CompositionPrincipes actifs
Fludarabini phosphas.
Excipients
Mannitolum, Dinatrii phosphas dihydricus (corresp. 16.15 mg Natrium), Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem 2 ml.
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéFlacons de solution à diluer pour injection/perfusion i.v. à 50 mg/2 ml.
Indications/Possibilités d’emploiTraitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B. Le traitement en première ligne par Fludarabin Accord ne doit être entrepris que chez les patients dont la maladie est évoluée, c'est-à-dire au stade B ou C de Binet, et s'accompagne de symptômes ou de signes de progression de la maladie.
Traitement du lymphome non-hodgkinien de faible degré de malignité au stade 3 à 4 chez les patients qui n'ont pas répondu à un traitement standard comportant au moins un agent alcoylant ou chez lesquels la maladie a progressé pendant ou après le traitement standard.
Posologie/Mode d’emploiFludarabin Accord ne doit être utilisée que sous la surveillance d'un médecin expérimenté en cancérologie.
Fludarabin Accord est administrée en injection en bolus intraveineux ou en perfusion intraveineuse de 30 minutes. Préparation des solutions: voir «Remarques particulières/Instructions pour la manipulation».
Posologie usuelle
La dose recommandée est de 25 mg de phosphate de fludarabine/m2 de surface corporelle. Elle est administrée pendant 5 jours consécutifs, à des intervalles de 28 jours.
La durée du traitement dépend de l'efficacité thérapeutique et de la tolérance du médicament.
En cas de LLC, une fois que l'effet optimal a été atteint (rémission complète ou partielle, généralement au bout de 6 cycles de traitement), il faut effectuer trois cycles supplémentaires de Fludarabin Accord et ensuite arrêter le traitement.
Pour le lymphome non-hodgkinien de faible degré de malignité, un traitement par Fludarabin Accord est également recommandé jusqu'à l'obtention de l'effet optimal (rémission complète ou partielle). Ensuite, il faut envisager deux cycles supplémentaires, en vue de la consolidation. Dans les études cliniques, la plupart des patients souffrant de lymphome non-hodgkinien de faible degré malignité n'ont pas été traités pendant plus de 8 cycles.
Posologies particulières
Il faut être particulièrement prudent chez les patients de plus de 65 ans (voir Mises en garde et précautions).
Les données concernant les patients dont la fonction rénale est perturbée (clairance de la créatinine inférieure à 70 ml/min) sont limitées. C'est pourquoi, en cas de suspicion clinique de perturbation de la fonction rénale et chez les patients de plus de 65 ans, il faut déterminer la clairance de la créatinine. Si celle-ci est comprise entre 30 et 70 ml/min, il faut réduire de la dose de 50% et assurer une surveillance hématologique stricte, afin d'évaluer la toxicité du traitement. L'usage de Fludarabin Accord est contre-indiqué quand la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min.
Il n'existe pas d'informations concernant l'emploi de Fludarabin Accord en cas de perturbation de la fonction hépatique. Chez ces patients, il faut utiliser Fludarabin Accord avec prudence et seulement si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque potentiel.
Il n'existe pas d'études cliniques de l'efficacité et de la sécurité d'emploi chez l'enfant et l'adolescent.
Contre-indications·Hypersensibilité à l'un des composants du produit;
·Insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/minutes;
·Anémie hémolytique décompensée;
·Grossesse, allaitement.
Mises en garde et précautionsNeurotoxicité
Dans des études d'ajustement posologique menées chez des patients souffrant de leucémie aiguë, des doses fortes de phosphate de fludarabine ont induit de graves effets neurologiques, pouvant aller jusqu'à la cécité, au coma et au décès. Ce grave effet toxique sur le système nerveux central est survenu chez 36% des patients qui avaient reçu une dose représentant environ 4 fois la dose recommandée pour le traitement de la LLC et du lymphome non-hodgkinien de faible degré de malignité (96 mg/m2/jour pendant 5–7 jours). Chez les patients traités par la dose recommandée pour la LLC et le lymphome non-hodgkinien de faible degré de malignité, les effets graves sur le SNC ont été rares (coma et excitation) ou occasionnels (confusion). Il faut soigneusement surveiller les patients, à la recherche d'effets indésirables neurologiques.
On ignore les effets d'une utilisation chronique de phosphate de fludarabine sur le système nerveux central. Cependant, dans quelques études, les patients ont toléré la dose recommandée pendant une durée de traitement relativement longue (jusqu'à 26 cycles).
Altération de l'état général
En cas d'altération de l'état général, il faut utiliser Fludarabin Accord avec prudence et après avoir soigneusement pesé le rapport bénéfice/risque. Cela vaut en particulier en cas de perturbation grave de la fonction médullaire (thrombopénie, anémie et/ou granulopénie), d'affaiblissement du système immunitaire ou d'antécédents d'infections opportunistes. Chez les patients encourant un risque élevé d'infections opportunistes, il faut envisager un traitement préventif.
Dépression médullaire
Une dépression médullaire grave, se traduisant en particulier par une anémie, une thrombopénie et une neutropénie, a été signalée chez des patients traités par le phosphate de fludarabine (le taux minimum de granulocytes est atteint en moyenne au bout de 13 jours, fourchette: 3–25 jours, et celui de plaquettes en moyenne au bout de 16 jours, fourchette: 2–32 jours).
On a observé plusieurs cas graves de pancytopénie persistant pendant deux mois à un an, avec parfois une issue mortelle. Les signes de toxicité hématologique et non hématologique doivent être étroitement surveillés. Aussi, il est recommandé de contrôler régulièrement l'hémogramme.
Plusieurs cas d'anémie, de leucopénie, de thrombopénie ou de pancytopénie (ayant parfois entraîné le décès) ont été rapportés.
Ces épisodes ont été observés à la fois chez les patients ayant bénéficié d'un traitement antérieur et chez les sujets non traités.
Transfusion de produits sanguins
Chez des patients traités par le phosphate de fludarabine, on a observé une réaction du greffon contre l'hôte (réaction des lymphocytes transfusés -immunocompétents - contre l'organisme receveur), déclenchée par une transfusion de sang non irradié. Cette maladie a très souvent été mortelle. C'est pourquoi les patients qui ont besoin de transfusions sanguines pendant ou après un traitement par le phosphate de fludarabine ne doivent recevoir que du sang irradié.
Cancer de la peau
Pendant et après un traitement par le phosphate de fludarabine, on a signalé l'apparition, une aggravation ou une récidive d'un cancer cutané chez plusieurs patients.
Syndrome de lyse tumorale
Un syndrome de lyse tumorale a été observé sous traitement par le phosphate de fludarabine chez des patients atteints de LLC présentant de volumineuses masses tumorales. Aussi, des précautions devront être prises chez les patients ayant un risque de développer cette complication.
Phénomènes auto-immuns
On a signalé des événements auto-immuns engageant le pronostic vital et parfois mortels (par exemple anémie hémolytique auto-immune, thrombopénie auto-immune, pemphigus, syndrome d'Evans), survenus pendant et après le traitement par le phosphate de fludarabine, et ce indépendamment de la présence ou non d'antécédents de maladie auto-immune ou de test de Coombs positif. La plupart des patients traités qui avaient déjà développé précédemment une anémie hémolytique, ont à nouveau présenté une hémolyse lors de la ré-administration de phosphate de fludarabine.
C'est pourquoi, pendant le traitement par le phosphate de fludarabine il faut assurer une surveillance étroite, à la recherche d'une anémie hémolytique auto-immune (diminution de l'hémoglobine par suite d'une hémolyse et test de Coombs positif).
S'il apparaît une hémolyse, il est recommandé d'arrêter le traitement par le phosphate de fludarabine. L'anémie hémolytique auto-immune est généralement traitée par des transfusions sanguines (sang irradié, voir plus haut) et des corticoïdes.
Vaccinations
Compte tenu des propriétés immunosuppressives du phosphate de fludarabine, l'efficacité de la vaccination est compromise et la valeur significative des tests cutanés est réduite. Etant donné le risque d'infection, il ne faut pas administrer de vaccin vivant pendant et après le traitement par le phosphate de fludarabine.
Contraception
Les femmes ou les hommes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives durant le traitement et jusqu'à 6 mois au moins après l'arrêt du traitement.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».
InteractionsDans une étude clinique dans laquelle du phosphate de fludarabine a été associé à de la pentostatine (désoxycoformycine) pour le traitement de la LLC réfractaire, la fréquence des effets toxiques pulmonaires d'évolution mortelle a été inacceptable. L'utilisation du phosphate de fludarabine en association avec la pentostatine est donc déconseillée.
L'effet thérapeutique du phosphate de fludarabine peut être atténué par le dipyridamole et d'autres inhibiteurs du captage de l'adénosine.
Grossesse, AllaitementGrossesse
Fludarabin Accord est contre-indiqué durant la grossesse.
Le phosphate de fludarabine peut avoir un effet délétère sur le foetus.
On ne dispose pas de données suffisantes sur l'utilisation chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction.
Contraception
Les femmes ou les hommes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives durant le traitement et jusqu'à 6 mois au moins après l'arrêt du traitement.
Allaitement
Les études précliniques indiquent que le phosphate de fludarabine et ses métabolites passent dans le lait maternel.
En raison des possibles effets indésirables graves du phosphate de fludarabine chez l'enfant allaité, Fludarabin Accord est contre-indiqué pendant la période d'allaitement.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesL'effet sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines n'a pas été étudié. Toutefois, il faut être prudent en raison du risque d'effets indésirables du phosphate de fludarabine.
Effets indésirablesLes effets indésirables les plus fréquents sont les suivants: dépression médullaire (neutropénie, thrombopénie et anémie), infections (notamment pneumonie), toux, fièvre, nausées, vomissements, diarrhée, fatigue et sensation de faiblesse. Les autres effets indésirables fréquents sont les suivants: stomatite, malaise, œdèmes, frissons, neuropathie périphérique, troubles visuels, anorexie, mucosite et rougeurs cutanées. Des infections opportunistes graves sont survenues pendant le traitement par le phosphate de fludarabine. On a signalé des décès consécutifs à des effets indésirables graves.
Les effets indésirables du phosphate de fludarabine sont classés ci-dessous selon le système MedDRA et par ordre de fréquence. Ces données sont fondées sur les résultats des études cliniques, indépendamment du lien de causalité avec le phosphate de fludarabine. Les informations concernant les effets indésirables rares émanent essentiellement de l'expérience acquise depuis la commercialisation.
Infections et infestations
Très fréquent: Pneumonies (jusqu'à 22%), infections opportunistes (20,1%) y compris réactivation d'infections virales latentes telles que par exemple zona, infections à virus d'Epstein-Barr et leuco-encéphalopathie multifocale progressive.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Rare: cancer de la peau, maladie lymphoproliférative (associée au virus d'Epstein-Barr), syndrome de dysplasie médullaire (en relation avec un traitement antérieur, concomitant ou ultérieur par des agents alcoylants ou une radiothérapie).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent: Neutropénie (62,6%), thrombopénie (56,4%) et anémie (jusqu'à 60%).
La myélosuppression peut être grave et cumulative.
Affections du système immunitaire
Occasionnel: Anémie hémolytique auto-immune, syndrome d'Evans, hémophilie acquise, thrombopénie auto-immune.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: Anorexie.
Affections psychiatriques
Occasionnel: Confusion.
Rare: Excitation.
Affections du système nerveux
Fréquent: Neuropathie périphérique.
Rare: Crises convulsives, coma.
Affections oculaires
Fréquent: Troubles visuels.
Rare: Névrite optique, neuropathie optique, cécité.
Affections cardiaques
Rare: Insuffisance cardiaque, arythmies.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent: Toux (20%).
Occasionnel: Réactions d'hypersensibilité pulmonaire (infiltrats pulmonaires, pneumopathie et fibrose pulmonaire) s'accompagnant d'une dyspnée et d'une toux.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: Nausées et vomissements (23,4%), diarrhée (14,1%).
Fréquent: Stomatite.
Occasionnel: Modifications du taux des enzymes pancréatiques, hémorragies gastro-intestinales.
Affections hépatobiliaires
Occasionnel: Modifications du taux des enzymes hépatiques.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: Eruptions cutanées.
Rare: Nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), syndrome de Stevens-Johnson, pemphigus.
Affections du rein et des voies urinaires
Rare: Cystite hémorragique, néphropathie aiguë due à l'acide urique avec insuffisance rénale aiguë (voir syndrome de lyse tumorale).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: Fièvre, fatigue sensation de faiblesse.
Fréquent: Frissons, malaise, œdèmes.
Occasionnel: Syndrome de lyse tumorale (comprenant insuffisance rénale, hyperkaliémie, acide métabolique, hématurie, excrétion de cristaux d'acide urique, hyperuricémie, hyperphosphatémie et hypocalcémie).
SurdosageLes doses fortes de phosphate de fludarabine sont tenues pour responsables d'une toxicité irréversible sur le SNC, ce qui peut se manifester par une cécité de survenue retardée, un coma et le décès. Les doses fortes peuvent aussi conduire à une thrombopénie et une neutropénie, du fait de la myélosuppression.
On ne connaît pas d'antidote spécifique utilisable en cas de surdosage en phosphate de fludarabine. Dans un tel cas, il faut arrêter le traitement et instaurer un traitement symptomatique.
Propriétés/EffetsCode ATC
L01BB05
Mécanisme d'action
Pharmacodynamique
Fludarabin Accord contient du phosphate de fludarabine, un nucléotide fluoré analogue du virostatique vidarabine (Ara-A, 9-(β-Darabinofuranosyl) adénine), qui est relativement résistant à la désamination par l'adénosine-désaminase.
Le phosphate de fludarabine (2F-Ara-AMP) est rapidement déphosphorylé en fludarabine (2F-Ara-A). Celle-ci est incorporée dans les cellules puis phosphorylée dans la cellule en triphosphate actif, le 2F-Ara-ATP, sous l'effet de la déoxycytidine-kinase. Ce métabolite empêche la synthèse d'ADN en inhibant la ribonucléotide-réductase, l'ADN-polymérase α, δ et ε, l'ADN-primase ainsi que l'ADN-ligase. L'activité de l'ARN-polymérase II est également partiellement inhibée, ce qui réduit la synthèse protéique.
Bien que le mécanisme d'action du 2F-Ara-ATP ne soit pas encore parfaitement élucidé, on peut considérer que ses effets sur l'ADN, l'ARN et la synthèse des protéines contribuent à l'inhibition de la croissance cellulaire, l'inhibition de la synthèse d'ADN étant le principal facteur. En outre, des études menées in vitro montrent que l'effet de la 2F-Ara-A sur les lymphocytes déclenche une apoptose. Il en résulte une destruction des tumeurs malignes lymphoïdes et aussi des lymphocytes sains.
On n'a pas constaté de corrélation nette entre la pharmacocinétique de la 2F-Ara-A et l'efficacité thérapeutique chez les cancéreux. La survenue d'une neutropénie et de modifications de l'hématocrite montre toutefois que l'effet cytotoxique du phosphate de fludarabine provoque une inhibition dose-dépendante de l'hématopoïèse.
Efficacité clinique
Dans le cadre d'une étude multicentrique comparative, 938 patients souffrant de LLC non traitée auparavant et au stade évolué (stade B ou C de Binet) ont été traités soit par le phosphate de fludarabine, soit par le protocole CAP (cyclophosphamide, adriamycine, prednisolone), soit par le protocole CHOP (cyclophosphamide, adriamycine, vincristine, prednisolone) pendant 6 mois. Les taux de rémission ont été de 71,1% avec le phosphate de fludarabine, de 58,2% avec le CAP et de 71,5% avec le CHOP; la durée médiane de survie a été similaire dans les trois groupes (69, 67 et 70 mois, respectivement).
PharmacocinétiqueAbsorption
Après l'administration de 2F-Ara-AMP, la pharmacocinétique du métabolite 2F-Ara-A est dose-linéaire.
Après une perfusion unique de 25 mg de 2F-Ara-AMP /m² de surface corporelle chez des patients souffrant de leucémie lymphoïde chronique, perfusion administrée en l'espace de 30 minutes, les concentrations plasmatiques maximales étaient en moyenne de 3,5–3,7 µM à la fin de la perfusion. Les concentrations plasmatiques maximales correspondantes de 2F-Ara-A à la fin de la dernière perfusion en cas de traitement de 5 jours étaient de 4,4–4,8 µM, ce qui traduit une accumulation modérée. Pendant une période de traitement de 5 jours, les concentrations plasmatiques minimales de 2F-Ara-A ont augmenté d'environ un facteur 2. Une accumulation de 2F-Ara-A sur plusieurs cycles de traitement peut être exclue.
Distribution
Les études de la pharmacocinétique de la 2F-Ara-A ont montré un volume de distribution moyen (Vss) de 83 l/m2 (2,4 l/kg). La variabilité interindividuelle est importante.
Des études menées in vitro avec des protéines plasmatiques humaines n'ont pas montré de liaison importante de la 2F-Ara-A aux protéines.
Métabolisme
Dans l'organisme humain, le phosphate de fludarabine (2F-Ara-AMP) est très rapidement et complètement transformé en son principal métabolite, la 2F-Ara-A. La 2F-Ara-A est activement incorporée dans les cellules leucémiques où elle est transformée en 2F-Ara-ATP, le métabolite cytotoxique.
La 2F-Ara-hypoxanthine, un métabolite majeur chez le chien, n'a été retrouvé qu'en faible quantité dans les urines humaines.
Elimination
Les taux plasmatiques de 2F-Ara-A diminuent en trois phases, avec une demi-vie initiale d'environ 5 minutes, une demi-vie intermédiaire de 1–2 heures et une demi-vie terminale d'environ 20 heures. La clairance plasmatique totale est en moyenne de 79 ml/min/m2 (2,2 ml/min/kg).
La 2F-Ara-A est essentiellement excrétée par voie rénale. 40–60% de la dose intraveineuse administrée sont excrétés dans les urines. On ne sait rien du devenir de la fraction restante. Des études du bilan de masse menées chez l'animal avec du 3H-2F-Ara-AMP ont montré une excrétion urinaire complète des substances radiomarquées. La 2F-Ara-hypoxanthine, un métabolite majeur chez le chien, n'a été retrouvée qu'en faible quantité dans les urines humaines.
Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières
Insuffisance rénale
La clairance plasmatique totale du principal métabolite (2F-Ara-A) est corrélée à la clairance de la créatinine. Chez des insuffisants rénaux, on a démontré une augmentation de l'exposition au principe actif 2F-Ara-A (AUC) et une réduction de la clairance de la 2F-Ara-A. C'est pourquoi il convient de réduire la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Insuffisance hépatique
Il n'existe pas d'études pharmacocinétiques menées chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique.
Gériatrie
Il n'existe pas d'études pharmacocinétiques menées chez des patients âgés.
Pédiatrie
Il n'existe pas d'études pharmacocinétiques menées chez des enfants.
Données précliniquesToxicité systémique
Dans les études de toxicité aiguë, l'administration de doses proches, croissantes, de phosphate de fludarabine a entraîné des symptômes d'intoxication sévère ou des décès à des doses de l'ordre de 102 fois la dose thérapeutique.
Comme attendu pour un composé cytotoxique, la moelle osseuse, les organes lymphoïdes, la muqueuse gastro-intestinale, les reins et les gonades mâles ont été affectés.
Des études de toxicité systématiques après administration répétée du phosphate de fludarabine ont montré également, au-dessus d'une dose seuil, les effets attendus sur les organes caractérisés par une prolifération cellulaire rapide. La sévérité des altérations morphologiques augmente en fonction des doses et de la durée de traitement; les modifications observées ont généralement été considérées comme réversibles.
Embryotoxicité
Les résultats des expérimentations animales concernant l'embryotoxicité montrent un potentiel tératogène du phosphate de fludarabine se manifestant par des malformations du squelette, une diminution du poids foetal et une perte post-implantatoire.
Potentiel génotoxique, cancérogénicité
Le phosphate de fludarabine a induit des aberrations chromosomiques dans un test cytogénétique mené in vitro, a provoqué des lésions de l'ADN dans le test d'échange des chromatide sœurs et a augmenté le taux de micronoyaux dans le test effectué in vivo chez la souris; par contre, la recherche de mutations géniques et le test du dominant létal ont donné des résultats négatifs chez la souris mâle. Autrement dit, des propriétés mutagènes ont été démontrées dans des cellules somatiques, mais pas dans des cellules germinales.
On suppose que la substance peut induire des tumeurs, en raison de l'effet connu du phosphate de fludarabine sur l'ADN et des résultats des études de mutagénicité. On n'a pas mené d'études animales concernant spécifiquement la tumorigénicité, car la suspicion d'augmentation du risque de développement secondaire de tumeurs sous l'effet du phosphate de fludarabine ne peut être vérifiée qu'à l'aide de données épidémiologiques.
Tolérance locale
D'après les expérimentations menées chez l'animal après administration intraveineuse de phosphate de fludarabine, il n'y a pas lieu de s'attendre à des effets irritants locaux important au site d'injection. Même après une injection incorrecte, aucune irritation locale notable n'a été observée après administration paraveineuse, intra-artérielle et intramusculaire d'une solution aqueuse contenant 7,5 mg/ml de phosphate de fludarabine.
Comme les lésions observées chez l'animal dans le tube digestif sont similaires après administration intraveineuse et intragastrique, on peut supposer que l'entérite induite par le phosphate de fludarabine est un effet systémique.
Remarques particulièresIncompatibilités
Fludarabin Accord doit uniquement être mélangée à du NaCl à 0,9% ou à du soluté glucosé à 5%.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Stabilité après ouverture
La solution diluée avec du NaCl 0.9% ou du glucose 5% (0.3 - 6.0 mg/ml, voir plus loin, «Instructions pour la manipulation») reste physiquement et chimiquement stable pendant 3 jours à 25 °C et à 2 – 8 °C. La solution ne contient pas de conservateur. En conséquence, pour des raisons d'ordre microbiologique, il faut l'utiliser immédiatement après sa préparation; au besoin, on peut la conserver au réfrigérateur (2–8 °C) pendant 24 heures au maximum.
Remarques concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2–8 °C), ne pas congeler. Tenir hors de portée des enfants.
Instructions pour la manipulation
Préparation et administration de la solution
Fludarabin Accord est administrée en injection en bolus intraveineux ou en perfusion intraveineuse de 30 minutes.
Pour l'injection en bolus, diluer la quantité nécessaire de concentré avec 10 ml de NaCl à 0,9%.
Pour la perfusion, diluer la quantité nécessaire de concentré avec 100 ou 125 ml de NaCl à 0,9% ou de soluté glucosé à 5%.
Fludarabin Accord doit uniquement être administrée par voie intraveineuse. A ce jour, on n'a pas signalé d'effets indésirables locaux graves après l'administration paraveineuse de phosphate de fludarabine. Il faut néanmoins absolument éviter l'administration paraveineuse accidentelle de Fludarabin Accord.
Remarque concernant les cytostatiques
Lors de la manipulation de Fludarabin Accord, de la préparation des solutions et de l'élimination des déchets, respecter les directives s'appliquant aux cytostatiques.
Numéro d'autorisation66750 (Swissmedic).
PrésentationFlacon de 50 mg/2 ml: 1 [A]
Titulaire de l'autorisationAccord Healthcare AG, 4103 Bottmingen
Mise à jour de l’informationJanvier 2023
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