Mises en garde et précautions

Augmentations des transaminases et atteinte hépatique
Des cas de décompensation hépatique, y compris d'insuffisance hépatique nécessitant une transplantation ou d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients atteints de mucoviscidose présentant une cirrhose préexistante et une hypertension portale recevant d'autres traitements modulateurs de la protéine CFTR. Le tezacaftor/ivacaftor en association avec l'ivacaftor doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une atteinte hépatique avancée, et uniquement si les bénéfices escomptés prédominent sur les risques. Si le tezacaftor/ivacaftor est utilisé chez ces patients, ceuxci doivent être étroitement surveillés après l'instauration du traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
Des augmentations des transaminases sont fréquentes chez les patients atteints de mucoviscidose et ont été observées chez certains patients traités par Symdeko ou par l'ivacaftor en monothérapie. Il est recommandé de contrôler les taux de transaminases (ALAT et ASAT) chez tous les patients avant l'instauration du traitement par Symdeko, tous les trois mois durant la première année de traitement, puis une fois par an. Une surveillance plus fréquente doit être envisagée chez les patients ayant des antécédents d'augmentations des transaminases. En cas d'augmentation significative des transaminases, le traitement doit être interrompu et le bilan hépatique doit être étroitement surveillé jusqu'à sa normalisation. La décision d'une éventuelle reprise du traitement après normalisation des taux de transaminases doit tenir compte des risques encourus par rapport au bénéfice attendu (voir «Effets indésirables»).
Effets sur les tests de la fonction hépatique chez les enfants de 6 à 11 ans
Les enfants de 6 à 11 ans ont été étudiés dans les deux études de phase III VX15-661-113B sur 24 semaines et VX16-661-115 sur 8 semaines (voir «Propriétés/Effets» et «Effets indésirables»). Dans les deux études de phase III VX15-661-113B et VX16-661-115, l'application de la limite de poids de 40 kg a entraîné des augmentations des transaminases environ 3 fois plus fréquentes par rapport aux études menées chez les adolescents de ≥12 ans et les adultes. L'influence de l'exposition plus élevée lors de l'application de la limite de poids modifiée de 30 kg est inconnue. Les doses plus élevées de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg et d'ivacaftor 150 mg n'ont été étudiées que chez quelques patients dans les deux études. Les enfants de 6 à 11 ans doivent être étroitement surveillés quant à l'apparition d'augmentations des transaminases et le traitement doit être interrompu voire arrêté définitivement si nécessaire.
Dépression
Des cas de dépression (incluant idées suicidaires et tentatives de suicide), apparaissant généralement au cours des trois mois suivant l'instauration du traitement, ont été rapportés chez des patients traités par Symdeko et ayant des antécédents de troubles psychiatriques. Une amélioration des symptômes a été observée dans certains cas après une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement. Les patients (et aidants) doivent être avertis de la nécessité d'être attentifs à l'apparition d'une humeur dépressive, de pensées suicidaires ou de modifications inhabituelles du comportement et de prendre immédiatement avis auprès du médecin en cas de survenue de ces symptômes.
Interactions médicamenteuses
Inducteurs du CYP3A
L'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A peut diminuer la biodisponibilité du tezacaftor et de l'ivacaftor, ce qui peut entraîner la diminution de l'efficacité de Symdeko. Par conséquent, l'administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
Inhibiteurs du CYP3A
La posologie de Symdeko doit être adaptée en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A (voir les tableaux 2 et 3 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Cataracte
Des cas d'opacités du cristallin non congénitales sans répercussion sur la vision ont été rapportés chez des enfants et adolescents traités par Symdeko ainsi que par l'ivacaftor en monothérapie. Bien que d'autres facteurs de risque aient été présents dans certains cas (par exemple: corticothérapie et exposition à des rayonnements), un risque possible imputable au traitement par Symdeko ne peut être exclu. Des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement sont recommandés en cas d'instauration du traitement par Symdeko chez des enfants et adolescents (voir «Données précliniques»).
Des cataractes ont également été constatées chez des enfants âgés de 6 à 11 ans, que les investigateurs ont attribuées au traitement par Symdeko.
Patients greffés
L'association tezacaftor/ivacaftor n'a pas été étudiée chez les patients atteints de mucoviscidose ayant reçu une greffe d'organe. Par conséquent, l'utilisation chez les patients greffés n'est pas recommandée. Voir la rubrique «Interactions» pour les interactions avec la ciclosporine ou le tacrolimus.
Lactose
Symdeko contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose journalière, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».