Propriétés/Effets

Code ATC
R07AX31
Mécanisme d'action
Pharmacodynamique
La mucoviscidose est due à des mutations du gène CFTR qui réduisent la fonction et/ou la quantité de protéine CFTR fonctionnelle à la surface des cellules de différents organes, comme les poumons et le pancréas. La protéine CFTR régule le transport des ions chlorures. La maladie entraîne des infections pulmonaires persistantes et des lésions pulmonaires progressives qui représentent une cause majeure de la morbidité et de la mortalité qui lui sont associées.
Le tezacaftor est un correcteur de la protéine CFTR qui facilite le processus de maturation cellulaire et le trafic de la protéine CFTR normale ou de nombreuses formes mutées de la protéine (dont F508del-CFTR) pour augmenter la quantité de protéines CFTR fonctionnelles amenées à la surface cellulaire, ce qui entraîne une augmentation du transport des ions chlorures. L'ivacaftor est un potentialisateur de la protéine CFTR qui favorise le transport des ions chlorures en augmentant la probabilité d'ouverture du canal CFTR sur la surface cellulaire. Pour que l'ivacaftor puisse agir, la protéine CFTR doit être présente à la surface cellulaire. L'ivacaftor peut potentialiser la protéine CFTR acheminée à la surface cellulaire par l'action du tezacaftor, ce qui entraîne une amélioration supplémentaire du transport des ions chlorures par rapport à chaque substance active seule. Ensemble, le tezacaftor et l'ivacaftor augmentent la quantité et la fonction de la protéine CFTR à la surface de la cellule, ce qui favorise le transport des ions chlorures in vitro.
Études cliniques
Pharmacodynamique
Effets sur le taux de chlorures dans la sueur
Dans l'étude VX14-661-106 (patients homozygotes pour la mutation F508del), la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur jusqu'à la semaine 24 incluse par rapport à la valeur initiale entre Symdeko et le placebo était de -10,1 mmol/l (IC à 95 %: -11,4; -8,8; valeur p nominale <0,0001).
Dans l'étude VX14-661-108 (patients hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une seconde mutation associée à une activité résiduelle de CFTR), la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur jusqu'à la semaine 8 incluse par rapport à la valeur initiale était de -9,5 mmol/l (IC à 95 %: -11,7; -7,3; valeur p nominale <0,0001) entre Symdeko et le placebo et de -4,5 mmol/l (IC à 95 %: -6,7; -2,3; valeur p nominale <0,0001) entre l'ivacaftor et le placebo.
Dans l'étude VX15-661-113B (patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans qui étaient homozygotes ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une deuxième mutation associée à une activité résiduelle de CFTR), la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur (critère d'évaluation secondaire) par rapport à la valeur initiale jusqu'à la semaine 24 incluse était de 14,5 mmol/l (IC à 95 %: -17,4; -11,6; valeur p nominale <0,0001).
Dans l'étude VX16-661-115 (patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans qui étaient homozygotes ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une deuxième mutation associée à une activité résiduelle de CFTR), la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur (critère d'évaluation secondaire) par rapport à la valeur initiale en semaine 8 était de -12,3 mmol/l (IC à 95 %: -15,3; -9,3; valeur p nominale <0,0001).
Évaluation électrocardiographique
L'effet de doses multiples de tezacaftor 100 mg et 300 mg une fois par jour sur l'intervalle QTc a été étudié chez 96 volontaires sains dans une étude en double aveugle randomisée contrôlée contre le placebo et le verum menée en groupes parallèles et en cohortes croisées nichées pour la moxifloxacine et le placebo. Il n'a pas été observé de modifications significatives de l'intervalle QTc dans les groupes de traitement recevant une fois par jour tezacaftor 100 mg ou 300 mg.
Dans une étude séparée, l'effet de doses multiples d'ivacaftor 150 mg et 450 mg deux fois par jour sur l'intervalle QTc a été étudié dans une étude croisée randomisée contrôlée contre le placebo et le verum (moxifloxacine 400 mg), divisée en quatre périodes de traitement et incluant 72 sujets sains. Il n'a pas été observé de modifications significatives de l'intervalle QTc dans les groupes de traitement recevant de l'ivacaftor 150 mg ou 450 mg deux fois par jour.
Efficacité clinique
L'efficacité de Symdeko chez les adultes et adolescents ≥12 ans atteints de mucoviscidose a été démontrée dans deux études de phase 3 contrôlées en double aveugle (étude VX14-661-106 et étude VX14-661-108) et une étude d'extension de phase 3 en ouvert (étude VX14-661-110).
Il n'y a pas d'étude de phase 3 ayant comparé le bénéfice d'une association tezacaftor/ivacaftor au tezacaftor en monothérapie.
L'étude VX14-661-106 était une étude clinique randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 24 semaines. Au total, 504 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen: 26,3 ans) homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR ont été randomisés (randomisation 1:1; 248 patients dans le groupe traité par Symdeko, 256 patients dans le groupe recevant le placebo). Les patients avaient un volume expiratoire maximum par seconde (VEMS) allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. Au moment de l'inclusion en début d'étude, le VEMS moyen était de 60,0 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes: 27,8 % à 96,2 %).
L'étude VX14-661-108 était une étude croisée randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 8 semaines, à 2 périodes et 3 traitements. Au total, 244 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen: 34,8 ans) hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une seconde mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR ont été randomisés et ont reçu un traitement séquentiel consistant en Symdeko, en ivacaftor ou en placebo. Les patients avaient un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. Au moment de l'inclusion en début d'étude, le VEMS moyen était de 62,3 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes: 34,6 % à 93,5 %).
Dans les études VX14-661-106 et VX14-661-108, les patients poursuivaient leurs traitements conventionnels de la mucoviscidose pendant l'étude (par exemple bronchodilatateurs, antibiotiques inhalés, dornase alfa et solution de chlorure de sodium hypertonique) et étaient éligibles pour entrer dans une étude d'extension en ouvert de 96 semaines (étude VX14-661-110). Les patients avaient un génotype confirmé de l'une des mutations du gène CFTR spécifiées par le protocole et un diagnostic confirmé de mucoviscidose.
Les patients ayant des antécédents de colonisation par des agents pathogènes associés à une dégradation plus rapide de l'état pulmonaire tels que Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ou Mycobacterium abscessus ou qui présentaient des anomalies de deux paramètres hépatiques ou plus lors de la sélection (ALAT, ASAT, PA, GGT ≥3 x LSN ou bilirubine totale ≥2 x LSN) ou des taux d'ASAT ou d'ALAT ≥5 x LSN étaient exclus des études.
Étude chez des patients atteints de mucoviscidose homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR (étude VX14-661-106)
Dans l'étude VX14-661-106, une amélioration statistiquement significative du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique a été observée dans le groupe traité par Symdeko (tableau 6). La différence entre Symdeko et le placebo pour le critère d'évaluation principal, la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique de l'inclusion jusqu'à la semaine 24 incluse, était de 4,0 % (IC à 95 %: 3,1; 4,8; p <0,0001). L'amélioration moyenne du VEMS a été rapide (observée le jour 15) et a persisté pendant toute la période de traitement de 24 semaines. Des améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l'âge, le sexe, le VEMS à l'inclusion, le statut de colonisation par Pseudomonas, l'utilisation concomitante des traitements conventionnels de la mucoviscidose et la région géographique. Voir le tableau 6 pour une synthèse des résultats du critère d'évaluation principal et des principaux critères secondaires.

À la semaine 24, le pourcentage de patients qui restaient sans exacerbations pulmonaires était plus élevé dans le groupe traité par Symdeko que chez ceux qui recevaient le placebo. Le rapport des taux d'exacerbations pulmonaires jusqu'à la semaine 24 incluse était de 0,65 (IC 95 %: 0,48; 0,88; p=0,0054) chez les patients traités par Symdeko, soit une réduction de 35 % par rapport au placebo. Le traitement avec Symdeko a été associé à un taux annuel plus faible d'évènements, d'exacerbations pulmonaires sévères nécessitant une hospitalisation ou une antibiothérapie par voie intraveineuse (0,29) par rapport au placebo (0,54). Le rapport des taux versus placebo était de 0,53 (IC à 95 %: 0,34; 0,82; valeur p nominale=0,0042). Le taux d'exacerbations pulmonaires nécessitant une antibiothérapie par voie intraveineuse était plus faible dans le groupe recevant le traitement actif que dans le groupe recevant le placebo (rapport des taux: 0,53 [IC à 95 %: 0,34; 0,82]; valeur p nominale=0,0042). Les taux d'exacerbations pulmonaires nécessitant une hospitalisation étaient similaires dans les deux groupes de traitement (rapport des taux: 0,78 [IC à 95 %: 0,44; 1,36]; p=0,3801).
Symdeko a induit des améliorations par rapport au placebo dans le domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (une mesure des symptômes respiratoires pertinente pour les patients atteints de mucoviscidose, comprenant toux, expectorations et difficultés respiratoires).
Étude chez des patients atteints de mucoviscidose hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une seconde mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR (étude VX14-661-108)
Chez les 244 patients inclus dans l'étude, les mutations suivantes associées à une activité résiduelle de la protéine CFTR et entrant dans l'indication étaient représentées: 2789+5G→A, 3272-26A→G, 3849+10kbC→T, 711+3A→G, A455E, D110H, D1152H, D579G, E831X, L206W, P67L, R1070W, R117C, R352Q, S945L et S977F.
Dans l'étude VX14-661-108, une amélioration statistiquement significative du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique a été observée dans la population totale du groupe traité par Symdeko (tableau 7). La différence entre Symdeko et le placebo pour le critère d'évaluation principal, la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre la valeur à l'inclusion dans l'étude et la valeur moyenne des semaines 4 et 8 était de 6,8 % (IC à 95 %: 5,7; 7,8; p <0,0001). La différence entre les traitements était de 4,7 % (IC à 95 %: 3,7; 5,8; p <0,0001) entre l'ivacaftor et le placebo et de 2,1 % (IC à 95 %: 1,2; 2,9; p <0,0001) entre Symdeko et l'ivacaftor. L'amélioration moyenne du VEMS a été rapide (observée le jour 15) et a persisté pendant toute la période de traitement de 8 semaines. Des améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l'âge, la sévérité de la maladie, le sexe, la classe de la mutation, le statut de colonisation par Pseudomonas, l'utilisation concomitante des traitements conventionnels de la mucoviscidose et la région géographique. Voir le tableau 7 pour une synthèse des résultats du critère d'évaluation principal et des principaux critères secondaires.

Le traitement par Symdeko a induit une amélioration statistiquement significative du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (voir tableau 7). La différence entre Symdeko et le placebo pour la variation moyenne (IC à 95 %) du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R entre la valeur à l'inclusion dans l'étude et la valeur moyenne des semaines 4 et 8 était de 11,1 points (IC à 95 %: 8,7; 13,6; p <0,0001). La différence entre les traitements était de 1,4 point (IC à 95 %: -1,0; 3,9; p=0,2578) entre Symdeko et l'ivacaftor.
Analyse en sous-groupe de patients présentant un dysfonctionnement pulmonaire sévère (VEMS <40 % de la valeur théorique)
Dans les études VX14-661-106 et VX14-661-108, 39 patients au total ayant un VEMS <40 % de la valeur théorique à l'inclusion (valeurs extrêmes 30,3; 39,9) ont été traités par Symdeko: 23 patients de l'étude VX14-661-106 et 16 patients de l'étude VX14-661-108. Dans l'étude VX14-661-106, 24 patients ont reçu le placebo et, dans l'étude VX14-661-108, 15 patients ont reçu le placebo et 13 patients ont reçu l'ivacaftor, tous ayant un VEMS <40 % de la valeur théorique à l'inclusion. La sécurité et l'efficacité dans ce sous-groupe étaient comparables à celles des résultats globaux observés dans les deux études.
Étude d'extension de l'efficacité et de la sécurité à long terme (étude VX14-661-110)
Une étude d'extension de phase 3 multicentrique en ouvert de 96 semaines visant à évaluer la sécurité et l'efficacité du traitement à long terme par Symdeko est en cours chez les patients des études VX14-661-106 (n=462) et VX14-661-108 (n=223).
Enfants de 6 ans à <12 ans
Les patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans atteints de mucoviscidose qui étaient homozygotes ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une deuxième mutation (voir «Indications/Possibilités d'emploi») associée à une activité résiduelle de CFTR ont été étudiés dans deux études de phase 3, VX15-661-113B de 24 semaines et VX16-661-115 de 8 semaines. Dans les deux études, les patients ont reçu soit du tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg et ivacaftor 75 mg (patients pesant <40 kg au début de l'étude), soit du tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg et ivacaftor 150 mg (patients de poids ≥40 kg au début de l'étude) toutes les 12 heures. Sur la base d'analyses rétrospectives de populations par simulations pharmacocinétiques, la limite de poids a été réduite à 30 kg à la fin de l'étude (voir «Posologie/Mode d'emploi») afin de mieux adapter l'exposition des enfants âgés de 6 ans à <12 ans par rapport à l'exposition des adolescents ≥12 ans et des adultes. La dose de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg et ivacaftor 150 mg n'a pas été étudiée dans les études cliniques chez l'enfant de 6 ans à <12 ans pesant de 30 à <40 kg. L'étude VX15-661-113B ne comportait pas de groupe contrôle avec placebo; les comparaisons statistiques ont donc été effectuées par rapport à la référence (inclusion). L'étude VX16-661-115 était une étude clinique randomisée à 4:1 contrôlée contre placebo. Les comparaisons statistiques de l'efficacité ont porté sur les variations au sein du groupe par rapport à la référence (inclusion) (et non par rapport au groupe placebo).
Étude VX15-661-113B
L'étude VX15-661-113B est une étude de phase 3 en ouvert de 24 semaines de 70 patients âgés de 6 ans à 12 ans (âge moyen 8,1 ans). Soixante-deux (62) patients ont reçu du tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg et ivacaftor 75 mg (patients pesant <40 kg au début de l'étude) et 8 patients ont reçu du tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg et ivacaftor 150 mg (patients pesant ≥40 kg au début de l'étude) toutes les 12 heures. Les patients qui ont reçu du tezacaftor/ivacaftor avaient un VEMS ≥70 % de la valeur théorique lors de la sélection (VEMS moyen au début de l'étude: 91,1 % [valeurs extrêmes: 63,4; 118,0 %]) et un poids ≥15 kg (en moyenne 30,7 kg; 19,1 kg à 58,0 kg). L'objectif principal était la sécurité et la tolérance, l'objectif secondaire était l'efficacité. Tous les critères d'évaluation de l'efficacité étaient des critères d'évaluation secondaires, ils ont été comparés aux valeurs à l'inclusion et n'ont pas été ajustés en fonction des tests multiples.
Sur 24 semaines, aucune variation significative du VEMS en pourcentage de la valeur théorique (ni absolue, ni relative), des Z-scores absolus de poids, de taille et d'IMC n'a été constatée par rapport à l'inclusion. Le traitement par Symdeko a amélioré le score CFQ-R (version enfant) de 3,4 points par rapport à l'inclusion (IC à 95 %: 1,4 - 5,5; valeur de p non corrigée pour tests multiples 0,0013). Le taux de chlorures dans la sueur a été significativement modifié sur 24 semaines (voir «Pharmacodynamique»).
Étude VX16-661-115
L'étude VX16-661-115 était une étude de phase 3 en double aveugle de 8 semaines incluant 67 patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans (âge moyen 8,6 ans) répartis par randomisation selon le rapport 4:1 soit dans le groupe Symdeko, soit dans un groupe en aveugle (placebo n=10, ivacaftor n=3). Les groupes en aveugle étaient le groupe placebo, si les patients étaient homozygotes pour la mutation F508del (n=10), ou le groupe ivacaftor, s'ils étaient hétérozygotes pour la mutation F508del et étaient porteurs d'un deuxième allèle CFTR associé à une activité résiduelle de CFTR (n=3). Cinquante-deux (52) patients ont reçu du tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg et ivacaftor 75 mg (patients pesant <40 kg au début de l'étude) et deux (2) patients ont reçu du tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg et ivacaftor 150 mg (patients pesant ≥40 kg au début de l'étude) toutes les 12 heures. Les patients qui ont reçu du tezacaftor/ivacaftor avaient un VEMS ≥70 % de la valeur théorique lors de la sélection (VEMS moyen au début de l'étude: 86,5 % [valeurs extrêmes: 57,9; 124,1 %)] et un poids ≥15 kg (en moyenne 28,9 kg; valeurs extrêmes: 19,1 kg à 51,3 kg). L'étude de phase 3 VX16-661-115 comportait un critère principal d'évaluation de l'efficacité LCI2,5. Les critères d'évaluation principaux et secondaires ont été comparés aux valeurs à l'inclusion sans ajuster les critères d'évaluation secondaires en fonction des tests multiples. L'étude VX16-661-115 a été conçue comme une étude contrôlée contre placebo, en double aveugle, randomisée selon le rapport 4:1. L'analyse a porté sur les changements au sein du groupe par rapport à l'inclusion (pas de comparaison avec le groupe placebo ou ivacaftor). Le plan de l'étude VX16-661-115 correspondait donc à une étude non contrôlée malgré la randomisation en double aveugle, car aucune comparaison comparative avec le groupe placebo ou ivacaftor n'était prévue en premier lieu.
Dans l'étude VX16-661-115, une réduction statistiquement significative du LCI2,5 a été observée dans le groupe traité par Symdeko par rapport à la valeur initiale jusqu'à la semaine 8. Le LCI2,5 a été amélioré de -0,51 unité (IC à 95 %: -0,74 à -0,29; p <0,0001). La réduction du LCI2,5 a été constatée à partir de la semaine 2 et s'est maintenue jusqu'à la semaine 8.
Le taux de chlorures dans la sueur a été significativement modifié au cours de 8 semaines (voir «Pharmacodynamique»). Le score CFQ-R du domaine respiratoire (version enfant) a augmenté de 2,3 points (-0,1; à 4,6) au cours de 8 semaines mais n'était pas significatif. Voir le tableau 8 pour une synthèse des résultats des critères d'évaluation principaux et secondaires.