Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'olaparib à la dose de 300 mg est caractérisée par une clairance plasmatique d'env. 7 l/h, un volume de distribution apparent d'env. 158 l et une demi-vie terminale de 15 heures. En cas d'administration répétée, un rapport ASC-accumulation de 1,8 a été observé. La PK a semblé être faiblement dépendante du temps.
Absorption
Après administration orale de comprimés pelliculés (2x150 mg), l'olaparib est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 1,5 heure.
La co-administration avec de la nourriture ralentit le tmax de 2,5 heures et la Cmax est réduite d'environ 21 %. L'ASC n'est en revanche pas significativement influencée. C'est pourquoi les comprimés pelliculés de Lynparza peuvent être pris indépendamment des repas.
Distribution
La liaison de l'olaparib aux protéines est de ~82 % pour 10 µg/mL, ce qui correspond à peu près à la Cmax.
In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques de l'olaparib était dose-dépendante. La fraction liée était d'env. 91 % pour 1 μg/ml et elle est revenue à 82 % pour 10 μg/ml ou à 70 % pour 40 μg/ml. Dans des solutions de protéines purifiées, la fraction de l'olaparib liée à l'albumine était d'environ 56 %. Ce résultat était indépendant des concentrations d'olaparib. En utilisant le même test, la fraction liée à l'acide alpha-1 glycoprotéine était de 29 % pour 10 μg/ml avec une tendance en faveur d'une diminution de la liaison à des concentrations plus élevées.
Métabolisme
In vitro, les CYP3A4/5 se sont révélés être les enzymes principalement responsables du métabolisme de l'olaparib.
Après administration orale de C14-olaparib, l'olaparib inchangé a représenté la majorité de la radioactivité circulante dans le plasma (70 %) et a été le composant majeur retrouvé à la fois dans l'urine et dans les fèces (respectivement 15 % et 6 % de la dose). L'olaparib est métabolisé de manière extensive. La métabolisation a lieu principalement au niveau des systèmes cycliques de la pipérazine et du fluorobenzyle. La majeure partie du métabolisme est attribuée à des réactions d'oxydation, un certain nombre des composants produits subissant par la suite une glucuroconjugaison ou une sulfoconjugaison. 20 métabolites ont été détectés dans le plasma, 37 dans l'urine et 20 dans les fèces, la majorité d'entre eux représentant <1 % de la dose administrée. Un groupe pipérazine-3-ol à cycle ouvert et deux métabolites mono-oxygénés (chacun ~10 %) ont été les principaux métabolites circulants, l'un de ces métabolites mono-oxygénés étant également le métabolite majeur dans les excrétas (6 % et 5 % de la radioactivité respectivement urinaire et fécale).
In vitro, l'olaparib a produit une légère, voire aucune inhibition des UGT1A4, UGT1A9, UGT2B/7 ou des CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 2E132 et il n'est pas attendu d'inhibition cliniquement significative dépendante du temps d'une de ces enzymes CYP. In vitro, l'olaparib a inhibé l'UGT1A1. Mais des simulations PBPK indiquent toutefois que ce résultat n'est pas cliniquement important. En se basant sur l'évaluation de l'activité enzymatique, l'olaparib n'est pas un inducteur du CYP2C9 ou du 2C19. In vitro, l'olaparib est un substrat et un inhibiteur du transporteur d'efflux P-gp (IC50=76 μmol), mais une importance clinique est toutefois peu probable.
Les données in vitro ont également montré que l'olaparib n'est pas un substrat de l'OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP ou MRP2, qu'il est un inhibiteur faible de la BCRP et n'est pas un inhibiteur de l'OATP1B3, OAT1 ou MRP2.
Élimination
Sur une période de recueil de 7 jours après l'administration d'une dose unique de C14-olaparib, environ 86 % de la radioactivité ont été récupérés: environ 44 % dans les urines et environ 42 % dans les fèces. La majeure partie du principe actif a été excrétée sous forme de métabolites.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale
Insuffisance rénale légère
Après administration orale d'une dose unique de 300 mg d'olaparib, chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 51 et 80 ml/min), l'ASC a augmenté de 24 % et la Cmax de 15 % par comparaison aux patients ayant une fonction rénale normale. Aucun ajustement de la posologie de Lynparza n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère.
Insuffisance rénale modérée
Après administration orale d'une dose unique de 300 mg d'olaparib, chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 31 et 50 ml/min), l'ASC a augmenté de 44 % et la Cmax de 26 % par comparaison aux patients ayant une fonction rénale normale. Un ajustement de la posologie de Lynparza est recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Aucune donnée n'est disponible chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine: <30 ml/min).
Troubles de la fonction hépatique
Insuffisance hépatique légère et modérée
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), l'ASC a augmenté de 15 % et la Cmax de 13 % après l'administration d'une dose orale unique de 300 mg d'olaparib comparativement aux patients ayant une fonction hépatique normale; chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), l'ASC a augmenté de 8 % et la Cmax a diminué de 13 %. Un ajustement de la posologie de Lynparza n'est pas nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Il n'existe pas de données chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).