Données précliniques

Tezacaftor/ivacaftor
Des études de toxicité en administration répétée menées avec l'association chez le rat et le chien impliquant l'administration concomitante de tezacaftor et d'ivacaftor afin d'évaluer le potentiel de toxicités additives et/ou synergiques n'ont pas montré de toxicités ni d'interactions inattendues. Aucune étude sur la pharmacologie de sécurité, la mutagénicité, la carcinogénicité, la fertilité, la reproduction ou le développement n'a été menée avec Symdeko. Des études sont en revanche disponibles pour chacune des substances actives.
Tezacaftor
Des effets n'ont été observés dans les études chez l'animal qu'à des expositions largement supérieures à l'exposition thérapeutique maximale chez l'être humain, et ont peu de signification clinique.
Pharmacologie de sécurité
Le tezacaftor n'est pas jugé comme un puissant inhibiteur du canal hERG. Aucun allongement de l'intervalle QT induit par le tezacaftor n'a été observé durant les essais télémétriques chez le chien ni enregistré à l'ECG réalisé dans le cadre d'études sur l'administration répétée à des chiens durant une période maximale d'un an. Les données issues d'autres études conventionnelles de pharmacologie de sécurité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Toxicité générale
Aucune toxicité générale pertinente pour la sécurité liée au tezacaftor n'a été observée après administration répétée chez des rats à des doses de 100 mg/kg/jour et chez des chiens à raison de 200 mg/kg/jour, soit respectivement environ 2,4 fois et 5,7 fois la DMRH d'après la somme des ASC du tezacaftor, du M1-TEZ et du M2-TEZ.
Toxicité sur la reproduction
Le tezacaftor n'a pas eu d'effets toxiques sur l'appareil reproducteur des rats et des rates à raison de 100 mg/kg/jour, soit la dose évaluée la plus élevée (environ 3 fois la DMRH d'après la somme des ASC du tezacaftor et de son métabolite M1-TEZ).
Le tezacaftor ne s'est pas révélé tératogène chez les rates et les lapines gravides à des doses correspondant à environ 3 fois et 1 fois, respectivement, l'exposition à la dose thérapeutique du tezacaftor chez l'humain.
Le tezacaftor n'a eu aucune incidence sur les indices de fertilité et de performance de reproduction chez les rats mâles et femelles par suite de l'administration de doses jusqu'à 100 mg/kg/jour (environ 3 fois la dose maximale recommandée chez l'humain [DMRH] d'après la somme des ASC du tezacaftor et de son métabolite M1-TEZ).
Développement péri- et postnatal
Dans une étude sur le développement pré- et postnatal, le tezacaftor n'a pas entraîné d'anomalies du développement dans la progéniture des rates qui ont reçu durant leur gestation la dose orale de 25 mg/kg/jour (environ 0,73 fois la DMRH d'après la somme des ASC du tezacaftor et de son métabolite M1-TEZ). Une diminution du poids fœtal, une diminution de l'indice de fertilité et des effets sur le cycle œstral (augmentation de la durée du cycle et diminution du nombre de cycles) ont été observés à une dose toxique pour la rate gravide (≥50 mg/kg/jour). Après la dose maximale (100 mg/kg/jour), le tezacaftor a induit des effets dans la progéniture tels qu'une faible survie jusqu'au sevrage, des effets sur le développement avant le sevrage et des retards de maturation sexuelle. Un passage transplacentaire du tezacaftor a été observé chez des rates gestantes. Le tezacaftor était excrété dans le lait de rates allaitantes. La biodisponibilité de 14Ctezacaftor dans le lait était environ trois fois plus élevée que dans le plasma (d'après l'ASC0-24h).
Mutagénicité
Une batterie standard de tests réalisés in vitro et in vivo n'a mis en évidence aucune activité génotoxique du tezacaftor.
Carcinogénicité
Le tezacaftor ne s'est pas révélé carcinogène dans une étude de 6 mois menée chez des souris Tg.rasH2 ni dans une étude de 2 ans menée chez des rats. À la dose non carcinogène (500 mg/kg/jour, dose la plus élevée testée), la biodisponibilité plasmatique chez la souris était d'environ 1,8 fois la somme des biodisponibilités du tezacaftor et de son métabolite mesurées dans le plasma humain à la suite d'un traitement par l'association tezacaftor/ivacaftor. À la dose non carcinogène (50 mg/kg/jour chez les mâles et 75 mg/kg/jour chez les femelles, doses les plus élevées testées), la biodisponibilité plasmatique chez les rats était d'environ 1,4 à 2,5 fois la somme des biodisponibilités du tezacaftor et de son métabolite mesurées chez l'humain à la suite d'un traitement par l'association tezacaftor/ivacaftor.
Ivacaftor
Des effets n'ont été observés dans les études chez l'animal qu'à des expositions largement supérieures à l'exposition thérapeutique maximale chez l'être humain, et ont peu de signification clinique.
Pharmacologie de sécurité
L'ivacaftor n'est pas jugé comme un puissant inhibiteur du canal hERG. Aucun allongement de l'intervalle QT induit par l'ivacaftor n'a été observé durant les essais télémétriques chez le chien après des doses uniques allant jusqu'à 60 mg/kg ni enregistré à l'ECG réalisé dans le cadre d'études sur l'administration répétée à des chiens durant une période maximale d'un an à raison de 60 mg/kg/jour. L'ivacaftor a produit une augmentation dose dépendante, mais transitoire, des paramètres de la tension artérielle chez le chien après l'administration orale de doses uniques pouvant atteindre 60 mg/kg.
Toxicité sur la reproduction
L'ivacaftor n'a pas eu d'effets toxiques sur l'appareil reproducteur des rats mâles et femelles à la dose de 100 mg/kg/jour. Une diminution de l'indice global de fertilité, du nombre de gestations, une réduction du nombre de corps jaunes et des sites d'implantation ainsi que des changements du cycle œstral ont été observés chez les rates recevant une dose de 200 mg/kg/jour. De légères diminutions du poids des vésicules séminales ont été observées chez les mâles recevant une dose de 200 mg/kg/jour.
L'ivacaftor ne s'est pas révélé tératogène chez le rat à raison de 200 mg/kg/jour et le lapin à raison de 100 mg/kg/jour (doses environ 6 et 16 fois, respectivement, la DMRH d'après la somme des ASC de l'ivacaftor et ses métabolites) et les effets sur le développement se limitaient à l'incidence sur le poids fœtal et à une légère augmentation des variations courantes du développement squelettique qui n'ont été observées chez le rat que dans le cas de doses liées à une forte toxicité maternelle.
L'ivacaftor a réduit les indices de fertilité et de performance de reproduction chez des rats mâles et femelles aux doses de 200 mg/kg/jour (environ 9 et 6 fois, respectivement, la DMRH lorsque la somme des ASC de l'ivacaftor et de ses métabolites est extrapolée à partir de l'exposition au jour 90 à 150 mg/kg/jour dans le cadre de l'étude de toxicité de doses répétées sur 6 mois réalisée chez cette espèce), lorsque les femelles étaient traitées avant la gestation et au cours des premiers stades de celle-ci. L'ivacaftor a aussi augmenté le nombre de femelles dont tous les embryons étaient non viables et diminué le nombre de corps jaunes, d'implantations et d'embryons viables chez les rats par suite de l'administration de doses de 200 mg/kg/jour (environ 6 fois la DMRH, d'après la somme des ASC de l'ivacaftor et de ses métabolites) lorsque les femelles étaient traitées avant la gestation et aux premiers stades de celle-ci. Ces altérations de la fertilité et de la performance de reproduction chez les rats et les rates par suite de l'administration de doses de 200 mg/kg/jour ont été attribuées à une toxicité grave. Aucun effet n'a été observé sur les indices de fertilité et de performance de reproduction des rats mâles et femelles par suite de l'administration de doses ≤100 mg/kg/jour (environ 6 et 4 fois, respectivement, la DMRH, d'après la somme des ASC de l'ivacaftor et de ses métabolites).
Développement péri- et postnatal
L'ivacaftor n'a pas entraîné d'anomalies du développement dans la progéniture des rates gestantes qui ont été exposées depuis la gestation jusqu'à la mise bas et au sevrage à la dose orale de 100 mg/kg/jour (environ 4 fois la DMRH d'après la somme des ASC de l'ivacaftor et de ses métabolites). Les doses supérieures ont donné des indices de survie et de lactation correspondant à 92 et 98 % des valeurs témoins, respectivement, et ont entraîné une réduction du poids des ratons. Le passage transplacentaire de l'ivacaftor a été observé chez des rates et des lapines gravides.
L'excrétion de l'ivacaftor dans le lait des rates a été démontrée. La biodisponibilité de l'ivacaftor marqué au 14C dans le lait était d'environ 1,5 fois celle relevée dans le plasma (d'après l'ASC0-24h).
Jeunes animaux
Des cataractes ont été observées chez de jeunes rats ayant reçu du jour 7 au jour 35 de la période postnatale des doses d'ivacaftor de 10 mg/kg/jour et plus (correspondant à 0,25 fois la dose maximale recommandée chez l'homme [DMRH] selon l'exposition systémique de l'ivacaftor et de ses métabolites lorsqu'il est administré en concomitance avec le tezacaftor sous forme de l'association tezacaftor/ivacaftor). Ces anomalies n'ont pas été constatées chez les fœtus de rates traitées du 7e au 17e jour de la gestation, ni chez les ratons plus ou moins exposés à l'ivacaftor par l'intermédiaire du lait ingéré jusqu'au 20e jour post-partum, ni chez des rats âgés de 7 semaines, ni chez des chiens âgés de 3,5 à 5 mois recevant l'ivacaftor. La signification éventuelle de ces observations pour l'homme n'est pas connue.
Mutagénicité
Une batterie standard de tests réalisés in vitro et in vivo n'a mis en évidence aucune activité génotoxique de l'ivacaftor.
Carcinogénicité
Des études d'une durée de 2 ans chez des souris et des rats visant à évaluer le potentiel carcinogène de l'ivacaftor ont démontré l'absence d'effet carcinogène chez ces deux espèces. À la dose non carcinogène (200 mg/kg/jour, dose la plus élevée testée), l'exposition plasmatique de l'ivacaftor d'après l'ASC chez les souris était d'environ 1,5 à 2,9 fois la somme des biodisponibilités de l'ivacaftor et de ses métabolites mesurées dans le plasma chez l'humain à la suite d'un traitement par l'association tezacaftor/ivacaftor. À la dose non carcinogène (50 mg/kg/jour, dose la plus élevée testée), l'exposition de l'ivacaftor mesurée d'après l'ASC chez les rats était d'environ 7 à 11 fois la somme des biodisponibilités de l'ivacaftor et de ses métabolites mesurées dans le plasma humain à la suite d'un traitement par l'association tezacaftor/ivacaftor.