Pharmacocinétique

Une étude clinique a permis de comparer l'exposition systémique à chacun des principes actifs de l'association fixe Foster- dipropionate de béclométasone et formotérol - à celle obtenue après l'administration séparée de chacun des principes actifs.
Dans une étude pharmacocinétique menée chez des sujets sains, les traitements par une dose unique de l'association fixe Foster (4 bouffées de 100/6 microgrammes) ou par une dose unique de dipropionate de béclométasone CFC (4 bouffées de 250 microgrammes, administré avec une préparation qui n'est plus utilisée en Suisse depuis de nombreuses années) et de formotérol HFA (4 bouffées de 6 microgrammes) ont été comparés. L'aire sous la courbe (AUC) du principal métabolite actif du dipropionate de béclométasone (le 17-monopropionate de béclométasone) et sa concentration plasmatique maximale (Cmax) ont été réduites de 35% et 19%, respectivement, avec l'association fixe comparativement à une formulation non-extrafine de dipropionate de béclométasone CFC (qui n'est plus utilisée en Suisse). Par contre, sa vitesse d'absorption était plus rapide (0,5 heure contre 2 heures) avec l'association fixe qu'avec la formulation non-extrafine de dipropionate de béclométasone CFC seul.
Pour le formotérol, les concentrations plasmatiques maximales étaient similaires après l'administration de l'association fixe et de chacun des principes actifs administrés séparément. L'exposition systémique était légèrement plus élevée avec Foster que lorsque les produits étaient administrés séparément.
Il n'y a pas d'élément évoquant l'existence d'interactions pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques (systémiques) entre le dipropionate de béclométasone et le formotérol.
Une étude pharmacocinétique avec charbon activé menée chez des volontaires sains a démontré que la biodisponibilité pulmonaire du 17-monopropionate de béclométasone dans la formulation Foster 200/6 est dose proportionnelle par rapport à celle du dosage 100/6 pour l'AUC uniquement {rapport moyen entre la biodisponibilité systémique dans la formulation 200/6 et dans le dosage 100/6 correspond à 91.63 (90 % intervalle de confiance: 83.79; 100.20)}. Pour le fumarate de formotérol, le rapport moyen entre la biodisponibilité systémique dans la formulation 200/6 et dans le dosage 100/6 était égal à 86.15 (90% intervalle de confiance: 75.94; 97.74).
Dans une autre étude pharmacocinétique menée chez des volontaires sains sans suspension de charbon, l'exposition systémique du béclométasone-17-monopropionate dans la formulation 200/6 s'est avérée proportionnelle à la dose par rapport à celle du dosage 100/6 {rapport moyen entre la biodisponibilité systémique dans la formulation 200/6 et dans le dosage 100/6 correspond à 89.2 (90 % intervalle de confiance: 79.8; 99.7)}. L'exposition systémique totale du fumarate de formotérol est restée inchangée; {rapport moyen entre la biodisponibilité systémique dans la formulation 200/6 et dans le dosage 100/6 correspond à 102.2 (90% intervalle de confiance: 90.4; 115.5)}.
L'utilisation de la chambre d'inhalation AeroChamber Plus® a entraîné chez le volontaire sain une exposition systémique légèrement plus élevée du formotérol et du 17-monopropionate de béclométasone, le métabolite actif du dipropionate de béclométasone (pour les deux substances, la Cmax et l'AUC0-30 ont été augmentées de 40-50%).
Dans une étude pharmacocinétique à dose unique (4 doses de 100/6 microgrammes), la bioéquivalence n'a pas pu être démontrée entre Foster et une combinaison libre de dipropionate de béclométasone et de formotérol administrée à des adolescents asthmatiques âgés de 12 à 17 ans dans une étude. Ce résultat était indépendant de l'utilisation ou non d'une chambre d'inhalation (AeroChamber Plus®).
Dans les cas où une chambre d'inhalation n'a pas été utilisée, les données disponibles indiquent une concentration plasmatique maximale plus faible du composant corticostéroïde inhalé de Foster par rapport à la combinaison libre (estimation ponctuelle des rapports des moyennes géométriques ajustées pour la Cmax du 17-monopropionate de béclométasone [B17MP] 84,38 %, 90 % IC 70,22; 101,38).
Lorsque Foster a été utilisé avec une chambre d'inhalation, la concentration plasmatique maximale de formotérol a été augmentée d'environ 68 % par rapport à la combinaison libre (estimation ponctuelle des rapports des moyennes géométriques ajustées pour la Cmax 168,41, 90 % IC 138,2; 205,2). La signification clinique de ces différences en cas d'utilisation chronique est inconnue.
L'exposition systémique totale au formotérol (ASC0-t) était équivalente à celle de la combinaison libre, indépendamment de l'utilisation de la chambre d'inhalation. Pour le 17-monopropionate de béclométasone, l'équivalence n'a été démontrée que lorsque la chambre d'inhalation n'était pas utilisée, tandis que l'IC à 90 % de l'ASC0-t était légèrement en dehors de l'intervalle d'équivalence lorsque la chambre d'inhalation était utilisée (estimation ponctuelle des rapports des moyennes géométriques ajustées 89,63 %, IC 79,93; 100,50).
Foster utilisé sans chambre d'inhalation chez les adolescents a résulté, pour le 17-monopropionate de béclométasone, en une exposition systémique totale (ASC0-t) inférieure à celle observée chez les adultes, et, pour le formotérol, en une exposition systémique totale (ASC0-t) équivalente à celle observée chez les adultes. De plus, les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) des deux substances étaient plus faibles chez les adolescents que chez les adultes.
Dans une étude pharmacocinétique à dose unique, la formulation expérimentale pédiatrique Foster 50/6 microgrammes par actionnement administrée avec l'AeroChamber Plus® n'était pas bioéquivalente à une combinaison libre de dipropionate de béclométasone et de formotérol administrée à des enfants asthmatiques âgés de 5 à 11 ans. Les résultats de l'étude indiquent une ASC0-t et une concentration plasmatique de pointe du composant corticostéroïde inhalé de Foster 50/6 inférieures à celles de la combinaison libre (estimation ponctuelle des rapports des moyennes géométriques ajustées pour l'ASC0-t du 17-monopropionate de béclométasone: 81 %, 90 % IC 69,7; 94,8; Cmax: 82 %, 90 % IC 70,1; 94,7). L'exposition systémique totale au formotérol (ASC0-t) était équivalente à celle de la combinaison libre, tandis que la Cmax était légèrement inférieure pour Foster 50/6 par rapport à la combinaison libre (estimation ponctuelle des rapports des moyennes géométriques ajustées: 92 %, 90 % IC 78;108).
L'utilisation de Foster 200/6 avec la chambre d'inhalation AeroChamber Plus® a augmenté la délivrance pulmonaire du métabolite actif du dipropionate de béclométasone, le 17-monopropionate de béclométasone, et du formotérol chez des volontaires sains, de 25 % et 32 % respectivement, tandis que l'exposition systémique totale était légèrement réduite pour le 17-monopropionate de béclométasone (de 17 %) et le formotérol (de 17 %) et augmentée pour le dipropionate de béclométasone inchangé (de 54 %).
Dipropionate de béclométasone
Le dipropionate de béclométasone est une pro-drogue dotée d'une faible affinité de fixation aux récepteurs des glucocorticoïdes et qui est hydrolysée par des enzymes (estérases), donnant naissance à un métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone, dont l'activité anti-inflammatoire topique est plus intense que celle de la pro-drogue dipropionate de béclométasone.
Absorption, distribution et métabolisme
Après inhalation, le dipropionate de béclométasone est rapidement absorbé par les poumons; avant l'absorption, il est largement transformé en son métabolite actif principal, le 17-monopropionate de béclométasone, sous l'effet d'enzymes estérases présentes dans la plupart des tissus. La disponibilité systémique du métabolite actif est liée à sa déposition dans les poumons (environ 36% de la dose administrée) et à l'absorption gastro-intestinale de la fraction déglutie. La biodisponibilité du dipropionate de béclométasone dégluti est négligeable, mais la transformation présystémique en 17-monopropionate de béclométasone aboutit à une résorption de 41% sous la forme du métabolite actif.
L'exposition systémique augmente de façon à peu près linéaire avec la dose inhalée.
Après inhalation, la biodisponibilité absolue est d'environ 20% de la dose nominale pour le dipropionate de béclométasone inchangé et 62% pour le 17-monopropionate de béclométasone.
Après administration intraveineuse, la pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif se caractérise par une clairance plasmatique élevée (150 et 120 litres/heure respectivement), avec un volume de distribution à l'état d'équilibre faible pour le dipropionate de béclométasone (20 litres) et une distribution tissulaire plus importante pour son métabolite actif (424 litres).
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est modéré.
Élimination
Le dipropionate de béclométasone est essentiellement excrété par voie fécale, principalement sous la forme de métabolites polaires.
L'excrétion rénale du dipropionate de béclométasone et de ses métabolites est négligeable.
La demi-vie d'élimination terminale est de 0,5 heure pour le dipropionate de béclométasone et de 2,7 heures pour le 17-monopropionate de béclométasone.
Cinétique pour certains groupes de patients
La pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Etant donné que le dipropionate de béclométasone est très rapidement métabolisé par les estérases présentes dans le liquide intestinal, le sérum, les poumons et le foie, donnant naissance à des produits plus polaires (21-monopropionate de béclométasone, 17-monopropionate de béclométasone et béclométasone), il n'y a pas lieu de penser qu'une insuffisance hépatique modifie la pharmacocinétique et le profil de tolérance du dipropionate de béclométasone.
Etant donné que ni le dipropionate de béclométasone ni ses métabolites n'ont été retrouvés dans les urines, il n'y pas lieu de considérer la possibilité d'une augmentation de l'exposition systémique en cas d'insuffisance rénale.
Fumarate de formotérol dihydraté
Absorption et distribution
Après inhalation, le formotérol est rapidement absorbé à la fois par les poumons et par le tractus gastro-intestinal. La fraction de la dose inhalée qui est déglutie après administration à l'aide d'un aérosol-doseur est comprise entre 60% et 90%. Au moins 65% de la fraction déglutie sont absorbés par le tractus gastro-intestinal. Les concentrations plasmatiques maximales du principe actif inchangé sont atteintes en l'espace de 0,5 à 1 heure après administration orale. Le taux de liaison du formotérol aux protéines plasmatiques est de 61-64%, avec 34% de liaison à l'albumine. Dans la fourchette des concentrations atteintes aux doses thérapeutiques, un phénomène de saturation de la liaison n'a pas été observé. Après administration orale, la demi-vie d'élimination est de 2-3 heures. L'absorption du formotérol est linéaire après l'inhalation de 12 à 96 µg de fumarate de formotérol.
Métabolisme
Le formotérol est largement métabolisé et la voie de transformation métabolique consiste essentiellement en une conjugaison directe au niveau du groupe hydroxyle phénolique. Le conjugué d'acide glucuronique est inactif. La deuxième voie métabolique essentielle consiste en une O-déméthylation suivie d'une glucoronidation au niveau du groupement phénolique 2'-hydroxyle. Les iso-enzymes CYP2D6, CYP2C19 et CYP2C9 du cytochrome P450 interviennent dans la O-déméthylation du formotérol. La transformation métabolique semble se dérouler essentiellement dans le foie. Aux concentrations thérapeutiques, le formotérol n'induit pas d'inhibition des iso-enzymes du CYP450.
Elimination
L'excrétion urinaire du formotérol après une inhalation unique à partir d'un inhalateur de poudre sèche augmente de façon linéaire dans la fourchette des doses allant de 12 à 96 µg. En moyenne, 8% et 25% de la dose sont excrétés respectivement sous forme inchangée et sous forme de formotérol entier. Au vu des concentrations plasmatiques enregistrées après l'inhalation d'une dose unique de 120 µg chez 12 sujets sains, la demi-vie d'élimination terminale est en moyenne de 10 heures. Les énantiomères (R, R) et (S, S) représentent respectivement environ 40% et 60% du médicament inchangé excrété dans les urines. La proportion relative des deux énantiomères reste constante dans toute la fourchette des doses étudiées et rien n'indique une accumulation relative de l'un des énantiomères en comparaison avec l'autre énantiomère après administration répétée.
Après administration orale (40 à 80 µg), 6% à 10% de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme intacte chez des sujets sains; jusqu'à 8% de la dose étaient retrouvés sous la forme de glucuronide.
En tout, 67% d'une dose orale de formotérol sont excrétés dans les urines (essentiellement sous forme métabolisée) et le reste dans les selles. La clairance rénale du formotérol est de 150 ml/min.
Populations particulières
Insuffisance hépatique/rénale: la pharmacocinétique du formotérol n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. Néanmoins, le formotérol étant principalement éliminé par métabolisation hépatique, une augmentation de l'exposition est attendue en cas de cirrhose hépatique sévère.