Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité de Symdeko a été établi sur la base des données groupées de trois études cliniques de phase 3 en double aveugle contrôlées contre placebo (sur des durées de traitement de 8, 12 et 24 semaines) et une étude d'extension en ouvert encore en cours (jusqu'à 96 semaines de traitement par Symdeko). Dans les trois études de phase 3 contrôlées contre placebo (études VX14-661-106, VX14-661-108 et VX14-661-107), un total de 496 patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus ont reçu au moins une dose de Symdeko. La proportion de patients qui ont abandonné le médicament étudié prématurément en raison d'évènements indésirables était de 1,6 % pour les patients traités par Symdeko et de 2,0 % pour les patients traités par le placebo.
Le profil de sécurité de Symdeko, incluant les évènements respiratoires (par exemple gêne thoracique, dyspnée et respiration anormale), était généralement comparable dans tous les sous-groupes de patients, y compris dans l'analyse selon l'âge, le sexe et les valeurs initiales du volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique (VEMS) ainsi que la région géographique.
Liste tabulée des effets indésirables
Le tableau 5 présente les effets indésirables survenus chez ≥3 % des patients traités par Symdeko et à une fréquence ≥1 % à celle observée sous placebo. Les effets indésirables de Symdeko sont présentés par fréquence MedDRA: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, < 1/10); occasionnel (≥1/1 000, < 1/100); rare (≥1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les données de sécurité issues d'une analyse intermédiaire de la sécurité portant sur 867 patients dans une étude d'extension de la sécurité et de l'efficacité à long terme (étude VX14-661-110), dont 326 patients à partir de 12 ans traités par Symdeko pendant une durée cumulée d'au moins 48 semaines, concordaient avec les données de sécurité des études de phase 3 contrôlées contre placebo.
Description d'effets indésirables spécifiques
Anomalies des paramètres biologiques
Élévations des transaminases
Au cours des études de phase 3 contrôlées contre placebo (d'une durée allant jusqu'à 24 semaines) chez des patients à partir de 12 ans, l'incidence de l'augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) >8, >5 et >3 x LSN (limite supérieure de la normale) était comparable chez les patients traités par Symdeko et chez les patients recevant le placebo: 0,2 %, 1,0 % et 3,4 % chez les patients traités par Symdeko et 0,4 %, 1,0 % et 3,4 % chez les patients recevant le placebo. Un patient (0,2 %) recevant Symdeko et deux patients (0,4 %) recevant le placebo ont arrêté définitivement le traitement en raison de transaminases élevées. Aucun des patients traités par Symdeko n'a présenté d'augmentation des transaminases >3 x LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale >2 x LSN.
Adolescents ≥12 ans
En général, le profil de sécurité chez les adolescents ≥12 ans est similaire à celui observé chez les patients adultes.
Enfants et adolescents de 6 ans à <12 ans
La sécurité de Symdeko a été étudiée chez 124 patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans dans deux études de phase 3: VX15-661-113B, étude en ouvert sur 24 semaines (70 patients dont 67 ayant terminé l'étude), et VX16-661-115, étude en double aveugle de groupes parallèles sur 8 semaines (54 patients Symdeko dont 53 ayant terminé l'étude, 10 patients sous placebo, 3 patients sous ivacaftor).
Dans les deux études de phase 3, les patients pesant moins de 40 kg ont reçu tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg et les patients pesant 40 kg ou plus ont reçu tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg.
Sur la base d'analyses rétrospectives de populations par simulations pharmacocinétiques, la limite de poids pour la posologie a été réduite de 40 kg à 30 kg afin de mieux adapter l'exposition des enfants âgés de 6 ans à <12 ans par rapport à l'exposition des adolescents ≥12 ans et des adultes (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En diminuant la limite de poids, les enfants âgés de 6 ans à <12 ans pesant 30 kg ou plus reçoivent du tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg et de l'ivacaftor 150 mg. La dose de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg et d'ivacaftor 150 mg n'a pas été étudiée dans les études cliniques menées chez des enfants de 6 ans à moins de 12 ans ayant un poids compris entre 30 kg et moins de 40 kg.
L'étude de phase 3 VX15-661-113B n'avait pas de contrôle contre placebo, les comparaisons statistiques sur 24 semaines ont été effectuées par rapport à l'inclusion. L'étude de phase 3 VX16-661-115 était une étude en double aveugle contrôlée contre placebo avec une randomisation de 4:1. L'analyse a porté sur les changements au sein du groupe par rapport à l'inclusion (pas de comparaison avec le groupe placebo).
Description de certains effets indésirables chez les patients âgés de 6 ans à <12 ans
Élévations des transaminases
Pendant l'étude de phase 3 en ouvert, de 24 semaines, chez les patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans (étude VX15-661-113B), l'incidence de l'augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) >8, >5 et >3 x LSN était de 1,4 %, 4,3 % et 10,0 %. Chez 3 patients, les investigateurs ont estimé que l'augmentation des ALAT était liée au traitement par Symdeko. Un patient a interrompu le traitement en raison de taux de transaminases élevés et a repris le traitement par Symdeko ensuite. Aucune augmentation des transaminases >3 x LSN n'a été constatée parmi les patients traités par Symdeko en lien avec une augmentation de la bilirubine totale >2 x LSN et aucun traitement par Symdeko n'a été interrompu en raison de l'augmentation des taux de transaminases.
Pendant l'étude de phase 3 en double aveugle, de 8 semaines, chez les patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans (étude VX16-661-115), l'incidence de l'augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) >3 x LSN s'élevait à 5,6 %. Aucun taux de transaminases >8 ou >5 x LSN n'a été observé au cours des 8 semaines.
Les patients des deux études de phase 3, VX15-661-113B et VX16-661-115, étaient éligibles pour participer à une étude d'extension de 96 semaines (étude VX17-661-116). Jusqu'à présent, deux patients sur un total de 130 dans l'étude VX17-661-116 ont interrompu le traitement en raison de l'augmentation des taux de transaminases, que les investigateurs ont estimé comme étant liée au traitement par Symdeko.
Cataracte
Deux patients de l'étude VX15-661-113B présentaient après 24 semaines des opacités du cristallin qui n'étaient pas présentes à l'inclusion dans l'étude. Les deux patients avaient déjà suivi une corticothérapie.
Des cataractes/opacités du cristallin ont été diagnostiquées chez deux patients de l'étude VX17-661-116 que les investigateurs ont estimées comme étant liées au traitement par Symdeko.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.