Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité se base sur les données regroupées de 4499 patients avec des tumeurs solides qui ont été traités par Lynparza sous forme de comprimés pelliculés ou de capsules en monothérapie.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés dans les études cliniques portant sur l'olaparib en monothérapie étaient des nausées (58 %), des vomissements (29 %), des diarrhées (22 %), une dyspepsie (10 %), une fatigue (51 %), des céphalées (16 %), une dysgueusie (13 %), une diminution de l'appétit (19 %), des vertiges (12 %), une anémie (34 %), une neutropénie (15 %), une leucopénie (12 %), une toux (13 %) et une dyspnée (11 %).
Sur la base des données de 535 patients, les différences notables suivantes ont été mises en évidence entre le profil de sécurité de Lynparza en association avec le bévacizumab et celui de Lynparza en monothérapie: taux plus élevés d'effets indésirables de grade ≥3 (58 % vs 41 %), d'effets indésirables graves (31 % vs 23 %) et d'effets indésirables qui ont conduit à l'arrêt (21 % vs 9 %), à l'interruption (54 % vs 39 %) ou à la diminution de la dose (42 % vs 21 %) du traitement.
Des différences importantes avec des taux plus élevés avec le traitement par Lynparza en association avec le bévacizumab ont été observées pour les effets indésirables suivants: Hypertension, inflammation des muqueuses et protéinurie (voir tableau 2).
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été rapportés pour Lynparza en monothérapie et sont rapportés selon la terminologie MedDRA, par classes de systèmes d'organes. Au sein des classes de systèmes d'organes, les différents effets indésirables sont indiqués par ordre décroissant de fréquence et dans chaque groupe de fréquence, par ordre décroissant de sévérité.
Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares y compris cas isolés (<1/10 000), Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1: Tableau des effets indésirables de Lynparza en monothérapie.

Tableau 2: Tableau des différences majeures en termes d'effets secondaires pour Lynparza en association avec le bevacizumab par rapport à Lynparza en monothérapie.

a Le SMD/la LAM inclut les termes préférés suivants: leucémie aiguë myéloïde, syndrome myélodysplasique et leucémie myéloïde; voir «Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires»
L'anémie inclut les termes préférés suivants: anémie, anémie macrocytaire, érythropénie, diminution de l'hématocrite, diminution de l'hémoglobine, anémie normocytaire et diminution du nombre de globules rouges;
la neutropénie inclut les termes préférés suivants: neutropénie fébrile, neutropénie, infection neutropénique, septicémie neutropénique et diminution du nombre de neutrophiles;
la thrombocytopénie inclut les termes préférés suivants: diminution du nombre de plaquettes et thrombocytopénie;
la leucopénie inclut les termes préférés suivants: leucopénie et diminution du nombre de globules blancs;
la lymphopénie inclut les termes préférés suivants: diminution du nombre de lymphocytes et lymphopénie;
l'hypersensibilité inclut les termes préférés suivants: hypersensibilité médicamenteuse et hypersensibilité;
la dysgueusie inclut les termes préférés suivants: dysgueusie et trouble du goût;
la toux inclut les termes préférés suivants: toux et toux productive;
la dyspnée inclut les termes préférés suivants: dyspnée et dyspnée d'effort;
stomatite inclut les termes préférés suivants: ulcère aphteux, ulcération buccale et stomatite.
la pneumopathie inclut les termes préférés suivants: pneumopathie et pneumopathie interstitielle;
la thromboembolie (veineuse) inclut les termes préférés suivants: embolie, embolie pulmonaire, thrombose, thrombose veineuse profonde, thrombose des veines caves et thrombose veineuse;
l'éruption cutanée inclut les termes préférés suivants: érythème, éruption cutanée exfoliative, éruption cutanée, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée maculeuse, éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée papuleuse et éruption cutanée prurigineuse;
la dermatite inclut les termes préférés suivants: dermatite et dermatite allergique.
* Observé après la mise sur le marché.
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde
Le SMD/la LAM sont survenus dans le cadre des études cliniques, toutes indications confondues, chez les patients pendant le traitement par l'olaparib et durant la période d'observation consécutive à long terme de la survie globale (y compris les cas relevés activement) avec une fréquence de 0,9 %.
Les patients présentaient plusieurs facteurs favorisant potentiellement le développement de SMD/LAM, p.ex. chimiothérapie antérieure à base de platine ou d'autres d'agents endommageant l'ADN. Dans la majorité des cas, les notifications concernaient des patients porteurs de la mutation germinale du gène BRCA et certains patients présentaient dans leurs antécédents une affection cancéreuse supplémentaire ou une dysplasie médullaire.
Une incidence plus élevée de SMD/LAM a été observée chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avec mutation du gène BRCAm, récidivant et sensible au platine, qui avaient reçu au moins deux lignes de chimiothérapie à base de platine et qui avaient été traitées par le traitement à l'étude jusqu'à la progression de la maladie (étude SOLO2, durée médiane de l'exposition à l'olaparib 2,3 ans). Durant la période d'observation de 5 ans, la fréquence du SMD/de la LAM était de 8,2 % dans le groupe olaparib et de 4,0 % dans le groupe placebo. Dans le bras olaparib, 7 cas (3,6 %) de SMD/LAM sont survenus pendant le traitement et 9 cas (4,6 %) après l'arrêt de l'olaparib, alors que dans le groupe placebo, tous les cas ont été rapportés après l'arrêt du médicament à l'étude. Les patients ayant contracté le SMD/la LAM ont été traités par Lynparza entre < 6 mois et > 4 ans. Selon une analyse actualisée, l'incidence du SMD/de la LAM dans l'étude SOLO1 était de 1,9 % (5/260) sous Lynparza et de 0,8 % (1/130) sous placebo chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé avec mutation du gène BRCAm nouvellement diagnostiqué. L'incidence du SMD/de la LAM dans l'étude PAOLA-1 était de 1,6 % (4/255) sous Lynparza et de 2,3 % (3/131) dans le bras témoin chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé avec un statut positif de la HRD nouvellement diagnostiqué.
Toxicité hématologique
Dans les études cliniques, l'anémie était l'effet indésirable de grade CTCAE ≥3 le plus fréquent (17 %), et elle se manifestait généralement pour la première fois au cours des trois premiers mois de traitement. Dans le cadre d'études cliniques évaluant les comprimés d'olaparib, 20,9 % des patients traités par l'olaparib ont reçu une transfusion sanguine, 22,3 % un traitement par un médicament antianémique et 3,9 % un traitement par un agent stimulant l'érythropoïèse. Un rapport exposition-effet entre l'olaparib et la baisse de l'hémoglobine a été mis en évidence.
Dans le cadre des études cliniques portant sur Lynparza en monothérapie, la fréquence des modifications (baisse) de ≥2 grades CTCAE par rapport aux valeurs initiales était de 20 % pour l'hémoglobine, de 15 % pour le nombre absolu de neutrophiles, de 5 % pour les plaquettes, de 25 % pour les lymphocytes et de 20 % pour les leucocytes (tous les pourcentages sont approximatifs).
La fréquence des augmentations du volume corpusculaire moyen initialement de faible à normal jusqu'à une valeur supérieure à la normale était d'env. 51 %. Les niveaux semblaient revenir à la normale après l'arrêt de l'olaparib et ne semblaient pas avoir de conséquences cliniques.
La détermination initiale de la numération formule sanguine complète suivie d'une surveillance mensuelle est recommandée au cours des 12 premiers mois de traitement, puis périodiquement, afin de rechercher des changements cliniquement significatifs de ces paramètres au cours du traitement qui pourraient nécessiter une interruption du traitement ou une diminution de la dose et/ou un traitement supplémentaire (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Créatininémie
Dans les études cliniques portant sur Lynparza en monothérapie, la fréquence de l'augmentation de la créatinine dans le sang de grade CTCAE 1 (de >ULN à 1,5 ULN) était d'env. 77 % et de grade CTCAE ≥2 (de >1,5 fois ULN à 5 ULN) d'env. 15 % par rapport aux valeurs initiales (ULN = Upper Limit of Normal, limite supérieure de la normale). Des données issues d'une étude contrôlée contre placebo, en double aveugle, ont mis en évidence une augmentation médiane de jusqu'à 23 % par rapport aux valeurs initiales. Cette augmentation est restée constante au fil du temps et elle est revenue à la valeur initiale après l'arrêt du traitement, sans conséquences cliniques apparentes. 92 % des patients avaient un grade CTCAE 0 à l'inclusion et 7 % un grade CTCAE 1 à l'inclusion.
Nausées et vomissements
En règle générale, la majorité des patients ont rapporté très tôt, au cours du premier mois de traitement par Lynparza, la première apparition des nausées. En règle générale, la plupart des patients ont rapporté tôt, au cours des deux premiers mois de traitement par Lynparza, la première apparition des vomissements. Vomissements et nausées étaient généralement de nature transitoire.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.