Propriétés/Effets

Code ATC
L01XK01
Mécanisme d'action
L'olaparib est un puissant inhibiteur des enzymes poly(ADP-ribose) polymérases humaines (PARP-1, PARP-2 et PARP-3) et il a été montré qu'il inhibait la croissance de certaines lignées de cellules tumorales in vitro et la croissance tumorale in vivo soit en monothérapie, soit en association avec des chimiothérapies courantes.
Les PARP sont nécessaires à la réparation efficace des cassures simple brin de l'ADN. Un aspect important de la réparation induite par la PARP est qu'après la modification de la chromatine, la PARP s'automodifie et se dissocie de l'ADN pour faciliter l'accès aux enzymes nécessaires à la réparation par excision de base (BER). Quand l'olaparib se lie au site actif de la PARP associé à l'ADN, il empêche la dissociation de la PARP et la piège sur l'ADN, bloquant ainsi le processus de réparation. Dans les cellules en réplication, cela conduit à des cassures double brin de l'ADN (CDB) quand les fourches de réplication rencontrent l'adduit PARP-ADN. Normalement, ces cassures double-brin de l'ADN sont réparées par la réparation par recombinaison homologue (HRR), qui requiert notamment des protéines BRCA1 et BRCA2 fonctionnelles. En cas d'altération de la HRR (p.ex. à cause de mutations pathogènes des gènes BRCA1/2 ou d'autres gènes ayant un rôle direct ou indirect dans la HRR), ces cassures double brin de l'ADN ne peuvent pas être réparées par HRR. Au lieu de cela, des voies alternatives et sujettes à l'erreur sont activées, comme la jonction des extrémités non homologues (NHEJ: Non-Homologous End Joining), conduisant à une augmentation de l'instabilité génomique. Après un certain nombre de cycles de réplication, l'instabilité génomique peut atteindre des niveaux trop importants et entraîner la mort des cellules cancéreuses, étant donné que les cellules cancéreuses ont une quantité élevée d'ADN endommagé par rapport aux cellules normales.
Sur des modèles in vivo ayant un déficit du gène BRCA, l'olaparib administré après un traitement à base de platine a entraîné un retard dans la progression tumorale et un allongement de la survie globale en comparaison avec le traitement à base de platine seul.
Pharmacodynamique
Voir «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
Cancer de l'ovaire avancé avec mutation du gène BRCA nouvellement diagnostiqué, après une première ligne de chimiothérapie (néo)adjuvante à base de platine (étude SOLO1)
L'étude SOLO1 était une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, multicentrique évaluant l'efficacité en traitement d'entretien de Lynparza (300 mg [2 comprimés de 150 mg] deux fois par jour) dans le cancer séreux de haut grade (96 %) ou endométrioïde (2 %) de l'ovaire, des trompes de Fallope et péritonéal à stade avancé (stade FIGO III-IV) avec mutation du gène BRCA (BRCAm). 391 patientes en rémission (RC [rémission complète]) ou RP [rémission partielle]) suite à une première ligne de chimiothérapie à base de platine ont été randomisées dans cette étude (randomisation selon un rapport 2:1: 260 olaparib et 131 placebo). Les patientes ont été stratifiées en fonction de leur réponse à la première ligne de chimiothérapie à base de platine (RC ou RP). Le traitement a été poursuivi pendant 2 ans ou jusqu'à progression de la maladie primaire. Chez les patientes qui sont restées en rémission clinique complète (aucun signe radiologique de tumeur), la durée maximale du traitement était de 2 ans. Les patientes qui présentaient des signes de tumeur stable (aucun signe de progression de la maladie) pouvaient continuer à recevoir Lynparza au-delà des 2 ans.
L'identification de la mutation BRCA a été effectuée soit par une analyse sur la lignée germinale dans le sang avec un test central ou local, soit par un test sur un échantillon tumoral avec un test local.
Dans l'étude SOLO1, 389 patientes étaient porteuses d'une mutation germinale du gène BRCA et 2 d'une mutation somatique du gène BRCA.
Les données démographiques et les caractéristiques initiales des patients étaient généralement bien équilibrées entre les bras olaparib et placebo. L'âge médian était de 53 ans dans les deux bras. La plupart des patientes avaient un statut de performance ECOG de 0 (78%). Toutes les patientes avaient reçu une première ligne de chimiothérapie à base de platine; la réponse à la chimiothérapie antérieure à base de platine était complète chez 82% des patientes et partielle chez 18% des patientes. 93 % des patientes avaient été randomisées dans les 8 semaines suivant leur dernière dose de chimiothérapie à base de platine. 246 des 391 patientes avaient eu une chirurgie cytoréductrice («debulking») primaire tandis que 137 des 391 patientes en avaient bénéficié après la chimiothérapie néoadjuvante. Le traitement a été divulgué chez 40% des patientes dans le bras placebo et chez 15 % des patientes dans le bras olaparib, la levée de l'aveugle ayant eu lieu dans la majorité des cas après la première progression et afin de pouvoir décider du traitement ultérieur.
Le critère principal d'évaluation était la survie sans progression (SSP), définie comme le délai entre la randomisation et la progression (évaluée par le médecin investigateur selon les critères RECIST [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors] 1.1), ou le décès. Le critère secondaire d'efficacité était, entre autres, la survie globale (SG).
Dans le cadre de l'étude, une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la SSP évaluée par le médecin investigateur a été mise en évidence pour l'olaparib avec un hazard ratio (HR) de 0,30 par rapport au placebo (IC à 95% 0,23–0,41; p< 0,0001; médiane non atteinte pour l'olaparib versus 13,8 mois pour le placebo). Selon les estimations de Kaplan-Meier, la proportion de patientes sans progression après 12, 24 et 36 mois était de respectivement 88%, 74% et 60% pour l'olaparib versus 51%, 35% et 27% pour le placebo; le temps médian d'observation était de 41 mois aussi bien dans le bras olaparib que dans le bras placebo. L'évaluation par le médecin investigateur de la SSP a été confirmée par une analyse en aveugle effectuée par un comité de revue radiologique indépendant (BICR).
Dans une autre analyse non spécifiée, après un temps d'observation médiane d'environ 5 ans, la SSP évaluée par le médecin investigateur a montré un HR de 0,33 (95% CI 0,25- 0,43) avec une médiane de 56,0 mois pour l'olaparib versus 13,8 mois pour le placebo.
Au moment de l'analyse SSP, 55 patients sur 260 (21,2%) dans le bras olaparib et 27 patients sur 131 (20,6%) dans le bras témoin étaient décédés. La survie globale médiane n'avait été atteinte dans aucun des deux bras de l'étude à ce moment.
Une analyse descriptive réalisée sept ans après la randomisation de la dernière patiente a mis en évidence, sur la survie globale, un avantage numérique en faveur du bras olaparib. 84/260 patientes (32 %) dans le bras olaparib et 65/131 patientes (50 %) dans le bras placebo étaient décédées. Selon les estimations de Kaplan-Meier, la proportion de patientes encore en vie après 36, 60 et 84 mois était respectivement de 84 %, 73 % et 67 % pour le bras olaparib contre 81 %, 63 % et 47 % pour le bras placebo. Le HR pour l'olaparib par rapport au placebo était de 0,55 (IC à 95 % 0,40-0,76). Au moment de l'analyse de la SG à 7 ans, le taux de maturité des données de survie globale était de 38 %.
Cancer de l'ovaire avancé nouvellement diagnostiqué après une première ligne de chimiothérapie à base de platine; olaparib en association avec le bévacizumab (étude PAOLA-1)
L'étude PAOLA-1 était une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, comparant l'efficacité de Lynparza (300 mg [2 comprimés de 150 mg] deux fois par jour) en association avec le bévacizumab (15 mg/kg de poids corporel une fois toutes les 3 semaines par perfusion intraveineuse) à celle du placebo associé au bévacizumab pour le traitement d'entretien du cancer séreux de haut grade (96%) ou endométrioïde (2%) de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif à stade avancé (stade FIGO IIIB-IV, classification FIGO 1988) nouvellement diagnostiqué. L'étude ne comportait pas de bras de traitement par l'olaparib en monothérapie.
L'étude incluait 806 patientes (rapport de randomisation de 2:1: 537 olaparib/bévacizumab: 269 placebo/bévacizumab) qui ne présentaient pas de tumeur (no evidence of disease, NED) ou qui étaient en rémission complète (RC) ou en rémission partielle (RP) après la fin d'un traitement de première ligne associant une chimiothérapie à base de platine et de taxane au bévacizumab. Les patientes ont été stratifiées selon leur réponse au traitement de première ligne (moment de réalisation et résultat de la chirurgie cytoréductrice, et réponse à la chimiothérapie à base de platine et de taxane) et selon le statut tBRCAm, déterminé par un test local prospectif. Les patientes ont poursuivi le bévacizumab en traitement d'entretien et débuté un traitement par Lynparza au minimum 3 semaines et au maximum 9 semaines après l'administration de leur dernière dose de chimiothérapie. Le traitement par Lynparza a été poursuivi sur une durée allant jusqu'à 2 ans ou jusqu'à progression de la maladie sous-jacente. Les patientes qui, selon l'avis du médecin traitant, pouvaient tirer un bénéfice de la poursuite du traitement pouvaient être traitées au-delà de 2 ans. Le traitement par le bévacizumab pouvait être administré pendant une durée totale maximale de 15 mois, incluant la période d'administration avec la chimiothérapie et la période d'administration en traitement d'entretien.
Les patients présentant une maladie cardiovasculaire active, des signes de diathèse hémorragique ou de coagulopathie significative et les patients ayant des antécédents ou une suspicion clinique de métastases cérébrales ou de compression médullaire étaient exclus de l'étude.
Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques à l'inclusion étaient dans l'ensemble équilibrées entre les deux bras. L'âge médian de la population totale était de 61 ans. La plupart des patientes (70%) dans les deux bras avaient un statut de performance ECOG de 0, 30% un statut de performance ECOG de 1. L'ovaire était la localisation de la tumeur primaire chez 86% des patientes. La plupart des patientes avaient été diagnostiquées au stade FIGO IIIC (63%), 30% avaient une maladie de stade IV. Toutes les patientes, à l'exception d'une, avaient reçu en première ligne un traitement à base de platine et taxane associé au bévacizumab. 51% des patientes avaient eu une chirurgie cytoréductrice primaire, 42% une chirurgie cytoréductrice intervallaire et 7% n'avaient pas eu de chirurgie cytoréductrice. L'inclusion des patientes dans l'étude ne dépendait pas du résultat de la chirurgie tumorale: 65% des patientes avaient obtenu une cytoréduction complète après une chirurgie primaire ou intervallaire et 35% avaient une maladie résiduelle macroscopique. Après le traitement de première ligne, 78% des patientes présentaient une réponse complète ou ne présentaient aucun signe de maladie et 22 % présentaient une réponse partielle.
La durée médiane du traitement par Lynparza était de 17,3 mois; le placebo a été administré pendant 15,6 mois. La durée médiane du traitement par le bévacizumab après la randomisation était de 11,0 mois dans le bras Lynparza et de 10,4 mois dans le bras placebo.
Le critère principal d'évaluation était la survie sans progression, définie comme le délai entre la randomisation et la progression, évaluée selon les critères RECIST 1.1. modifiés, ou le décès. Les critères secondaires d'efficacité incluaient notamment la survie globale (SG) et le délai entre la randomisation et la seconde progression ou le décès (SSP2). Une évaluation tumorale selon les critères RECIST 1.1 a été effectuée au début de l'étude puis toutes les 24 semaines (TDM/IRM à 12 semaines en cas de progression clinique ou augmentation du CA-125) jusqu'à 42 mois ou jusqu'à progression radiologique objective de la tumeur. Pour la SSP, le temps de suivi médian au moment de l'analyse primaire de la SSP (DCO 22 mars 2019) était de 22,7 mois dans le bras olaparib et de 24,0 mois dans le bras placebo.
Dans la population totale de l'étude, une amélioration statistiquement significative de la SSP évaluée par le médecin investigateur a été mise en évidence avec l'olaparib/bévacizumab par rapport au placebo/bévacizumab (HR 0,59; IC à 95% 0,49-0,72, p<0,0001, avec une médiane de 22,1 mois pour l'olaparib/bévacizumab vs 16,6 mois pour le placebo/bévacizumab). Selon les estimations de Kaplan–Meier, la proportion de patientes sans progression après 12 et 24 mois était de 78% et 46% pour le bras olaparib/bévacizumab versus 66% et 28% pour le bras placebo/bévacizumab. L'évaluation de la SSP par le médecin investigateur a été confirmée par une analyse en aveugle effectuée par un comité de revue radiologique indépendant (BICR). Les analyses en sous-groupe ont révélé qu'un bénéfice clinique en termes de SSP était limité aux patients dont la tumeur présentait une mutation BRCA ou une autre déficience de recombinaison homologue (HRD) associée à une instabilité génomique. Les résultats d'efficacité de l'analyse en sous-groupes définis par les biomarqueurs sont présentés dans le Tableau 3. Alors que le statut mutationnel tBRCA a été déterminé avec un test local et était disponible au moment de la randomisation, le statut HRD déterminé lors d'analyses effectuées au préalable a été confirmé rétrospectivement par le test centralisé effectué sur les échantillons tumoraux disponibles. Le statut HRD a été déterminé par le test Myriad myChoice® et était positif en présence d'un score d'instabilité génomique (GIS) ≥42.
Tableau 3: analyse en sous-groupes définis par les biomarqueurs de la SSP – étude PAOLA-1

a Les résultats tBRCAm indiqués sont les résultats déterminés par un test local qui étaient disponibles lors de la randomisation. Les résultats du test Myriad, qui a été effectué après la randomisation, sont indiqués ici à titre de référence. Dans le sous-groupe randomisé tBRCAm (235/806 patientes; testé par Myriad), la SSP médiane pour le bras olaparib/bévacizumab était de 37,2 mois versus 18,8 mois dans le bras placebo/bévacizumab (HR=0,28; IC à 95% 0,19-0,42). Dans le sous-groupe randomisé nontBRCAm (520/806 patientes; testé par Myriad), la SSP médiane pour le bras olaparib/bévacizumab était de 18,2 mois versus 16,4 mois dans le bras placebo/bévacizumab (HR=0,77; IC à 95 % 0,62-0,96).
b Le statut HRD était inconnu (données supprimées/échec du test/données manquantes) chez 142 patientes
c Le statut HRD a été évalué après la randomisation avec le test Myriad myChoice®, la présence d'une mutation BRCAm ou un score GIS ≥42 ayant été défini comme résultat positif.
GIS = score d'instabilité génomique
Au moment de l'analyse primaire de la SSP, le taux de maturité des données intermédiaires de la SSP2 était de 39%, 196/537 patientes (36,5%) dans le bras olaparib/bévacizumab et 119/269 patientes (44,2%) dans le bras placebo/bévacizumab avaient eu un événement SSP2 (HR 0,86; IC à 95% 0,69-1,09).
L'analyse finale de la SSP2 (DCO 22 mars 2020, taux de maturité des données 53%) dans la population générale était statistiquement significative (HR 0,78; IC à 95% 0,64-0,95, avec une médiane de 36,5 mois pour olaparib/bévacizumab vs 32,6 mois pour placebo/bévacizumab).
Au moment de l'analyse primaire de la SSP, le taux de maturité des données intermédiaires de la SG était de 26%; 139/537 patientes (25,9%) dans le bras olaparib/bévacizumab et 70/269 patientes (26,0%) dans le bras placebo/bévacizumab étaient décédées (HR 1,01; IC à 95% 0,76-1,36).
Au moment de l'analyse finale de la SSP2, le taux de maturité des données intermédiaires de la SG était de 38%; 195/537 patientes (36,3%) dans le bras olaparib/bévacizumab et 108/269 patientes (40,1%) dans le bras placebo/bévacizumab étaient décédées (HR 0,93; IC à 95% 0,74-1,18).
L'analyse finale de la SG (DCO 22 mars 2022, taux de maturité des données de 55,6 %) dans la population générale a mis en évidence un HR de 0,92 (IC à 95 % 0,76-1,12; p=0,3947; médiane 56,4 mois pour l'olaparib/bévacizumab vs 51,6 mois pour le placebo/bévacizumab). Chez les patientes dont la tumeur présentait soit une mutation du gène BRCA soit une autre HRD associée à une instabilité génomique (GIS ≥42), un HR inférieur à 1 a été mis en évidence dans les analyses en sous-groupes.
Cancer de l'ovaire récidivant et sensible au platine (PSR)
L'efficacité de Lynparza en traitement d'entretien d'un cancer de l'ovaire récidivant et sensible au platine (PSR) est étayée par une étude contrôlée contre placebo, en double aveugle, randomisées, menées chez des patientes présentant un cancer PSR avec mutation du gène BRCA (SOLO2). Les patientes PSR ayant obtenu une réponse au terme d'une chimiothérapie à base de platine et dont la rechute après la fin de l'avant-dernière chimiothérapie à base de platine était survenue dans un délai >6 mois ont été incluses. Les patientes ne pouvaient pas avoir reçu auparavant de traitement par olaparib ou par un autre inhibiteur de PARP. Les patientes pouvaient avoir reçu précédemment un traitement par bévacizumab, sauf dans le cadre de la ligne administrée immédiatement avant la randomisation. Les patientes avec mutations du gène BRCA ont été identifiées soit par un test sanguin de lignée germinale au moyen d'un test local, soit par le test Myriad CLIA Integrated BRACAnalysis®, soit par l'examen d'un échantillon tumoral réalisé au moyen d'un test local ou d'un test par Foundation Medicine.
Patientes PSR avec mutation du gène BRCA (étude SOLO2)
L'étude a porté sur la comparaison entre l'efficacité du traitement d'entretien par Lynparza (300 mg [2 comprimés pelliculés de 150 mg] deux fois par jour), administré jusqu'à la progression, et celle d'un placebo. L'étude a inclus 295 patientes atteintes d'un cancer séreux de haut grade ou endométrioïde de l'ovaire PSR (randomisation selon un rapport 2:1 = 196 olaparib et 99 placebo) en RC (réponse complète) ou RP (réponse partielle) au terme d'une chimiothérapie à base de platine. À l'inclusion, toutes les patientes présentaient une mutation du gène BRCA dans la lignée germinale (gBRCAm).
Le critère principal d'évaluation était la survie sans progression (SSP), évaluée par le médecin-investigateur selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1.). Les critères secondaires d'évaluation étaient le délai entre la randomisation et la deuxième progression ou le décès (SSP2), la survie globale (SG), le délai entre la randomisation et l'arrêt du traitement ou le décès (TDT), le délai entre la randomisation et le début du premier traitement anticancéreux suivant ou le décès (TFST), le délai entre la randomisation et le début du second traitement anticancéreux suivant ou le décès (TSST).
Le critère d'évaluation principal de l'étude a été atteint, mettant en évidence une amélioration cliniquement importante et statistiquement significative de la SSP évaluée par le médecin investigateur pour les patientes sous olaparib par rapport à celles sous placebo. Le Hazard Ratio (HR) était de 0,30 (IC à 95% 0,22-0,41; p<0,0001, médiane 19,1 mois pour l'olaparib contre 5,5 mois pour le placebo). L'évaluation par le médecin investigateur de la SSP a été étayée par une analyse de la SSP réalisée en aveugle par un centre radiologique indépendant. Après 2 ans, 43% des patientes traitées par olaparib sont restées sans progression. Elles n'étaient que 15% à être dans ce cas dans le groupe de patientes ayant reçu un placebo. Une amélioration cliniquement importante et statistiquement significative de la SSP2 a par ailleurs été observée. Le HR était de 0,50 (IC à 95% 0,34-0,72; p<0,0002, médiane non atteinte pour l'olaparib contre 18,4 mois pour le placebo). Ces résultats indiquent que les bénéfices observés sous olaparib continuaient à être visibles même lors de l'utilisation de traitements ultérieurs. Au moment de l'analyse de la SSP, les données de la SG étaient immatures. Des événements ne sont survenus que chez 24% des patientes (HR 0,80; IC à 95% 0,50-1,31; médianes non atteintes).
Dans L'analyse de la SG finale après une durée d'observation médiane d'env. 5,5 ans avec un taux de maturité des données de 61% (3 février 2020), 116/196 patients (59%) dans le bras olaparib et 65/99 patients (66%) dans le bras témoin étaient décédés. Au moment de l'analyse, la survie globale médiane était de 51,7 mois dans le bras olaparib et de 38,8 mois dans le bras témoin, HR 0,74 (IC à 95% 0,54-1,00; statistiquement non significatif). Chez les patientes traitées par l'olaparib, des améliorations cliniquement importantes du TDT (HR 0,31; IC à 95% 0,23-0,42; 03.02.2020: HR 0,37; IC à 95% 0,28-0,49), TFST (HR 0,28; IC à 95% 0,21-0,38; 03.02.2020: HR 0,37; IC à 95% 0,28-0,48) et TSST (HR 0,37; IC à 95% 0,26-0,53; 03.02.2020: HR 0,51; IC à 95% 0,39-0,68) ont par ailleurs été observées.
Cancer du sein précoce à haut risque HER2 négatif avec mutation germinale BRCA (gBRCAm) (étude OlympiA)
OlympiA était une étude multicentrique, contrôlée contre placebo, menée en double aveugle, randomisée, avec des groupes parallèles en vue d'évaluer l'efficacité et la sécurité de l'olaparib (300 mg [2 x 1 comprimé à 150 mg] deux fois par jour) vs placebo comme thérapie adjuvante chez les patients avec mutation BRCA1/2 dans la lignée germinale et cancer du sein précoce à haut risque HER2 négatif qui avaient terminé un traitement local déterminé ainsi qu'une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante. Les patients devaient avoir accompli au moins 6 cycles d'une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante contenant des anthracyclines, des taxanes ou les deux substances. Une thérapie préalable par le platine d'une affection cancéreuse antérieure (p.ex. cancer de l'ovaire) ou le traitement adjuvant ou néoadjuvant d'un cancer du sein étaient autorisés. Les patients avec cancer du sein précoce à haut risque étaient définis comme suit:
Tableau 4: Critères à haut risque dans l'étude OlympiA

TNBC: cancer du sein triple négatif (Triple Negative Breast Cancer, pCR: rémission complète pathologique(pathological Complete Response),
* Score CPS-EG (stade clinique (clinical stage [CS]), statut des récepteurs d'œstrogènes (oestrogen receptor status [E]), grade nucléaire (nuclear grade [G]) et stade pathologique après la fin du traitement (post-treatment pathologic stage [PS]) ≥3, comme mentionné dans le Tableau 5.
Tableau 5: Score CPS-EG nécessaire pour être inclus dans l'étude basé sur: stade du cancer du sein antérieur, statut des récepteurs d'œstrogènes et grade nucléaire*

* Score total ≥3 pour les patients avec cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs nécessaire.
Les patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 (921 dans le groupe olaparib et 915 dans le groupe placebo). Les patients ont été stratifiés en fonction du statut des récepteurs hormonaux (ER et/ou PgR positif/HER2 négatif vs CSTN) après chimiothérapie néoadjuvante antérieure vs adjuvante et après traitement antérieur contenant du platine contre le cancer du sein (oui/non). Le traitement a été poursuivi pendant 1 an au total ou jusqu'à la survenue d'une récidive de la maladie ou d'une toxicité inacceptable. Les patients avec tumeurs HR positives (ER et/ou PgR positives) ont reçu en plus une thérapie endocrinienne.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans maladie invasive (Invasive Disease Free Survival; IDFS), définie comme la période depuis la randomisation jusqu'à la date de la première récidive, une récidive étant définie comme un cancer du sein invasif controlatéral, une récidive dans un site éloigné, une récidive locorégionale, une nouvelle affection cancéreuse ou le décès toutes causes confondues. Les critères d'évaluation secondaires étaient la SG, la survie sans récidive dans un site éloigné [(Distant Disease Free Survival; DDFS, définie comme la période depuis la randomisation jusqu'à la mise en évidence de la première récidive du cancer du sein dans un site éloigné), l'incidence de nouveaux cancers du sein controlatéraux primitifs (invasifs et non invasifs), un nouveau cancer de l'ovaire primitif, un nouveau cancer des trompes de Fallope primitif et un nouveau cancer péritonéal primitif].
La mise en évidence de la mutation BRCA a eu lieu soit par test central avec Myriad BRACAnalysis® ou par test gBRCA effectué localement, si disponible. Les patients inclus sur la base des résultats d'un test gBRCA effectué localement ont mis à disposition un échantillon pour un test de confirmation rétrospectif au moyen de BRACAnalysis®. Parmi les 1836 patients inclus dans OlympiA, 1623 ont été confirmés comme gBRCAm au moyen de Myriad BRACAnalysis® de manière prospective ou rétrospective.
Les données démographiques et les caractéristiques initiales étaient bien équilibrées entre les bras. L'âge médian était de 42 ans. 67% des patients étaient blancs, 29% asiatiques et 2,6% noirs. Deux patients (0,2%) dans le bras olaparib et quatre patients (0,4%) dans le bras placebo étaient de sexe masculin. 61% des patientes étaient préménopausées. 89% des patients avaient un statut de performance ECOG de 0 et 11% un ECOG-PS de 1. 82% des patients avaient un CSTN et 18% avaient une affection positive aux récepteurs hormonaux (définie comme ER positive et/ou PgR positive). 50% des patients avaient reçu auparavant une chimiothérapienéoadjuvante et 50% avaient reçu auparavant une chimiothérapie adjuvante. 94% des patientsont reçu de l'anthracycline et un taxane. Au total, 26% des patients avaient reçu auparavant du platine pour la thérapie du cancer du sein.
L'étude a montré une amélioration statistiquement significative de l'IDFS dans le bras olaparib par comparaison avec le bras placebo (DCO 27.03.2020). 284 patients présentaient des événements IDFS; ceci correspondait à 12% des patients dans le bras olaparib (récidive dans un site éloigné 8%, récidive locorégionale 1,4%, cancer du sein invasif controlatéral 0,9%, deuxième tumeur maligne primitive non cancer du sein 1,2%, décès 0,2%) et 20% des patients dans le bras placebo (récidive dans un site éloigné 13%, récidive locorégionale 2,7%, cancer du sein invasif controlatéral 1,3%, deuxième tumeur maligne primitive non cancer du sein 2,3%, décès 0%). Par ailleurs, une amélioration statistiquement significative de la DDFS (DCO 27.03.2020) a été observée dans le bras olaparib par comparaison avec le bras placebo. Lors de la deuxième analyse intermédiaire de la SG (DCO 12.07.2021), une amélioration statistiquement significative de la SG a été observée dans le bras olaparib par comparaison avec le bras placebo. Dans une analyse descriptive spécifiée sur une durée de suivi médiane de 6,2 ans dans le bras olaparib et 6,1 ans dans le bras placebo, réalisée environ cinq ans après la randomisation de la dernière patiente, l'olaparib a donné une amélioration de la SG par rapport au placebo.
Les résultats d'efficacité du Full Analysis Set (FAS) sont repris dans le Tableau 6.
Tableau 6 Résumé des résultats d'efficacité les plus importants dans OlympiA chez les patients présentant un cancer du sein à haut risque précoce HER2 négatif avec mutation BRCA

a Basé sur le modèle à risques proportionnels de Cox stratifié; <1 montre un risque plus faible pour l'olaparib par comparaison avec le bras placebo.
b Valeur p issue d'un test log-rank stratifié.
c Les pourcentages ont été calculés au moyen d'estimations KM.
b.i.d. = deux fois par jour; IC = intervalle de confiance; DCO: date de relevé des données (cut-off); DDFS = survie sans récidive sur un site éloigné; HR = rapport de risque (hazard ratio); IDFS = survie sans maladie invasive; KM = Kaplan-Meier; SG = survie globale (Overall Survival).
Cancer du sein métastatique HER2 négatif avec mutation du gène BRCA dans la lignée germinale (gBRCAm) (OlympiAD)
Il s'agissait d'une étude contrôlée de phase III, ouverte, randomisée, comparant l'efficacité de l'olaparib (300 mg [2 comprimés pelliculés à 150 mg]), pris deux fois par jour jusqu'à la progression, à celle d'un bras témoin dans le cadre duquel les patients recevaient une chimiothérapie choisie par le médecin (capécitabine, éribuline ou vinorelbine). 302 patients avec un cancer du sein métastatique HER2 négatif avec gBRCAm, après jusqu'à deux lignes de chimiothérapie pour le traitement du cancer métastatique ont été randomisés (randomisation selon un rapport 2:1: 205 patients pour recevoir de l'olaparib et 97 dans le bras témoin). Les patients ont été stratifiés sur la base des critères suivants: traitement antérieur par chimiothérapie en cas de cancer du sein métastatique à récepteurs positifs aux œstrogènes (ER) et/ou à la progestérone (PgR) par rapport aux ER et PgR négatifs ainsi que traitement antérieur d'un cancer du sein à base de platine. Le critère d'évaluation principal était la SSP qui a été évaluée en aveugle par un comité d'examen indépendant centralisé (BICR) conformément aux critères RECIST 1.1. Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient la SSP2, la SG et le taux de réponse objective (ORR).
Tous les patients avaient été précédemment traités avec une anthracycline (sauf contre-indication) et un taxane dans un contexte (néo-)adjuvant ou métastatique. Un traitement antérieur à base de platine était également autorisé en cas de cancer du sein métastatique, dans la mesure où aucun signe de progression de la maladie n'avait été mis en évidence au cours de ce traitement à base de platine. Un traitement antérieur à base de platine dans un contexte (néo-)adjuvant était autorisé à condition que la dernière dose ait été administrée au moins 12 mois avant la randomisation. Les patients ne devaient pas avoir reçu de traitement antérieur à base d'olaparib ou d'un autre inhibiteur de PARP. Les patients avec un cancer à récepteurs positifs aux œstrogènes et/ou à la progestérone devaient avoir reçu au moins un traitement endocrinien (adjuvant ou métastatique) et avoir présenté une progression de la maladie pendant ce traitement ou avoir eu une maladie pour laquelle un traitement endocrinien a été jugé inapproprié par le médecin traitant. Les patients ont subi des évaluations tumorales à l'inclusion, puis toutes les 6 semaines pendant les 24 premières semaines, puis toutes les 12 semaines en fonction de la date de randomisation, jusqu'à progression objective de la maladie confirmée par radiographie.
La SSP médiane était de 7,0 mois pour l'olaparib contre 4,2 mois pour le bras témoin, HR 0,58 (IC à 95 % 0,43-0,80, p=0,0009). La SSP2 (délai entre la randomisation et la deuxième progression) médiane était de 13,2 mois pour l'olaparib contre 9,3 mois pour le bras témoin, HR 0,57 (IC à 95% 0,40-0,83). Dans la population de patients avec une maladie mesurable (77%), l'ORR était de 60% (IC à 95% 52,0-67,4) chez les patients sous olaparib. Chez les patients ayant reçu le comparateur, l'ORR était de 29 % (IC à 95% 18,3-41,3). L'analyse de la SG finale a été effectuée avec un taux de maturité des données de 64% (25 septembre 2017). Au moment de l'analyse, avec un délai médian de suivi de 18,9 mois dans le bras olaparib et de 15,5 mois dans le bras témoin, 130/205 patients (63,4%) dans le bras olaparib et 62/97 patients (63,9%) dans le bras témoin étaient décédés. La survie globale médiane était au moment de l'analyse de 19,3 mois dans le bras olaparib et de 17,1 mois dans le bras témoin, HR 0,90 (IC à 95% 0,66-1,23).
Adénocarcinome du pancréas métastatique avec mutation du gène gBRCA après une première ligne de chimiothérapie à base de platine (POLO)
L'étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et multicentrique (POLO) a analysé l'efficacité de Lynparza en traitement d'entretien (300 mg [2 comprimés à 150 mg] deux fois par jour) chez des patients atteints d'un cancer du pancréas métastatique avec mutation de la lignée germinale BRCA par rapport à un placebo. 154 patients dont la maladie n'avait pas progressé pendant au moins 16 semaines d'une première ligne de chimiothérapie à base de platine ont été randomisés dans cette étude (selon un rapport de 3:2, soit 92 patients dans le bras olaparib et 62 patients dans le bras placebo). La durée de la chimiothérapie reçue n'était pas plafonnée. Après 16 semaines de chimiothérapie à base de platine sans interruption, le traitement par le platine pouvait être à tout moment arrêté en raison d'effets toxiques et l'administration par les autres principes actifs pouvait être poursuivie. Les patients étaient éligibles à la randomisation tant qu'aucun signe de progression de la maladie n'avait été mis en évidence au cours de la chimiothérapie. Toutes les toxicités induites par le traitement anticancéreux antérieur devaient avoir rétrogradé au grade CTCAE 1, à l'exception de l'alopécie, la neuropathie périphérique de grade 3 et un taux d'hémoglobine ≥9 g/dl. Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie sous-jacente.
Les données démographiques et les caractéristiques initiales des patients étaient équilibrées entre les bras olaparib et placebo. L'âge médian était de 57 ans dans les deux bras et la majorité des patients (67 %) avaient un statut de performance ECOG de 0. Le délai médian entre l'instauration de la première ligne de chimiothérapie à base de platine et la randomisation était de 5,8 mois (plage de 3,4 à 33,4 mois) et 49 % des patients avaient obtenu une réponse complète ou partielle à leur dernier traitement à base de platine.
Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP), définie comme le délai entre la randomisation et la progression de la maladie, évaluée en aveugle par un comité d'examen indépendant centralisé (BICR) selon les critères RECIST 1.1 modifiés, ou entre la randomisation et le décès. Les critères secondaires d'efficacité étaient, entre autres, la survie globale (SG), le taux de réponse objectif (ORR) et la durée de la réponse (DoR). Les tumeurs des patients ont été évaluées à l'inclusion, puis toutes les 8 semaines pendant 40 semaines. Par la suite, l'évaluation a été effectuée toutes les 12 semaines en fonction de la date de randomisation, jusqu'à la progression objective de la maladie confirmée par radiographie. Au moment de l'analyse primaire de la SSP, la durée de suivi médiane des patients censurés était de 9,1 mois dans le bras olaparib et de 3,8 mois dans le bras placebo. Pour la SG, la durée de suivi médiane des patients censurés était de 13,4 mois dans le bras olaparib et de 12,5 mois dans le bras placebo. Au moment de l'analyse finale de la SG, la durée de suivi médiane des patients censurés était de 31,3 mois dans le bras olaparib et de 23,9 mois dans le bras placebo (voir ci-dessous).
L'étude a mis en évidence une amélioration statistiquement significative de la SSP sous olaparib par rapport au placebo, avec un HR de 0,53 (IC à 95% 0,35-0,82; p=0,0038; médiane 7,4 mois pour l'olaparib et 3,8 mois pour le placebo). L'analyse de sensibilité pour la SSP telle qu'évaluée par le médecin investigateur (HR 0,51; IC à 95% 0,34- 0,78; p=0,0017; médiane 6,3 mois sous olaparib et 3,7 mois sous placebo) était cohérente avec l'évaluation de la SSP réalisée en aveugle par un comité indépendant centralisé. Selon les estimations de Kaplan-Meier, la proportion de patients sans progression de la maladie après 12, 24 et 36 mois était respectivement de 34%, 28% et 22% sous olaparib versus 15%, 10% et 10% sous placebo.
Dans la population de patients avec une maladie mesurable (84%), l'ORR était de 23,1% dans le bras olaparib et de 11,5% dans le bras placebo d'après l'évaluation BICR. Une réponse complète a été observée chez 2 patients du bras olaparib et une réponse partielle a été observée chez 16 patients du bras olaparib et chez 6 patients du bras placebo. La DoR médiane était de 24,9 mois dans le bras olaparib et de 3,7 mois dans le bras placebo et le délai médian jusqu'à l'obtention d'une réponse était de 5,4 mois sous olaparib et de 3,6 mois sous placebo.
Lors de l'analyse intermédiaire de la survie globale (taux de maturité des données de 46 %), le HR était de 0,91 (IC à 95% 0,56-1,46; médiane 18,9 mois sous olaparib et 18,1 mois sous placebo).
Au moment de l'analyse finale de la SG (taux de maturité des données de 70%), le HR était de 0,83 (IC à 95% 0,56-1,22; p=0,3487; médiane 19,0 mois pour l'olaparib vs 19,2 mois pour le placebo).
Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration avec mutation BRCA (germinale et/ou somatique) (étude PROfound)
L'étude PROfound était une étude de phase III, randomisée, ouverte, multicentrique évaluant l'efficacité de Lynparza (300 mg [2 comprimés de 150 mg] deux fois par jour) en comparaison avec un principe actif hormonal de nouvelle génération (nouvel agent hormonal – NAH; enzalutamide ou acétate d'abiratérone), choisi par le médecin investigateur, chez des hommes présentant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm). Les patients devaient avoir développé une progression de la maladie lors d'une hormonothérapie antérieure par un NAH utilisée dans le traitement du cancer de la prostate métastatique et/ou du CPRC et ils devaient présenter une mutation tumorale délétère ou présumée délétère dans l'un des 15 gènes intervenant dans la réparation par recombinaison homologue (HRR). Tous les patients recevaient, en outre, un traitement par suppression androgénique (TSA), qui comprenait soit un analogue de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH), soit une orchidectomie bilatérale.
Les patients ont été répartis en deux cohortes selon leur statut mutationnel des gènes HRR. Les patients présentant des mutations dans les gènes BRCA1, BRCA2 ou ATM ont été randomisés dans la cohorte A, tandis que les patients présentant des mutations dans les 12 autres gènes intervenant dans la voie de signalisation HRR (BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D ou RAD54L) ont été randomisés dans la cohorte B. Les patients présentant des co-mutations (BRCA1, BRCA2 ou ATM et un gène de la cohorte B) ont été randomisés dans la cohorte A.
Dans le cadre de l'étude, 387 patients ont été randomisés (rapport de randomisation de 2:1, soit 256 recevant l'olaparib et 131 le comparateur); la cohorte A comprenait 245 patients (162 recevant l'olaparib et 83 le comparateur) et la cohorte B 142 patients (94 recevant l'olaparib et 48 le comparateur). Les patients ont été stratifiés selon l'utilisation antérieure d'un taxane et selon la présence d'une tumeur mesurable. Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la tumeur. Les patients affectés dans le bras comparateur ont eu la possibilité d'être traités par l'olaparib après la progression radiologique confirmée par le BICR (Blinded Independent Central Review).
Les patients présentant des pathologies sévères non contrôlées, telles que maladies cardiovasculaires et infections actives, et les patients ayant des métastases cérébrales ou des compressions médullaires avérées étaient exclus de l'étude.
Les patients présentant des mutations des gènes HRR ont été identifiés en examinant des échantillons de tissu tumoral de la prostate au moyen du test HRR FoundationOne® pour études cliniques réalisé dans un laboratoire certifié CLIA (test CLIA-HRR pour études cliniques) ou en réanalysant les données issues d'un test Foundation Medicine antérieur.
L'âge médian était de 68 ans dans les deux bras de la cohorte A. 65% des patients du bras olaparib avaient été traités auparavant par un taxane, 41% par l'enzalutamide, 38% par l'acétate d'abiratérone et 20% par l'enzalutamide et l'acétate d'abiratérone. Dans le bras comparateur, 63% avaient reçu auparavant un taxane, 48% l'enzalutamide, 35% l'acétate d'abiratérone et 17% l'enzalutamide et l'acétate d'abiratérone. 58% des patients du bras olaparib et 55% du bras comparateur présentaient une tumeur mesurable à l'inclusion dans l'étude. La proportion de patients présentant des métastases squelettiques était de 85% dans le bras olaparib et de 86% dans le bras comparateur, la proportion de patients présentant uniquement des métastases osseuses étant de 25,9% dans le bras olaparib vs 30,1% dans le bras comparateur. Dans les deux bras de traitement, la plupart des patients (95%) avaient un statut ECOG de 0 ou 1. Par rapport au bras olaparib, le bras comparateur de la cohorte A comportait une proportion numériquement supérieure de patients âgés de ≥65 ans (72% vs 67%), une proportion numériquement supérieure de patients porteurs de mutations BRCA2 (62% vs 54%), un statut de performance ECOG de 1/2 vs 0 (59% vs 48%), des scores de douleur à l'inclusion > 3 (41% vs 35%) et un grade ISUP (International Society of Urological Pathology) = 5 [score de Gleason 9-10] (51% vs 43%). 48% des patients du bras comparateur contre 44% des patients du bras olaparib n'avaient auparavant jamais reçu de taxane pour le traitement de leur CPRCm. Par ailleurs, les patients du bras comparateur présentaient des taux de PSA médians nettement supérieurs (113 µg/l vs 62 µg/l), et un nombre moins important de patients du bras comparateur avaient reçu un traitement à visée curative (37% vs 44%), y compris une prostatectomie totale (19% vs 31%).
Le critère principal d'évaluation de l'étude était la survie sans progression radiologique (SSPr) dans la cohorte A, qui était déterminée par le BICR au moyen des critères RECIST 1.1 (tissus mous) et de ceux du PCWG3 (Prostate Cancer Working Group 3) (squelette). Les principaux critères secondaires d'évaluation dans la cohorte A étaient le taux de réponse objective (ORR) confirmé par le BICR (cohorte A), le délai jusqu'à la progression de la douleur (TTPP) et la survie globale (SG).
La durée médiane de traitement était de 7,5 mois dans le bras olaparib et de 3,9 mois dans le bras comparateur (cohorte A; date limite de recueil des données (DCO) 4 juin 2019). La durée médiane de l'étude pour la SSPr, l'ORR et le TTPP était de 11,4 mois dans le bras olaparib et de 10,4 mois dans le bras comparateur.
Dans la cohorte A, l'étude a mis en évidence une amélioration statistiquement significative de la SSPr d'après l'évaluation du BICR sous olaparib par rapport au comparateur. Chez les patients présentant un CPRCm et porteurs d'une mutation du gène BRCA, la SSPr médiane était de 9,8 mois pour l'olaparib et de 3,0 mois pour le comparateur (HR 0,22; IC à 95% 0,15–0,32). Dans le cas du CPRCm présentant une mutation du gène ATM, aucune amélioration de la SSPr n'a pu être mise en évidence.
Pour les patients de la cohorte A, une amélioration statistiquement significative de l'ORR radiologique confirmée par le BICR a été observée chez les patients présentant une tumeur mesurable à l'inclusion dans le bras olaparib en comparaison avec le bras comparateur. Chez les patients atteints d'un CPRCm et porteurs d'une mutation du gène BRCA, l'ORR était de 44% (25 patients sur 57) dans le bras olaparib vs 0% (0 patient sur 33) dans le bras comparateur. Dans le cas du CPRCm présentant une mutation du gène ATM, aucune amélioration de l'ORR n'a pu être mise en évidence.
Chez les patients atteints d'un CPRCm et porteurs d'une mutation du gène BRCA, l'étude a mis en évidence un allongement du TTPP dans le bras olaparib en comparaison avec le bras comparateur avec un HR de 0,27 (IC à 95% 0,11–0,69), avec un taux d'événements de 9 sur 102 dans le bras olaparib et de 10 sur 58 dans le bras comparateur.
Lors de l'analyse finale de la survie globale (SG) (DCO 20 mars 2020), la maturité des données dans la cohorte A était de 60,4%; la durée médiane de l'étude était de 17,0 mois dans le bras olaparib vs 14,0 mois dans le bras comparateur. 91 patients sur 162 (56%) dans le bras olaparib et 57 patients sur 83 (69%) dans le bras comparateur étaient décédés à cette date.
Chez les patients atteints d'un CPRCm et porteurs d'une mutation du gène BRCA, la survie globale médiane au moment de l'analyse était de 20,1 mois dans le bras olaparib et de 14,4 mois dans le bras comparateur (HR 0,63; IC à 95% 0,42–0,95). Dans le cas du CPRCm présentant une mutation du gène ATM, aucune amélioration de la SG n'a pu être mise en évidence.