Interactions

Médicaments modifiant la pharmacocinétique de Symdeko
Inducteurs du CYP3A
Le tezacaftor et l'ivacaftor sont des substrats du CYP3A (l'ivacaftor est un substrat de forte affinité du CYP3A). L'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A peut diminuer les biodisponibilités et donc entraîner une diminution de l'efficacité de Symdeko. L'administration concomitante d'ivacaftor et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, a diminué significativement de 89 % l'exposition systémique (aire sous la courbe [ASC]) de l'ivacaftor. Il peut également être attendu une diminution significative de la biodisponibilité du tezacaftor pendant l'administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A; par conséquent, l'administration concomitante de Symdeko avec des inducteurs puissants du CYP3A n'est pas recommandée.
Les inducteurs puissants du CYP3A sont par exemple:
·rifampicine, rifabutine, phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne et millepertuis (Hypericum perforatum)
Inhibiteurs du CYP3A
L'administration concomitante d'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, a augmenté de 4 fois la biodisponibilité du tezacaftor (mesurée par l'ASC) et de 15,6 fois l'ASC de l'ivacaftor. La dose de Symdeko doit être diminuée en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (voir le tableau 3 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Les inhibiteurs puissants du CYP3A sont par exemple:
·kétoconazole, itraconazole, posaconazole et voriconazole
·télithromycine et clarithromycine
Des modèles pharmacocinétiques physiologiques ont semblé indiquer que l'administration concomitante avec le fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A, peut augmenter d'environ 2 fois la biodisponibilité (ASC) du tezacaftor. L'administration concomitante de fluconazole a augmenté de 3 fois l'ASC de l'ivacaftor. La posologie de Symdeko doit être réduite en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A (voir le tableau 2 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Les inhibiteurs modérés du CYP3A sont par exemple:
·fluconazole
·érythromycine
·vérapamil
La consommation concomitante de jus de pamplemousse, qui contient un ou plusieurs composants inhibant modérément le CYP3A, peut augmenter la biodisponibilité de l'ivacaftor et du tezacaftor; par conséquent, les aliments ou boissons contenant du pamplemousse ou des oranges amères doivent être évités pendant le traitement par Symdeko (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Interactions potentielles de l'association tezacaftor/ivacaftor avec les transporteurs
Les études in vitro ont montré que le tezacaftor est un substrat du transporteur d'influx OATP1B1 (Organo-Anion-Transporter B1) et des transporteurs d'efflux P-gp (glycoprotéine P) et BCRP (breast cancer resistance protein, protéine de résistance du cancer du sein). Le tezacaftor n'est pas un substrat d'OATP1B3. La biodisponibilité du tezacaftor ne devrait pas être significativement modifiée par l'administration concomitante d'inhibiteurs d'OATP1B1, de la P-gp ou de la BCRP en raison de la perméabilité intrinsèque élevée du tezacaftor et de la faible probabilité de son élimination sous forme inchangée. Cependant, la biodisponibilité de M2-TEZ (un métabolite du tezacaftor) peut être augmentée par les inhibiteurs de la P-gp. Par conséquent, la prudence s'impose en cas d'utilisation d'inhibiteurs de la P-gp avec Symdeko.
Les études in vitro ont montré que l'ivacaftor n'est pas un substrat d'OATP1B1, d'OATP1B3 ou de la P-pg. L'ivacaftor et ses métabolites sont des substrats de la BCRP in vitro. Du fait de la perméabilité intrinsèque élevée de l'ivacaftor et de la faible probabilité de son élimination sous forme inchangée, l'administration concomitante d'inhibiteurs de la BCRP ne devrait pas modifier la biodisponibilité de l'ivacaftor et de M1-IVA, tandis que les éventuelles modifications de la biodisponibilité de M6-IVA ne devraient pas être cliniquement pertinentes.
Ciprofloxacine
L'administration concomitante de Symdeko avec la ciprofloxacine n'a pas eu d'effet significatif sur la biodisponibilité du tezacaftor ou de l'ivacaftor. Il n'y a pas lieu d'envisager une adaptation de la posologie de Symdeko en cas de traitement concomitant avec la ciprofloxacine.
Médicaments affectés par Symdeko
Substrats du CYP2C9
L'ivacaftor peut inhiber le CYP2C9; par conséquent, la surveillance du rapport normalisé international (INR) est recommandée pendant l'administration concomitante de Symdeko avec la warfarine. Symdeko peut augmenter la biodisponibilité d'autres substrats du CYP2C9, comme le glimépiride et le glipizide; ces médicaments doivent donc être utilisés avec précaution.
CYP3A, digoxine et autres substrats de la P-gp
Substrats du CYP3A
L'administration concomitante de midazolam (par voie orale), un substrat de forte affinité du CYP3A, n'a pas eu d'effet sur la biodisponibilité du midazolam. Aucune adaptation de la posologie des substrats du CYP3A n'est nécessaire en cas d'administration concomitante avec Symdeko.
Digoxine et autres substrats de la P-gp
L'administration concomitante de Symdeko avec la digoxine, un substrat ayant une forte affinité pour la P-gp, a entraîné une augmentation de la biodisponibilité de la digoxine de 1,3 fois, ce qui correspond à une inhibition faible de la P-gp par l'ivacaftor. L'administration de Symdeko peut augmenter la biodisponibilité systémique des médicaments substrats de forte affinité de la P-gp, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ainsi que leurs effets indésirables. La prudence et une surveillance appropriée sont préconisées en cas d'administration concomitante avec la digoxine ou avec d'autres substrats de la Pgp à marge thérapeutique étroite tels que la ciclosporine, l'évérolimus, le sirolimus et le tacrolimus.
Contraceptifs hormonaux
Une étude qui a été menée n'a pas démontré d'effet significatif de Symdeko sur la biodisponibilité d'un contraceptif œstroprogestatif administré par voie orale (35 µg estradiol, 1000 µg noréthistérone). Symdeko ne devrait pas modifier l'efficacité des contraceptifs hormonaux.
Substrats de l'OATP1B1
Symdeko a été étudié avec la pitavastatine, un substrat de l'OATP1B1, et n'a pas montré d'effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité de la pitavastatine. Aucune adaptation de la posologie n'est donc nécessaire en cas d'utilisation concomitante de substrats de l'OATP1B1 avec Symdeko.