Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques du tezacaftor et de l'ivacaftor sont similaires chez les adultes volontaires sains et les patients atteints de mucoviscidose. Après administration de tezacaftor une fois par jour et d'ivacaftor deux fois par jour chez des patients atteints de mucoviscidose, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre du tezacaftor et de l'ivacaftor sont atteintes en 8 jours et en 3 à 5 jours respectivement après le début du traitement. À l'état d'équilibre, le rapport d'accumulation est d'environ 2,3 pour le tezacaftor (soit nettement moins que la valeur attendue pour la demi-vie indiquée dans le tableau 9 ci-après) et 3,0 pour l'ivacaftor (soit plus que la valeur attendue pour la demi-vie indiquée). L'exposition systémique du tezacaftor (administré seul ou en association avec l'ivacaftor) augmente de façon à peu près proportionnelle à la dose aux doses allant de 10 mg à 300 mg une fois par jour. Les principaux paramètres pharmacocinétiques du tezacaftor et de l'ivacaftor à l'état d'équilibre sont présentés dans le tableau 9.

Absorption
Après administration d'une dose unique avec un repas chez des volontaires sains, le tezacaftor a été absorbé avec un temps jusqu'à la concentration maximale (tmax) médian d'environ 4 heures (valeurs extrêmes: 2 à 6 heures). Le tmax médian de l'ivacaftor était d'environ 6 heures (valeurs extrêmes: 3 à 10 heures) après administration avec un repas. L'ASC du tezacaftor n'était pas modifiée après administration avec un repas riche en graisses par rapport à l'administration à jeun. L'ASC de l'ivacaftor administré en association avec le tezacaftor était augmentée d'environ 3 fois après la prise d'ivacaftor avec un repas riche en graisses; par conséquent, Symdeko doit être pris avec un repas riche en graisses.
Distribution
Le tezacaftor est lié aux protéines plasmatiques à 99 % environ, essentiellement à l'albumine. L'ivacaftor est lié aux protéines plasmatiques à 99 % environ, essentiellement à l'alpha-1 glycoprotéine acide et à l'albumine. Après administration orale avec un repas de tezacaftor 100 mg une fois par jour en association avec l'ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures chez des patients atteints de mucoviscidose, le volume apparent de distribution moyen (± ET) du tezacaftor et de l'ivacaftor était de respectivement 271 (157) litres et 206 (82,9) litres. Ni le tezacaftor ni l'ivacaftor ne se fixent de façon préférentielle dans les hématies humaines.
Métabolisme
Le tezacaftor est fortement métabolisé chez l'homme. Les données in vitro semblent indiquer que le tezacaftor est métabolisé principalement par le CYP3A4 et le CYP3A5. Après administration orale d'une dose unique de 100 mg de 14C-tezacaftor chez des hommes volontaires sains, M1-TEZ, M2-TEZ et M5-TEZ étaient les trois principaux métabolites du tezacaftor en circulation. L'activité de M1-TEZ est comparable à celle du tezacaftor et ce métabolite est considéré comme pharmacologiquement actif. L'activité pharmacologique de M2-TEZ est beaucoup plus faible que celle du tezacaftor ou de M1-TEZ, et M5-TEZ n'est pas considéré comme pharmacologiquement actif. Un autre métabolite mineur en circulation, M3-TEZ, est formé par glucuronidation directe du tezacaftor.
L'ivacaftor est également fortement métabolisé chez l'homme. Les données in vitro et in vivo indiquent que l'ivacaftor est métabolisé principalement par le CYP3A4 et le CYP3A5. M1-IVA et M6-IVA sont les deux principaux métabolites de l'ivacaftor chez l'homme. L'activité de M1-IVA correspond à un sixième environ de celle de l'ivacaftor et ce métabolite est considéré comme pharmacologiquement actif. M6-IVA n'est pas considéré comme pharmacologiquement actif.
Élimination
Après administration orale avec un repas de tezacaftor 100 mg une fois par jour en association avec l'ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures chez des patients atteints de mucoviscidose, la clairance apparente moyenne (± ET) du tezacaftor et de l'ivacaftor était de respectivement 1,31 (0,41) l/h et 15,7 (6,38) l/h. Après administration à l'état d'équilibre de tezacaftor en association avec l'ivacaftor chez des patients atteints de mucoviscidose, les demi-vies terminales moyennes (ET) du tezacaftor et de l'ivacaftor étaient d'environ 156 (52,7) heures et 9,3 (1,7) heures respectivement.
Après administration orale de 14C-tezacaftor, la majorité de la dose (72 %) était éliminée dans les fèces (sous forme inchangée ou sous forme du métabolite M2-TEZ) et environ 14 % étaient retrouvés dans les urines (essentiellement sous forme du métabolite M2-TEZ), avec une récupération totale moyenne de 86 % jusqu'à 21 jours post-dose. Moins de 1 % de la dose administrée était éliminé dans les urines sous forme de tezacaftor inchangé, ce qui montre que l'excrétion rénale n'est pas la voie d'élimination majeure du tezacaftor chez l'homme.
Après administration orale d'ivacaftor seul, la majorité de la dose (87,8 %) était éliminée dans les fèces sous forme métabolisée. L'excrétion urinaire de l'ivacaftor sous forme inchangée (substance mère) était négligeable.
Cinétique pour certains groupes de patients
Adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans
Des analyses pharmacocinétiques de population permettent de caractériser les expositions des adolescents comme suit:
Après administration orale de comprimés de Symdeko, tezacaftor 100 mg une fois par jour/ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures, les ASCss moyennes (±ET) étaient de 97,1 (35,8) μg h/ml pour le tezacaftor et 11,4 (5,5) μg h/ml pour l'ivacaftor, soit similaires aux ASCss moyennes pour les patients adultes ayant reçu des comprimés de Symdeko, tezacaftor 100 mg une fois par jour/ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures.
Troubles de la fonction hépatique
Après administration répétée de tezacaftor et d'ivacaftor pendant 10 jours, l'ASC du tezacaftor était augmentée d'environ 36 % et la Cmax de 10 %, et l'ASC de l'ivacaftor était augmentée de 1,5 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh de classe B, score de 7 à 9) par rapport aux volontaires sains appariés pour les données démographiques. Dans une étude séparée, la Cmax de l'ivacaftor était comparable chez les participants dont la fonction hépatique était modérément altérée (Child-Pugh de classe B, score de 7 à 9) mais l'ASC0-∞ de l'ivacaftor était augmentée de 2,0 fois environ par rapport aux volontaires sains appariés pour les données démographiques. Sur la base de ces résultats, une modification du schéma thérapeutique de Symdeko est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (voir le tableau 4 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
L'impact de l'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C, score de 10 à 15) sur la pharmacocinétique du tezacaftor et de l'ivacaftor n'a pas été étudié. L'amplitude de l'augmentation de l'exposition chez ces patients n'est pas connue, mais elle devrait être plus importante que celle observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. L'utilisation de Symdeko chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère n'est donc pas recommandée sauf si les bénéfices l'emportent sur les risques (voir le tableau 4 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Aucune adaptation de la posologie n'est jugée nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.
Troubles de la fonction rénale
Symdeko n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min) ou une insuffisance rénale en phase terminale. Dans une étude pharmacocinétique chez l'homme menée avec le tezacaftor administré seul, l'élimination urinaire du tezacaftor et de ses métabolites était minime (seulement 13,7 % de la radioactivité totale étaient retrouvés dans les urines, avec 0,79 % sous forme de substance mère inchangée).
Dans une étude pharmacocinétique chez l'homme menée avec l'ivacaftor administré seul, l'élimination urinaire de l'ivacaftor et de ses métabolites était minime (seulement 6,6 % de la radioactivité totale étaient retrouvés dans les urines).
Dans une analyse pharmacocinétique de population, les données de 665 patients recevant le tezacaftor ou le tezacaftor en association avec l'ivacaftor dans les études cliniques de phases 2/3 ont montré que l'insuffisance rénale légère (N=147; débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] calculé selon la méthode MDRD [Modification of Diet in Renal Disease Study]) de 60 à ≤89 ml/min/1,73 m2) et l'insuffisance rénale modérée (N=7; DFGe de 30 à <60 ml/min/1,73 m2) ne modifiaient pas significativement la clairance du tezacaftor. Aucune adaptation de la posologie de Symdeko n'est recommandée en cas d'insuffisance rénale légère ou modérée. La prudence est de rigueur lors de l'administration de Symdeko à des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou en phase terminale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Sexe
Les paramètres pharmacocinétiques du tezacaftor et de l'ivacaftor sont similaires chez les hommes et les femmes.
Enfants et adolescents
Les expositions au tezacaftor et à l'ivacaftor observées dans les études de phase 3 (VX15-661-113B, VX16-661-115), déterminées à l'aide de l'analyse pharmacocinétique de la population (PK), sont compilées dans le tableau 10 par tranches d'âge (et par poids chez les patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans). Les expositions au tezacaftor et à l'ivacaftor estimées dans l'analyse pharmacocinétique de la population (PK) se situent dans la plage des expositions observées chez les adultes.

* Les expositions dans la plage de poids compris entre ≥30 kg et <40 kg sont des pronostics obtenus à partir de la modélisation pharmacocinétique de la population.