placebo (sur des durées de traitement de 8, 12 et 24 semaines) et une étude d'extension en ouvert encore en cours (jusqu'à 96 semaines de traitement par Symdeko). Dans les trois études de phase 3 contrôlées contre placebo (études VX14-661-106, VX14-661-108 et VX14-661-107), un total de 496 patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus ont reçu au moins une dose de Symdeko. La proportion de patients qui ont abandonné le médicament étudié prématurément en raison d'évènements indésirables était de 1,6 % pour les patients traités par Symdeko et de 2,0 % pour les patients traités par le placebo.
Le profil de sécurité de Symdeko, incluant les évènements respiratoires (par exemple gêne thoracique, dyspnée et respiration anormale), était généralement comparable dans tous les sous-groupes de patients, y compris dans l'analyse selon l'âge, le sexe et les valeurs initiales du volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique (VEMS) ainsi que la région géographique.
Liste tabulée des effets indésirables
Le tableau 5 présente les effets indésirables survenus chez ≥3 % des patients traités par Symdeko et à une fréquence ≥1 % à celle observée sous placebo. Les effets indésirables de Symdeko sont présentés par fréquence MedDRA: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, < 1/10); occasionnel (≥1/1 000, < 1/100); rare (≥1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les données de sécurité issues d'une analyse intermédiaire de la sécurité portant sur 867 patients dans une étude d'extension de la sécurité et de l'efficacité à long terme (étude VX14-661-110), dont 326 patients à partir de 12 ans traités par Symdeko pendant une durée cumulée d'au moins 48 semaines, concordaient avec les données de sécurité des études de phase 3 contrôlées contre placebo.
Description d'effets indésirables spécifiques
Anomalies des paramètres biologiques
Élévations des transaminases
Au cours des études de phase 3 contrôlées contre placebo (d'une durée allant jusqu'à 24 semaines) chez des patients à partir de 12 ans, l'incidence de l'augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) >8, >5 et >3 x LSN (limite supérieure de la normale) était comparable chez les patients traités par Symdeko et chez les patients recevant le placebo: 0,2 %, 1,0 % et 3,4 % chez les patients traités par Symdeko et 0,4 %, 1,0 % et 3,4 % chez les patients recevant le placebo. Un patient (0,2 %) recevant Symdeko et deux patients (0,4 %) recevant le placebo ont arrêté définitivement le traitement en raison de transaminases élevées. Aucun des patients traités par Symdeko n'a présenté d'augmentation des transaminases >3 x LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale >2 x LSN.
Adolescents ≥12 ans
En général, le profil de sécurité chez les adolescents ≥12 ans est similaire à celui observé chez les patients adultes.
Enfants et adolescents de 6 ans à <12 ans
La sécurité de Symdeko a été étudiée chez 124 patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans dans deux études de phase 3: VX15-661-113B, étude en ouvert sur 24 semaines (70 patients dont 67 ayant terminé l'étude), et VX16-661-115, étude en double aveugle de groupes parallèles sur 8 semaines (54 patients Symdeko dont 53 ayant terminé l'étude, 10 patients sous placebo, 3 patients sous ivacaftor).
Dans les deux études de phase 3, les patients pesant moins de 40 kg ont reçu tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg et les patients pesant 40 kg ou plus ont reçu tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg.
Sur la base d'analyses rétrospectives de populations par simulations pharmacocinétiques, la limite de poids pour la posologie a été réduite de 40 kg à 30 kg afin de mieux adapter l'exposition des enfants âgés de 6 ans à <12 ans par rapport à l'exposition des adolescents ≥12 ans et des adultes (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En diminuant la limite de poids, les enfants âgés de 6 ans à <12 ans pesant 30 kg ou plus reçoivent du tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg et de l'ivacaftor 150 mg. La dose de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg et d'ivacaftor 150 mg n'a pas été étudiée dans les études cliniques menées chez des enfants de 6 ans à moins de 12 ans ayant un poids compris entre 30 kg et moins de 40 kg.
L'étude de phase 3 VX15-661-113B n'avait pas de contrôle contre placebo, les comparaisons statistiques sur 24 semaines ont été effectuées par rapport à l'inclusion. L'étude de phase 3 VX16-661-115 était une étude en double aveugle contrôlée contre placebo avec une randomisation de 4:1. L'analyse a porté sur les changements au sein du groupe par rapport à l'inclusion (pas de comparaison avec le groupe placebo).
Description de certains effets indésirables chez les patients âgés de 6 ans à <12 ans
Élévations des transaminases
Pendant l'étude de phase 3 en ouvert, de 24 semaines, chez les patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans (étude VX15-661-113B), l'incidence de l'augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) >8, >5 et >3 x LSN était de 1,4 %, 4,3 % et 10,0 %. Chez 3 patients, les investigateurs ont estimé que l'augmentation des ALAT était liée au traitement par Symdeko. Un patient a interrompu le traitement en raison de taux de transaminases élevés et a repris le traitement par Symdeko ensuite. Aucune augmentation des transaminases >3 x LSN n'a été constatée parmi les patients traités par Symdeko en lien avec une augmentation de la bilirubine totale >2 x LSN et aucun traitement par Symdeko n'a été interrompu en raison de l'augmentation des taux de transaminases.
Pendant l'étude de phase 3 en double aveugle, de 8 semaines, chez les patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans (étude VX16-661-115), l'incidence de l'augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) >3 x LSN s'élevait à 5,6 %. Aucun taux de transaminases >8 ou >5 x LSN n'a été observé au cours des 8 semaines.
Les patients des deux études de phase 3, VX15-661-113B et VX16-661-115, étaient éligibles pour participer à une étude d'extension de 96 semaines (étude VX17-661-116). Jusqu'à présent, deux patients sur un total de 130 dans l'étude VX17-661-116 ont interrompu le traitement en raison de l'augmentation des taux de transaminases, que les investigateurs ont estimé comme étant liée au traitement par Symdeko.
Cataracte
Deux patients de l'étude VX15-661-113B présentaient après 24 semaines des opacités du cristallin qui n'étaient pas présentes à l'inclusion dans l'étude. Les deux patients avaient déjà suivi une corticothérapie.
Des cataractes/opacités du cristallin ont été diagnostiquées chez deux patients de l'étude VX17-661-116 que les investigateurs ont estimées comme étant liées au traitement par Symdeko.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de Symdeko. La conduite à tenir en cas de surdosage consiste en mesures de soutien générales, telles que la surveillance des fonctions vitales et de l'état clinique du patient.

Propriétés/Effets

Code ATC
R07AX31
Mécanisme d'action
Pharmacodynamique
La mucoviscidose est due à des mutations du gène CFTR qui réduisent la fonction et/ou la quantité de protéine CFTR fonctionnelle à la surface des cellules de différents organes, comme les poumons et le pancréas. La protéine CFTR régule le transport des ions chlorures. La maladie entraîne des infections pulmonaires persistantes et des lésions pulmonaires progressives qui représentent une cause majeure de la morbidité et de la mortalité qui lui sont associées.
Le tezacaftor est un correcteur de la protéine CFTR qui facilite le processus de maturation cellulaire et le trafic de la protéine CFTR normale ou de nombreuses formes mutées de la protéine (dont F508del-CFTR) pour augmenter la quantité de protéines CFTR fonctionnelles amenées à la surface cellulaire, ce qui entraîne une augmentation du transport des ions chlorures. L'ivacaftor est un potentialisateur de la protéine CFTR qui favorise le transport des ions chlorures en augmentant la probabilité d'ouverture du canal CFTR sur la surface cellulaire. Pour que l'ivacaftor puisse agir, la protéine CFTR doit être présente à la surface cellulaire. L'ivacaftor peut potentialiser la protéine CFTR acheminée à la surface cellulaire par l'action du tezacaftor, ce qui entraîne une amélioration supplémentaire du transport des ions chlorures par rapport à chaque substance active seule. Ensemble, le tezacaftor et l'ivacaftor augmentent la quantité et la fonction de la protéine CFTR à la surface de la cellule, ce qui favorise le transport des ions chlorures in vitro.
Études cliniques
Pharmacodynamique
Effets sur le taux de chlorures dans la sueur
Dans l'étude VX14-661-106 (patients homozygotes pour la mutation F508del), la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur jusqu'à la semaine 24 incluse par rapport à la valeur initiale entre Symdeko et le placebo était de -10,1 mmol/l (IC à 95 %: -11,4; -8,8; valeur p nominale <0,0001).
Dans l'étude VX14-661-108 (patients hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une seconde mutation associée à une activité résiduelle de CFTR), la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur jusqu'à la semaine 8 incluse par rapport à la valeur initiale était de -9,5 mmol/l (IC à 95 %: -11,7; -7,3; valeur p nominale <0,0001) entre Symdeko et le placebo et de -4,5 mmol/l (IC à 95 %: -6,7; -2,3; valeur p nominale <0,0001) entre l'ivacaftor et le placebo.
Dans l'étude VX15-661-113B (patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans qui étaient homozygotes ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une deuxième mutation associée à une activité résiduelle de CFTR), la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur (critère d'évaluation secondaire) par rapport à la valeur initiale jusqu'à la semaine 24 incluse était de 14,5 mmol/l (IC à 95 %: -17,4; -11,6; valeur p nominale <0,0001).
Dans l'étude VX16-661-115 (patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans qui étaient homozygotes ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une deuxième mutation associée à une activité résiduelle de CFTR), la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur (critère d'évaluation secondaire) par rapport à la valeur initiale en semaine 8 était de -12,3 mmol/l (IC à 95 %: -15,3; -9,3; valeur p nominale <0,0001).
Évaluation électrocardiographique
L'effet de doses multiples de tezacaftor 100 mg et 300 mg une fois par jour sur l'intervalle QTc a été étudié chez 96 volontaires sains dans une étude en double aveugle randomisée contrôlée contre le placebo et le verum menée en groupes parallèles et en cohortes croisées nichées pour la moxifloxacine et le placebo. Il n'a pas été observé de modifications significatives de l'intervalle QTc dans les groupes de traitement recevant une fois par jour tezacaftor 100 mg ou 300 mg.
Dans une étude séparée, l'effet de doses multiples d'ivacaftor 150 mg et 450 mg deux fois par jour sur l'intervalle QTc a été étudié dans une étude croisée randomisée contrôlée contre le placebo et le verum (moxifloxacine 400 mg), divisée en quatre périodes de traitement et incluant 72 sujets sains. Il n'a pas été observé de modifications significatives de l'intervalle QTc dans les groupes de traitement recevant de l'ivacaftor 150 mg ou 450 mg deux fois par jour.
Efficacité clinique
L'efficacité de Symdeko chez les adultes et adolescents ≥12 ans atteints de mucoviscidose a été démontrée dans deux études de phase 3 contrôlées en double aveugle (étude VX14-661-106 et étude VX14-661-108) et une étude d'extension de phase 3 en ouvert (étude VX14-661-110).
Il n'y a pas d'étude de phase 3 ayant comparé le bénéfice d'une association tezacaftor/ivacaftor au tezacaftor en monothérapie.
L'étude VX14-661-106 était une étude clinique randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 24 semaines. Au total, 504 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen: 26,3 ans) homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR ont été randomisés (randomisation 1:1; 248 patients dans le groupe traité par Symdeko, 256 patients dans le groupe recevant le placebo). Les patients avaient un volume expiratoire maximum par seconde (VEMS) allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. Au moment de l'inclusion en début d'étude, le VEMS moyen était de 60,0 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes: 27,8 % à 96,2 %).
L'étude VX14-661-108 était une étude croisée randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 8 semaines, à 2 périodes et 3 traitements. Au total, 244 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen: 34,8 ans) hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une seconde mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR ont été randomisés et ont reçu un traitement séquentiel consistant en Symdeko, en ivacaftor ou en placebo. Les patients avaient un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. Au moment de l'inclusion en début d'étude, le VEMS moyen était de 62,3 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes: 34,6 % à 93,5 %).
Dans les études VX14-661-106 et VX14-661-108, les patients poursuivaient leurs traitements conventionnels de la mucoviscidose pendant l'étude (par exemple bronchodilatateurs, antibiotiques inhalés, dornase alfa et solution de chlorure de sodium hypertonique) et étaient éligibles pour entrer dans une étude d'extension en ouvert de 96 semaines (étude VX14-661-110). Les patients avaient un génotype confirmé de l'une des mutations du gène CFTR spécifiées par le protocole et un diagnostic confirmé de mucoviscidose.
Les patients ayant des antécédents de colonisation par des agents pathogènes associés à une dégradation plus rapide de l'état pulmonaire tels que Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ou Mycobacterium abscessus ou qui présentaient des anomalies de deux paramètres hépatiques ou plus lors de la sélection (ALAT, ASAT, PA, GGT ≥3 x LSN ou bilirubine totale ≥2 x LSN) ou des taux d'ASAT ou d'ALAT ≥5 x LSN étaient exclus des études.
Étude chez des patients atteints de mucoviscidose homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR (étude VX14-661-106)
Dans l'étude VX14-661-106, une amélioration statistiquement significative du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique a été observée dans le groupe traité par Symdeko (tableau 6). La différence entre Symdeko et le placebo pour le critère d'évaluation principal, la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique de l'inclusion jusqu'à la semaine 24 incluse, était de 4,0 % (IC à 95 %: 3,1; 4,8; p <0,0001). L'amélioration moyenne du VEMS a été rapide (observée le jour 15) et a persisté pendant toute la période de traitement de 24 semaines. Des améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l'âge, le sexe, le VEMS à l'inclusion, le statut de colonisation par Pseudomonas, l'utilisation concomitante des traitements conventionnels de la mucoviscidose et la région géographique. Voir le tableau 6 pour une synthèse des résultats du critère d'évaluation principal et des principaux critères secondaires.

À la semaine 24, le pourcentage de patients qui restaient sans exacerbations pulmonaires était plus élevé dans le groupe traité par Symdeko que chez ceux qui recevaient le placebo. Le rapport des taux d'exacerbations pulmonaires jusqu'à la semaine 24 incluse était de 0,65 (IC 95 %: 0,48; 0,88; p=0,0054) chez les patients traités par Symdeko, soit une réduction de 35 % par rapport au placebo. Le traitement avec Symdeko a été associé à un taux annuel plus faible d'évènements, d'exacerbations pulmonaires sévères nécessitant une hospitalisation ou une antibiothérapie par voie intraveineuse (0,29) par rapport au placebo (0,54). Le rapport des taux versus placebo était de 0,53 (IC à 95 %: 0,34; 0,82; valeur p nominale=0,0042). Le taux d'exacerbations pulmonaires nécessitant une antibiothérapie par voie intraveineuse était plus faible dans le groupe recevant le traitement actif que dans le groupe recevant le placebo (rapport des taux: 0,53 [IC à 95 %: 0,34; 0,82]; valeur p nominale=0,0042). Les taux d'exacerbations pulmonaires nécessitant une hospitalisation étaient similaires dans les deux groupes de traitement (rapport des taux: 0,78 [IC à 95 %: 0,44; 1,36]; p=0,3801).
Symdeko a induit des améliorations par rapport au placebo dans le domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (une mesure des symptômes respiratoires pertinente pour les patients atteints de mucoviscidose, comprenant toux, expectorations et difficultés respiratoires).
Étude chez des patients atteints de mucoviscidose hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une seconde mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR (étude VX14-661-108)
Chez les 244 patients inclus dans l'étude, les mutations suivantes associées à une activité résiduelle de la protéine CFTR et entrant dans l'indication étaient représentées: 2789+5G→A, 3272-26A→G, 3849+10kbC→T, 711+3A→G, A455E, D110H, D1152H, D579G, E831X, L206W, P67L, R1070W, R117C, R352Q, S945L et S977F.
Dans l'étude VX14-661-108, une amélioration statistiquement significative du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique a été observée dans la population totale du groupe traité par Symdeko (tableau 7). La différence entre Symdeko et le placebo pour le critère d'évaluation principal, la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre la valeur à l'inclusion dans l'étude et la valeur moyenne des semaines 4 et 8 était de 6,8 % (IC à 95 %: 5,7; 7,8; p <0,0001). La différence entre les traitements était de 4,7 % (IC à 95 %: 3,7; 5,8; p <0,0001) entre l'ivacaftor et le placebo et de 2,1 % (IC à 95 %: 1,2; 2,9; p <0,0001) entre Symdeko et l'ivacaftor. L'amélioration moyenne du VEMS a été rapide (observée le jour 15) et a persisté pendant toute la période de traitement de 8 semaines. Des améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l'âge, la sévérité de la maladie, le sexe, la classe de la mutation, le statut de colonisation par Pseudomonas, l'utilisation concomitante des traitements conventionnels de la mucoviscidose et la région géographique. Voir le tableau 7 pour une synthèse des résultats du critère d'évaluation principal et des principaux critères secondaires.

Le traitement par Symdeko a induit une amélioration statistiquement significative du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (voir tableau 7). La différence entre Symdeko et le placebo pour la variation moyenne (IC à 95 %) du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R entre la valeur à l'inclusion dans l'étude et la valeur moyenne des semaines 4 et 8 était de 11,1 points (IC à 95 %: 8,7; 13,6; p <0,0001). La différence entre les traitements était de 1,4 point (IC à 95 %: -1,0; 3,9; p=0,2578) entre Symdeko et l'ivacaftor.
Analyse en sous-groupe de patients présentant un dysfonctionnement pulmonaire sévère (VEMS <40 % de la valeur théorique)
Dans les études VX14-661-106 et VX14-661-108, 39 patients au total ayant un VEMS <40 % de la valeur théorique à l'inclusion (valeurs extrêmes 30,3; 39,9) ont été traités par Symdeko: 23 patients de l'étude VX14-661-106 et 16 patients de l'étude VX14-661-108. Dans l'étude VX14-661-106, 24 patients ont reçu le placebo et, dans l'étude VX14-661-108, 15 patients ont reçu le placebo et 13 patients ont reçu l'ivacaftor, tous ayant un VEMS <40 % de la valeur théorique à l'inclusion. La sécurité et l'efficacité dans ce sous-groupe étaient comparables à celles des résultats globaux observés dans les deux études.
Étude d'extension de l'efficacité et de la sécurité à long terme (étude VX14-661-110)
Une étude d'extension de phase 3 multicentrique en ouvert de 96 semaines visant à évaluer la sécurité et l'efficacité du traitement à long terme par Symdeko est en cours chez les patients des études VX14-661-106 (n=462) et VX14-661-108 (n=223).
Enfants de 6 ans à <12 ans
Les patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans atteints de mucoviscidose qui étaient homozygotes ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une deuxième mutation (voir «Indications/Possibilités d'emploi») associée à une activité résiduelle de CFTR ont été étudiés dans deux études de phase 3, VX15-661-113B de 24 semaines et VX16-661-115 de 8 semaines. Dans les deux études, les patients ont reçu soit du tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg et ivacaftor 75 mg (patients pesant <40 kg au début de l'étude), soit du tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg et ivacaftor 150 mg (patients de poids ≥40 kg au début de l'étude) toutes les 12 heures. Sur la base d'analyses rétrospectives de populations par simulations pharmacocinétiques, la limite de poids a été réduite à 30 kg à la fin de l'étude (voir «Posologie/Mode d'emploi») afin de mieux adapter l'exposition des enfants âgés de 6 ans à <12 ans par rapport à l'exposition des adolescents ≥12 ans et des adultes. La dose de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg et ivacaftor 150 mg n'a pas été étudiée dans les études cliniques chez l'enfant de 6 ans à <12 ans pesant de 30 à <40 kg. L'étude VX15-661-113B ne comportait pas de groupe contrôle avec placebo; les comparaisons statistiques ont donc été effectuées par rapport à la référence (inclusion). L'étude VX16-661-115 était une étude clinique randomisée à 4:1 contrôlée contre placebo. Les comparaisons statistiques de l'efficacité ont porté sur les variations au sein du groupe par rapport à la référence (inclusion) (et non par rapport au groupe placebo).
Étude VX15-661-113B
L'étude VX15-661-113B est une étude de phase 3 en ouvert de 24 semaines de 70 patients âgés de 6 ans à 12 ans (âge moyen 8,1 ans). Soixante-deux (62) patients ont reçu du tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg et ivacaftor 75 mg (patients pesant <40 kg au début de l'étude) et 8 patients ont reçu du tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg et ivacaftor 150 mg (patients pesant ≥40 kg au début de l'étude) toutes les 12 heures. Les patients qui ont reçu du tezacaftor/ivacaftor avaient un VEMS ≥70 % de la valeur théorique lors de la sélection (VEMS moyen au début de l'étude: 91,1 % [valeurs extrêmes: 63,4; 118,0 %]) et un poids ≥15 kg (en moyenne 30,7 kg; 19,1 kg à 58,0 kg). L'objectif principal était la sécurité et la tolérance, l'objectif secondaire était l'efficacité. Tous les critères d'évaluation de l'efficacité étaient des critères d'évaluation secondaires, ils ont été comparés aux valeurs à l'inclusion et n'ont pas été ajustés en fonction des tests multiples.
Sur 24 semaines, aucune variation significative du VEMS en pourcentage de la valeur théorique (ni absolue, ni relative), des Z-scores absolus de poids, de taille et d'IMC n'a été constatée par rapport à l'inclusion. Le traitement par Symdeko a amélioré le score CFQ-R (version enfant) de 3,4 points par rapport à l'inclusion (IC à 95 %: 1,4 - 5,5; valeur de p non corrigée pour tests multiples 0,0013). Le taux de chlorures dans la sueur a été significativement modifié sur 24 semaines (voir «Pharmacodynamique»).
Étude VX16-661-115
L'étude VX16-661-115 était une étude de phase 3 en double aveugle de 8 semaines incluant 67 patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans (âge moyen 8,6 ans) répartis par randomisation selon le rapport 4:1 soit dans le groupe Symdeko, soit dans un groupe en aveugle (placebo n=10, ivacaftor n=3). Les groupes en aveugle étaient le groupe placebo, si les patients étaient homozygotes pour la mutation F508del (n=10), ou le groupe ivacaftor, s'ils étaient hétérozygotes pour la mutation F508del et étaient porteurs d'un deuxième allèle CFTR associé à une activité résiduelle de CFTR (n=3). Cinquante-deux (52) patients ont reçu du tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg et ivacaftor 75 mg (patients pesant <40 kg au début de l'étude) et deux (2) patients ont reçu du tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg et ivacaftor 150 mg (patients pesant ≥40 kg au début de l'étude) toutes les 12 heures. Les patients qui ont reçu du tezacaftor/ivacaftor avaient un VEMS ≥70 % de la valeur théorique lors de la sélection (VEMS moyen au début de l'étude: 86,5 % [valeurs extrêmes: 57,9; 124,1 %)] et un poids ≥15 kg (en moyenne 28,9 kg; valeurs extrêmes: 19,1 kg à 51,3 kg). L'étude de phase 3 VX16-661-115 comportait un critère principal d'évaluation de l'efficacité LCI2,5. Les critères d'évaluation principaux et secondaires ont été comparés aux valeurs à l'inclusion sans ajuster les critères d'évaluation secondaires en fonction des tests multiples. L'étude VX16-661-115 a été conçue comme une étude contrôlée contre placebo, en double aveugle, randomisée selon le rapport 4:1. L'analyse a porté sur les changements au sein du groupe par rapport à l'inclusion (pas de comparaison avec le groupe placebo ou ivacaftor). Le plan de l'étude VX16-661-115 correspondait donc à une étude non contrôlée malgré la randomisation en double aveugle, car aucune comparaison comparative avec le groupe placebo ou ivacaftor n'était prévue en premier lieu.
Dans l'étude VX16-661-115, une réduction statistiquement significative du LCI2,5 a été observée dans le groupe traité par Symdeko par rapport à la valeur initiale jusqu'à la semaine 8. Le LCI2,5 a été amélioré de -0,51 unité (IC à 95 %: -0,74 à -0,29; p <0,0001). La réduction du LCI2,5 a été constatée à partir de la semaine 2 et s'est maintenue jusqu'à la semaine 8.
Le taux de chlorures dans la sueur a été significativement modifié au cours de 8 semaines (voir «Pharmacodynamique»). Le score CFQ-R du domaine respiratoire (version enfant) a augmenté de 2,3 points (-0,1; à 4,6) au cours de 8 semaines mais n'était pas significatif. Voir le tableau 8 pour une synthèse des résultats des critères d'évaluation principaux et secondaires.

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques du tezacaftor et de l'ivacaftor sont similaires chez les adultes volontaires sains et les patients atteints de mucoviscidose. Après administration de tezacaftor une fois par jour et d'ivacaftor deux fois par jour chez des patients atteints de mucoviscidose, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre du tezacaftor et de l'ivacaftor sont atteintes en 8 jours et en 3 à 5 jours respectivement après le début du traitement. À l'état d'équilibre, le rapport d'accumulation est d'environ 2,3 pour le tezacaftor (soit nettement moins que la valeur attendue pour la demi-vie indiquée dans le tableau 9 ci-après) et 3,0 pour l'ivacaftor (soit plus que la valeur attendue pour la demi-vie indiquée). L'exposition systémique du tezacaftor (administré seul ou en association avec l'ivacaftor) augmente de façon à peu près proportionnelle à la dose aux doses allant de 10 mg à 300 mg une fois par jour. Les principaux paramètres pharmacocinétiques du tezacaftor et de l'ivacaftor à l'état d'équilibre sont présentés dans le tableau 9.

Absorption
Après administration d'une dose unique avec un repas chez des volontaires sains, le tezacaftor a été absorbé avec un temps jusqu'à la concentration maximale (tmax) médian d'environ 4 heures (valeurs extrêmes: 2 à 6 heures). Le tmax médian de l'ivacaftor était d'environ 6 heures (valeurs extrêmes: 3 à 10 heures) après administration avec un repas. L'ASC du tezacaftor n'était pas modifiée après administration avec un repas riche en graisses par rapport à l'administration à jeun. L'ASC de l'ivacaftor administré en association avec le tezacaftor était augmentée d'environ 3 fois après la prise d'ivacaftor avec un repas riche en graisses; par conséquent, Symdeko doit être pris avec un repas riche en graisses.
Distribution
Le tezacaftor est lié aux protéines plasmatiques à 99 % environ, essentiellement à l'albumine. L'ivacaftor est lié aux protéines plasmatiques à 99 % environ, essentiellement à l'alpha-1 glycoprotéine acide et à l'albumine. Après administration orale avec un repas de tezacaftor 100 mg une fois par jour en association avec l'ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures chez des patients atteints de mucoviscidose, le volume apparent de distribution moyen (± ET) du tezacaftor et de l'ivacaftor était de respectivement 271 (157) litres et 206 (82,9) litres. Ni le tezacaftor ni l'ivacaftor ne se fixent de façon préférentielle dans les hématies humaines.
Métabolisme
Le tezacaftor est fortement métabolisé chez l'homme. Les données in vitro semblent indiquer que le tezacaftor est métabolisé principalement par le CYP3A4 et le CYP3A5. Après administration orale d'une dose unique de 100 mg de 14C-tezacaftor chez des hommes volontaires sains, M1-TEZ, M2-TEZ et M5-TEZ étaient les trois principaux métabolites du tezacaftor en circulation. L'activité de M1-TEZ est comparable à celle du tezacaftor et ce métabolite est considéré comme pharmacologiquement actif. L'activité pharmacologique de M2-TEZ est beaucoup plus faible que celle du tezacaftor ou de M1-TEZ, et M5-TEZ n'est pas considéré comme pharmacologiquement actif. Un autre métabolite mineur en circulation, M3-TEZ, est formé par glucuronidation directe du tezacaftor.
L'ivacaftor est également fortement métabolisé chez l'homme. Les données in vitro et in vivo indiquent que l'ivacaftor est métabolisé principalement par le CYP3A4 et le CYP3A5. M1-IVA et M6-IVA sont les deux principaux métabolites de l'ivacaftor chez l'homme. L'activité de M1-IVA correspond à un sixième environ de celle de l'ivacaftor et ce métabolite est considéré comme pharmacologiquement actif. M6-IVA n'est pas considéré comme pharmacologiquement actif.
Élimination
Après administration orale avec un repas de tezacaftor 100 mg une fois par jour en association avec l'ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures chez des patients atteints de mucoviscidose, la clairance apparente moyenne (± ET) du tezacaftor et de l'ivacaftor était de respectivement 1,31 (0,41) l/h et 15,7 (6,38) l/h. Après administration à l'état d'équilibre de tezacaftor en association avec l'ivacaftor chez des patients atteints de mucoviscidose, les demi-vies terminales moyennes (ET) du tezacaftor et de l'ivacaftor étaient d'environ 156 (52,7) heures et 9,3 (1,7) heures respectivement.
Après administration orale de 14C-tezacaftor, la majorité de la dose (72 %) était éliminée dans les fèces (sous forme inchangée ou sous forme du métabolite M2-TEZ) et environ 14 % étaient retrouvés dans les urines (essentiellement sous forme du métabolite M2-TEZ), avec une récupération totale moyenne de 86 % jusqu'à 21 jours post-dose. Moins de 1 % de la dose administrée était éliminé dans les urines sous forme de tezacaftor inchangé, ce qui montre que l'excrétion rénale n'est pas la voie d'élimination majeure du tezacaftor chez l'homme.
Après administration orale d'ivacaftor seul, la majorité de la dose (87,8 %) était éliminée dans les fèces sous forme métabolisée. L'excrétion urinaire de l'ivacaftor sous forme inchangée (substance mère) était négligeable.
Cinétique pour certains groupes de patients
Adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans
Des analyses pharmacocinétiques de population permettent de caractériser les expositions des adolescents comme suit:
Après administration orale de comprimés de Symdeko, tezacaftor 100 mg une fois par jour/ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures, les ASCss moyennes (±ET) étaient de 97,1 (35,8) μg h/ml pour le tezacaftor et 11,4 (5,5) μg h/ml pour l'ivacaftor, soit similaires aux ASCss moyennes pour les patients adultes ayant reçu des comprimés de Symdeko, tezacaftor 100 mg une fois par jour/ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures.
Troubles de la fonction hépatique
Après administration répétée de tezacaftor et d'ivacaftor pendant 10 jours, l'ASC du tezacaftor était augmentée d'environ 36 % et la Cmax de 10 %, et l'ASC de l'ivacaftor était augmentée de 1,5 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh de classe B, score de 7 à 9) par rapport aux volontaires sains appariés pour les données démographiques. Dans une étude séparée, la Cmax de l'ivacaftor était comparable chez les participants dont la fonction hépatique était modérément altérée (Child-Pugh de classe B, score de 7 à 9) mais l'ASC0-∞ de l'ivacaftor était augmentée de 2,0 fois environ par rapport aux volontaires sains appariés pour les données démographiques. Sur la base de ces résultats, une modification du schéma thérapeutique de Symdeko est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (voir le tableau 4 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
L'impact de l'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C, score de 10 à 15) sur la pharmacocinétique du tezacaftor et de l'ivacaftor n'a pas été étudié. L'amplitude de l'augmentation de l'exposition chez ces patients n'est pas connue, mais elle devrait être plus importante que celle observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. L'utilisation de Symdeko chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère n'est donc pas recommandée sauf si les bénéfices l'emportent sur les risques (voir le tableau 4 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Aucune adaptation de la posologie n'est jugée nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.
Troubles de la fonction rénale
Symdeko n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min) ou une insuffisance rénale en phase terminale. Dans une étude pharmacocinétique chez l'homme menée avec le tezacaftor administré seul, l'élimination urinaire du tezacaftor et de ses métabolites était minime (seulement 13,7 % de la radioactivité totale étaient retrouvés dans les urines, avec 0,79 % sous forme de substance mère inchangée).
Dans une étude pharmacocinétique chez l'homme menée avec l'ivacaftor administré seul, l'élimination urinaire de l'ivacaftor et de ses métabolites était minime (seulement 6,6 % de la radioactivité totale étaient retrouvés dans les urines).
Dans une analyse pharmacocinétique de population, les données de 665 patients recevant le tezacaftor ou le tezacaftor en association avec l'ivacaftor dans les études cliniques de phases 2/3 ont montré que l'insuffisance rénale légère (N=147; débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] calculé selon la méthode MDRD [Modification of Diet in Renal Disease Study]) de 60 à ≤89 ml/min/1,73 m2) et l'insuffisance rénale modérée (N=7; DFGe de 30 à <60 ml/min/1,73 m2) ne modifiaient pas significativement la clairance du tezacaftor. Aucune adaptation de la posologie de Symdeko n'est recommandée en cas d'insuffisance rénale légère ou modérée. La prudence est de rigueur lors de l'administration de Symdeko à des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou en phase terminale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Sexe
Les paramètres pharmacocinétiques du tezacaftor et de l'ivacaftor sont similaires chez les hommes et les femmes.
Enfants et adolescents
Les expositions au tezacaftor et à l'ivacaftor observées dans les études de phase 3 (VX15-661-113B, VX16-661-115), déterminées à l'aide de l'analyse pharmacocinétique de la population (PK), sont compilées dans le tableau 10 par tranches d'âge (et par poids chez les patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans). Les expositions au tezacaftor et à l'ivacaftor estimées dans l'analyse pharmacocinétique de la population (PK) se situent dans la plage des expositions observées chez les adultes.

* Les expositions dans la plage de poids compris entre ≥30 kg et <40 kg sont des pronostics obtenus à partir de la modélisation pharmacocinétique de la population.

Données précliniques

Tezacaftor/ivacaftor
Des études de toxicité en administration répétée menées avec l'association chez le rat et le chien impliquant l'administration concomitante de tezacaftor et d'ivacaftor afin d'évaluer le potentiel de toxicités additives et/ou synergiques n'ont pas montré de toxicités ni d'interactions inattendues. Aucune étude sur la pharmacologie de sécurité, la mutagénicité, la carcinogénicité, la fertilité, la reproduction ou le développement n'a été menée avec Symdeko. Des études sont en revanche disponibles pour chacune des substances actives.
Tezacaftor
Des effets n'ont été observés dans les études chez l'animal qu'à des expositions largement supérieures à l'exposition thérapeutique maximale chez l'être humain, et ont peu de signification clinique.
Pharmacologie de sécurité
Le tezacaftor n'est pas jugé comme un puissant inhibiteur du canal hERG. Aucun allongement de l'intervalle QT induit par le tezacaftor n'a été observé durant les essais télémétriques chez le chien ni enregistré à l'ECG réalisé dans le cadre d'études sur l'administration répétée à des chiens durant une période maximale d'un an. Les données issues d'autres études conventionnelles de pharmacologie de sécurité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Toxicité générale
Aucune toxicité générale pertinente pour la sécurité liée au tezacaftor n'a été observée après administration répétée chez des rats à des doses de 100 mg/kg/jour et chez des chiens à raison de 200 mg/kg/jour, soit respectivement environ 2,4 fois et 5,7 fois la DMRH d'après la somme des ASC du tezacaftor, du M1-TEZ et du M2-TEZ.
Toxicité sur la reproduction
Le tezacaftor n'a pas eu d'effets toxiques sur l'appareil reproducteur des rats et des rates à raison de 100 mg/kg/jour, soit la dose évaluée la plus élevée (environ 3 fois la DMRH d'après la somme des ASC du tezacaftor et de son métabolite M1-TEZ).
Le tezacaftor ne s'est pas révélé tératogène chez les rates et les lapines gravides à des doses correspondant à environ 3 fois et 1 fois, respectivement, l'exposition à la dose thérapeutique du tezacaftor chez l'humain.
Le tezacaftor n'a eu aucune incidence sur les indices de fertilité et de performance de reproduction chez les rats mâles et femelles par suite de l'administration de doses jusqu'à 100 mg/kg/jour (environ 3 fois la dose maximale recommandée chez l'humain [DMRH] d'après la somme des ASC du tezacaftor et de son métabolite M1-TEZ).
Développement péri- et postnatal
Dans une étude sur le développement pré- et postnatal, le tezacaftor n'a pas entraîné d'anomalies du développement dans la progéniture des rates qui ont reçu durant leur gestation la dose orale de 25 mg/kg/jour (environ 0,73 fois la DMRH d'après la somme des ASC du tezacaftor et de son métabolite M1-TEZ). Une diminution du poids fœtal, une diminution de l'indice de fertilité et des effets sur le cycle œstral (augmentation de la durée du cycle et diminution du nombre de cycles) ont été observés à une dose toxique pour la rate gravide (≥50 mg/kg/jour). Après la dose maximale (100 mg/kg/jour), le tezacaftor a induit des effets dans la progéniture tels qu'une faible survie jusqu'au sevrage, des effets sur le développement avant le sevrage et des retards de maturation sexuelle. Un passage transplacentaire du tezacaftor a été observé chez des rates gestantes. Le tezacaftor était excrété dans le lait de rates allaitantes. La biodisponibilité de 14Ctezacaftor dans le lait était environ trois fois plus élevée que dans le plasma (d'après l'ASC0-24h).
Mutagénicité
Une batterie standard de tests réalisés in vitro et in vivo n'a mis en évidence aucune activité génotoxique du tezacaftor.
Carcinogénicité
Le tezacaftor ne s'est pas révélé carcinogène dans une étude de 6 mois menée chez des souris Tg.rasH2 ni dans une étude de 2 ans menée chez des rats. À la dose non carcinogène (500 mg/kg/jour, dose la plus élevée testée), la biodisponibilité plasmatique chez la souris était d'environ 1,8 fois la somme des biodisponibilités du tezacaftor et de son métabolite mesurées dans le plasma humain à la suite d'un traitement par l'association tezacaftor/ivacaftor. À la dose non carcinogène (50 mg/kg/jour chez les mâles et 75 mg/kg/jour chez les femelles, doses les plus élevées testées), la biodisponibilité plasmatique chez les rats était d'environ 1,4 à 2,5 fois la somme des biodisponibilités du tezacaftor et de son métabolite mesurées chez l'humain à la suite d'un traitement par l'association tezacaftor/ivacaftor.
Ivacaftor
Des effets n'ont été observés dans les études chez l'animal qu'à des expositions largement supérieures à l'exposition thérapeutique maximale chez l'être humain, et ont peu de signification clinique.
Pharmacologie de sécurité
L'ivacaftor n'est pas jugé comme un puissant inhibiteur du canal hERG. Aucun allongement de l'intervalle QT induit par l'ivacaftor n'a été observé durant les essais télémétriques chez le chien après des doses uniques allant jusqu'à 60 mg/kg ni enregistré à l'ECG réalisé dans le cadre d'études sur l'administration répétée à des chiens durant une période maximale d'un an à raison de 60 mg/kg/jour. L'ivacaftor a produit une augmentation dose dépendante, mais transitoire, des paramètres de la tension artérielle chez le chien après l'administration orale de doses uniques pouvant atteindre 60 mg/kg.
Toxicité sur la reproduction
L'ivacaftor n'a pas eu d'effets toxiques sur l'appareil reproducteur des rats mâles et femelles à la dose de 100 mg/kg/jour. Une diminution de l'indice global de fertilité, du nombre de gestations, une réduction du nombre de corps jaunes et des sites d'implantation ainsi que des changements du cycle œstral ont été observés chez les rates recevant une dose de 200 mg/kg/jour. De légères diminutions du poids des vésicules séminales ont été observées chez les mâles recevant une dose de 200 mg/kg/jour.
L'ivacaftor ne s'est pas révélé tératogène chez le rat à raison de 200 mg/kg/jour et le lapin à raison de 100 mg/kg/jour (doses environ 6 et 16 fois, respectivement, la DMRH d'après la somme des ASC de l'ivacaftor et ses métabolites) et les effets sur le développement se limitaient à l'incidence sur le poids fœtal et à une légère augmentation des variations courantes du développement squelettique qui n'ont été observées chez le rat que dans le cas de doses liées à une forte toxicité maternelle.
L'ivacaftor a réduit les indices de fertilité et de performance de reproduction chez des rats mâles et femelles aux doses de 200 mg/kg/jour (environ 9 et 6 fois, respectivement, la DMRH lorsque la somme des ASC de l'ivacaftor et de ses métabolites est extrapolée à partir de l'exposition au jour 90 à 150 mg/kg/jour dans le cadre de l'étude de toxicité de doses répétées sur 6 mois réalisée chez cette espèce), lorsque les femelles étaient traitées avant la gestation et au cours des premiers stades de celle-ci. L'ivacaftor a aussi augmenté le nombre de femelles dont tous les embryons étaient non viables et diminué le nombre de corps jaunes, d'implantations et d'embryons viables chez les rats par suite de l'administration de doses de 200 mg/kg/jour (environ 6 fois la DMRH, d'après la somme des ASC de l'ivacaftor et de ses métabolites) lorsque les femelles étaient traitées avant la gestation et aux premiers stades de celle-ci. Ces altérations de la fertilité et de la performance de reproduction chez les rats et les rates par suite de l'administration de doses de 200 mg/kg/jour ont été attribuées à une toxicité grave. Aucun effet n'a été observé sur les indices de fertilité et de performance de reproduction des rats mâles et femelles par suite de l'administration de doses ≤100 mg/kg/jour (environ 6 et 4 fois, respectivement, la DMRH, d'après la somme des ASC de l'ivacaftor et de ses métabolites).
Développement péri- et postnatal
L'ivacaftor n'a pas entraîné d'anomalies du développement dans la progéniture des rates gestantes qui ont été exposées depuis la gestation jusqu'à la mise bas et au sevrage à la dose orale de 100 mg/kg/jour (environ 4 fois la DMRH d'après la somme des ASC de l'ivacaftor et de ses métabolites). Les doses supérieures ont donné des indices de survie et de lactation correspondant à 92 et 98 % des valeurs témoins, respectivement, et ont entraîné une réduction du poids des ratons. Le passage transplacentaire de l'ivacaftor a été observé chez des rates et des lapines gravides.
L'excrétion de l'ivacaftor dans le lait des rates a été démontrée. La biodisponibilité de l'ivacaftor marqué au 14C dans le lait était d'environ 1,5 fois celle relevée dans le plasma (d'après l'ASC0-24h).
Jeunes animaux
Des cataractes ont été observées chez de jeunes rats ayant reçu du jour 7 au jour 35 de la période postnatale des doses d'ivacaftor de 10 mg/kg/jour et plus (correspondant à 0,25 fois la dose maximale recommandée chez l'homme [DMRH] selon l'exposition systémique de l'ivacaftor et de ses métabolites lorsqu'il est administré en concomitance avec le tezacaftor sous forme de l'association tezacaftor/ivacaftor). Ces anomalies n'ont pas été constatées chez les fœtus de rates traitées du 7e au 17e jour de la gestation, ni chez les ratons plus ou moins exposés à l'ivacaftor par l'intermédiaire du lait ingéré jusqu'au 20e jour post-partum, ni chez des rats âgés de 7 semaines, ni chez des chiens âgés de 3,5 à 5 mois recevant l'ivacaftor. La signification éventuelle de ces observations pour l'homme n'est pas connue.
Mutagénicité
Une batterie standard de tests réalisés in vitro et in vivo n'a mis en évidence aucune activité génotoxique de l'ivacaftor.
Carcinogénicité
Des études d'une durée de 2 ans chez des souris et des rats visant à évaluer le potentiel carcinogène de l'ivacaftor ont démontré l'absence d'effet carcinogène chez ces deux espèces. À la dose non carcinogène (200 mg/kg/jour, dose la plus élevée testée), l'exposition plasmatique de l'ivacaftor d'après l'ASC chez les souris était d'environ 1,5 à 2,9 fois la somme des biodisponibilités de l'ivacaftor et de ses métabolites mesurées dans le plasma chez l'humain à la suite d'un traitement par l'association tezacaftor/ivacaftor. À la dose non carcinogène (50 mg/kg/jour, dose la plus élevée testée), l'exposition de l'ivacaftor mesurée d'après l'ASC chez les rats était d'environ 7 à 11 fois la somme des biodisponibilités de l'ivacaftor et de ses métabolites mesurées dans le plasma humain à la suite d'un traitement par l'association tezacaftor/ivacaftor.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver hors de vue et de portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Numéro d’autorisation

66742 (Swissmedic)

Présentation

Les présentations suivantes sont disponibles:
Symdeko comprimés pelliculés
·Emballage blister de 56 comprimés pelliculés (4 étuis hebdomadaires contenant chacun 14 comprimés) [A]
28 comprimés pelliculés de tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg sont co-emballés avec 28 comprimés pelliculés d'ivacaftor 75 mg.
·Emballage blister de 56 comprimés pelliculés (4 étuis hebdomadaires contenant chacun 14 comprimés) [A]
28 comprimés pelliculés de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg sont co-emballés avec 28 comprimés pelliculés d'ivacaftor 150 mg.

Titulaire de l’autorisation

Vertex Pharmaceuticals (CH) GmbH
6300 Zug

Mise à jour de l’information

Avril 2024