Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de toxicologie de la reproduction et du développement, qui ont été menées avec l'association BDP/Fumarate de formotérol dihydraté (Formotérol) n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme.
Pharmacologie de sécurité
Association BDP/Formotérol 100/6
Mise à part une diminution de l'activité locomotrice spontanée, aucun résultat significatif n'a été rapporté dans les études pharmacologiques de sécurité après l'administration orale ou intraduodénale d'une association BDP/formotérol à 20 mg/kg. À cette dose pour les deux substances actives, l'exposition des animaux est au moins 10 fois supérieure à l'exposition humaine obtenue après l'administration de la dose thérapeutique la plus élevée (800 µg BDP et 48 µg formotérol par jour).
Chez des rats anesthésiés, l'administration intraduodénale de l'association BDP/formotérol (20 mg/kg) n'a pas entraîné de changements systématiques d'un paramètre cardiovasculaire ou respiratoire. Aucun effet sur la durée du potentiel d'action n'a été observé dans des fibres de Purkinjie isolées de chiens à des concentrations de BDP/formotérol de 20 ng/ml. Dans les cellules HEK 293, aucune interaction avec les canaux HERG-1 K+ n'a été observée à des concentrations atteignant 200 ng/ml de BDP/formotérol.
Toxicologie en administration répétée
Association BDP/Formotérol 100/6
La dose NOAEL pour l'association BDP+Formotérol était respectivement de 30+2 et 35+2 μg/kg/jour chez le rat et le chien après 13 semaines de traitement. À ces doses, l'exposition systémique au B17MP (principal métabolite du BDP) et au formotérol était au moins deux fois et ~1 fois plus élevée, respectivement, que l'exposition humaine prévue pendant le traitement clinique à la dose quotidienne maximale de BDP/Formotérol (800/48 µg/jour). Le profil de toxicité de l'association reflète celui des deux substances actives seules, sans augmentation de la toxicité et sans résultats inattendus. Pour cette raison, aucune étude chronique à long terme n'a été menée.
Aucun signe d'irritation pulmonaire n'a été observé chez les rats et les chiens ayant reçu des doses élevées allant respectivement jusqu'à 808+52 ou 294+17 μg/kg/jour de BDP/Formoterol pendant 13 semaines consécutives. Aucune irritation locale ou toxicité systémique n'a été observée après l'administration du médicament seul. Les observations les plus importantes causées par l'association BDP/Formotérol étaient celles liées à l'effet immunosuppresseur du BDP. Celles-ci ont été observées chez les deux espèces (légère diminution des éosinophiles et des lymphocytes ainsi qu'une atrophie du tissu lymphatique, du thymus et des glandes surrénales). Des effets cardiovasculaires (fibrose du myocarde à la dose la plus élevée étudiée: 294+17 µg/kg/jour de BDP/Formotérol) ont été observés chez le chien en raison de la sensibilité plus élevée de ces espèces animales aux agonistes de β2.
Toxicologie de la reproduction et du développement
Association BDP/Formotérol 100/6
Les études de toxicologie de la reproduction avec l'association BDP+formotérol n'ont montré aucun effet tératogène à toutes les doses étudiées (jusqu'à au moins 500 et 6 fois l'exposition générale par rapport à la dose humaine par inhalation de 800+48 μg/kg/jour de BDP+formotérol). Aucun effet sur la fertilité masculine n'a été observé. On n'a pas non plus observé d'effets nocifs sur la capacité de reproduction des parents et le développement des fœtus et des jeunes à des doses allant jusqu'à 0,2 mg/kg (correspondant à 8 fois la dose maximale de BDP+formotérol de 800+48 μg/day chez l'Homme). À des doses plus élevées, la substance a causé des complications à la naissance et des signes de toxicité maternelle et fœtale ont été observés, attestant d'une activité pharmacologique excessive.
Génotoxicité
Association BDP/Formotérol 100/6
Aucun effet mutagène et/ou génotoxique de l'association BDP+formotérol n'a été détecté dans les différents tests in vitro (test d'Ames avec des souches de Salmonella typhimurium et test d'aberration chromosomique sur lymphocytes humains) et in vivo (Mironucleus chez les rongeurs).
Potentiel carcinogène
BDP et formotérol seuls
Lors d'études de toxicité chronique (95 semaines par inhalation et 82 semaines par voie orale) avec du BDP chez des rongeurs à des doses plusieurs fois plus élevées que les doses habituelles chez l'humain, aucun effet pré-néoplasique ou néoplasique pertinent pour l'Homme n'a été observé.
Lors d'études de cancérogénicité par voie orale d'au moins 2 ans chez la souris et le rat, le formotérol n'a montré aucun potentiel de risque carcinogène pour l'Homme.
Aucune étude de cancérogénicité n'a été réalisée avec l'association BDP+Formotérol.
Toxicité du HFA-134a
Les études précliniques classiques de sécurité pharmacologique, de toxicité en doses répétées, de génotoxicité, de cancérogénicité et de toxicité sur la reproduction concernant le gaz propulseur HFA-134a sans CFC n'ont pas révélé de risques particuliers pour l'Homme.