Composition

Principes actifs
Niraparib (sous forme de tosylate monohydraté).
Excipients
Gélules
Lactose monohydraté, colorant: bleu brillant (E133), érythrosine (E127), tartrazine (E102), dioxyde de titane (E171) et autres excipients pour gélules.
Comprimés pelliculés
Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, lactose monohydraté (34,7 mg) povidone K30, crospovidone, dioxyde de silicium hydraté, stéarate de magnésium.
Enrobage: alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc, oxyde de fer noir (E172).

Indications/Possibilités d’emploi

Zejula est indiqué
·en monothérapie dans le traitement d'entretien de patientes adultes atteintes d'un cancer séreux de haut grade, avancé (stades III et IV de FIGO) de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal, présentant un risque élevé de récidive (voir «Efficacité clinique») et une mutation de BRCA ou une autre déficience de la recombinaison homologue (Homologous Recombination Deficiency, HRD) avec instabilité génomique, en présence d'une réponse complète ou partielle après une chimiothérapie de première ligne à base de platine (détermination du statut HRD, voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
·en monothérapie dans le traitement d'entretien de patientes adultes présentant une mutation germinale pathogène ou probablement pathogène de BRCA et atteintes d'un cancer épithélial séreux de haut grade de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, sensible au platine et récidivant. Les patientes doivent répondre (réponse complète ou partielle) à une chimiothérapie à base de platine.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Zejula doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux.
Posologie
Traitement d'entretien de première ligne du cancer de l'ovaire
Avant d'instaurer le traitement par Zejula, la présence d'une mutation de BRCA ou d'une autre HRD avec instabilité génomique doit être confirmée chez la patiente. La preuve d'une HRD avec instabilité génomique doit être apportée avec une méthode de test validée (voir «Propriétés/Effets»).
La dose initiale de Zejula est de deux gélules ou comprimés de 100 mg une fois par jour, soit l'équivalent d'une dose quotidienne totale de 200 mg.
Pour les patientes pesant ≥77 kg et présentant une numération plaquettaire normale (≥150 000/µl), la dose initiale est de trois gélules ou comprimés de 100 mg une fois par jour, soit l'équivalent d'une dose quotidienne totale de 300 mg.
Les patientes doivent être invitées à prendre les gélules ou comprimés à peu près à la même heure chaque jour.
Traitement d'entretien du cancer de l'ovaire récidivant avec mutation germinale de BRCA
Avant l'instauration du traitement par Zejula, la sélection des patientes pour le traitement d'entretien du cancer de l'ovaire récidivant s'effectue sur la base de la présence d'une mutation germinale pathogène ou probablement pathogène de BRCA.
La dose de départ de Zejula est de deux gélules ou comprimés de 100 mg une fois par jour, soit l'équivalent d'une dose quotidienne totale de 200 mg.
Pour les patientes pesant ≥77 kg et présentant une numération plaquettaire normale (≥150 000/µl), la dose initiale est de trois gélules ou comprimés de 100 mg une fois par jour, soit l'équivalent d'une dose quotidienne totale de 300 mg.
Les patientes doivent être invitées à prendre les gélules ou comprimés à peu près à la même heure chaque jour.
Durée du traitement
Traitement d'entretien de première ligne du cancer de l'ovaire
Il est recommandé de poursuivre le traitement pendant 36 mois, sauf si une progression de la maladie ou des effets indésirables incontrôlables surviennent auparavant.
Traitement d'entretien du cancer de l'ovaire récidivant avec mutation germinale de BRCA
Le traitement par Zejula doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'effets indésirables incontrôlables.
Oubli d'une dose
Si les patientes oublient de prendre une dose de Zejula, elles doivent prendre la dose suivante au moment normalement prévu.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables
Les ajustements posologiques recommandés en cas d'effets indésirables sont indiqués dans les tableaux 1, 2 et 3.
En général, il est recommandé d'interrompre d'abord le traitement (mais pas plus de 28 jours consécutifs) pour permettre à la patiente de récupérer de l'effet indésirable, puis de redémarrer le traitement à la même dose. Si l'effet indésirable se produit de nouveau, il est recommandé d'interrompre le traitement et de le reprendre ultérieurement à la dose immédiatement inférieure. Si les effets indésirables persistent au-delà de 28 jours après l'interruption du traitement, il est recommandé d'arrêter définitivement Zejula. Si les effets indésirables ne peuvent pas être contrôlés avec cette stratégie d'interruption de la dose et sa réduction, il est recommandé d'arrêter définitivement Zejula.

* Si une nouvelle réduction de dose inférieure à 100 mg/jour est nécessaire, arrêter Zejula.

* CTCAE=Critères de terminologie communs pour les événements indésirables («Common Terminology Criteria for Adverse Event»)

Instructions posologiques particulières
Patientes âgées
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patientes âgées (≥65 ans). Les données cliniques sont limitées pour les patientes âgées de plus de 75 ans.
Patientes présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patientes atteintes d'une insuffisance rénale légère ou modérée. La sécurité de Zejula chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale grave ou les patientes atteintes d'une néphropathie en phase terminale sous hémodialyse est inconnue.
Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique légère.
Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique modérée, la dose initiale recommandée de Zejula est de 200 mg une fois par jour, indépendamment du poids corporel et de la numération plaquettaire (voir «Pharmacocinétique»).
Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère, la sécurité de Zejula est inconnue.
Patientes présentant un indice de performance ECOG de 2 à 4 (Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG))
Il n'y a pas d'étude clinique disponible pour des patientes présentant un indice de performance ECOG de 2 à 4.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Zejula pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible (voir «Pharmacocinétique»).
Mode d'administration
Zejula est administré par voie orale. Zejula peut être avalé sans égard aux repas.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients répertoriés à la rubrique «Composition».
Allaitement maternel pendant le traitement et jusqu'à 1 mois après la dernière dose (voir «Grossesse, Allaitement»).

Mises en garde et précautions

Effets indésirables hématologiques
Des effets indésirables hématologiques (thrombopénie, anémie, neutropénie), incluant des diagnostics cliniques et/ou résultats de laboratoire, ont été signalés chez les patientes traitées par Zejula.
Dans l'étude PRIMA, les patientes éligibles pour la thérapie par Zejula avaient les paramètres hématologiques de base suivants avant le traitement: numération absolue des neutrophiles (ANC, absolute neutrophil count) ≥1500 cellules/µl; plaquettes ≥100 000/µl et hémoglobine ≥10 g/dl. Dans les diagnostics cliniques et/ou les résultats de laboratoire, l'incidence globale de la thrombopénie, de l'anémie et de la neutropénie de grade ≥3 a été documentée chez respectivement 39%, 31% et 21% des patientes traitées par Zejula. Un arrêt du traitement dû à une thrombopénie, une anémie ou une neutropénie a eu lieu chez respectivement 4%, 2% et 2% des patientes.
Chez les patientes ayant reçu une dose initiale de Zejula sur la base de leur poids ou de leur numération plaquettaire à l'inclusion, une thrombopénie, une anémie et une neutropénie de grade ≥3 ont été documentées chez respectivement 21%, 23% et 15% des patientes traitées par Zejula. Un arrêt du traitement dû à une thrombopénie, une anémie ou une neutropénie a eu lieu chez respectivement 3%, 3% et 2% des patientes.
Dans l'étude NOVA, les patientes éligibles pour la thérapie par Zejula avaient les paramètres hématologiques de base suivants: numération absolue des neutrophiles (ANC, absolute neutrophil count) ≥1500 cellules/µl; plaquettes ≥100 000/µl et hémoglobine ≥9 g/dl. Les patientes ayant présenté une toxicité hématologique induite par leur précédent traitement par chimiothérapie ne doivent pas démarrer un traitement par Zejula avant que les niveaux d'hémoglobine, de plaquettes et de polynucléaires neutrophiles soient revenus dans les limites de la normale ou au grade 1 selon les critères CTCAE.
Un suivi de la NFS une fois par semaine pendant le premier mois, puis une fois par mois pendant les 11 mois suivants et régulièrement par la suite est recommandé pour déceler d'éventuels changements cliniquement significatifs de tout paramètre hématologique pendant le traitement (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Si une patiente développe une toxicité hématologique sévère persistante qui ne disparaît pas dans les 28 jours suivant l'interruption du traitement, Zejula doit être arrêté.
En raison du risque de thrombopénie, les anticoagulants et les médicaments connus pour réduire le nombre de plaquettes doivent être utilisés avec prudence (voir la rubrique «Effets indésirables»).
Une pancytopénie a été observée chez <1% des patientes recevant le niraparib. Si une patiente développe une toxicité hématologique sévère persistante, avec pancytopénie, qui ne disparaît pas dans les 28 jours suivant l'interruption du traitement, Zejula doit être arrêté.
Syndrome myélodysplasique / leucémie aiguë myéloïde
L'incidence globale du syndrome myélodysplasique/de la leucémie aiguë myéloïde (SMD/LAM), incluant des cas d'issue fatale, a été de 0,8% (15/1785) chez les patientes ayant reçu Zejula en monothérapie au cours des études cliniques. Parmi ces 15 patientes, une personne a été traitée dans l'étude PRIMA, 11 personnes dans l'étude NOVA et 3 personnes dans l'étude QUADRA. D'autres cas de SMD/LAM ont été documentés chez des patientes traitées par Zejula en association dans des études et dans des rapports post-commercialisation (voir «Effets indésirables»).
Chez les patientes ayant participé aux études cliniques, la durée du traitement par Zejula avant l'apparition d'un(e) SMD/LAM a varié de 0,5 mois à plus de 4,9 ans. Les cas étaient typiques de SMD/LAM secondaires liés au traitement anticancéreux. Toutes les patientes avaient reçu des schémas de chimiothérapie à base de platine et un grand nombre d'entre elles avaient également reçu d'autres agents endommageant l'ADN ou une radiothérapie. Certaines des patientes avaient des antécédents de dépression médullaire.
En cas de suspicion de SMD/LAM ou de toxicité hématologique persistante, la patiente doit être adressée à un hématologue pour une évaluation plus approfondie. Si le SMD/la LAM est confirmé(e), Zejula doit être arrêté et la patiente traitée de façon appropriée.
Hypertension, y compris crise hypertensive
Des cas d'hypertension, y compris de crise hypertensive, ont été rapportés durant l'utilisation de Zejula (voir «Effets indésirables»).
Dans l'étude NOVA, une hypertension de grade 3-4 s'est produite chez 9% des patientes traitées par Zejula contre 2% chez les patientes traitées par un placebo. Un arrêt du traitement dû à de l'hypertension s'est produit chez <1% des patientes.
Une hypertension artérielle préexistante doit être efficacement contrôlée avant l'instauration d'un traitement par Zejula. Un suivi de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque doit avoir lieu au cours du traitement par Zejula, au moins une fois par semaine pendant les deux premiers mois, puis tous les mois pendant la première année, puis périodiquement. La surveillance de la pression artérielle peut être réalisée à domicile chez les patientes pour lesquelles cela est possible, en les informant qu'elles doivent contacter leur médecin en cas d'augmentation de la pression artérielle. Un suivi minutieux des patientes avec des troubles cardiovasculaires doit avoir lieu, en particulier en cas d'insuffisance coronarienne, d'arythmie cardiaque et d'hypertension. Il convient de traiter médicalement l'hypertension avec des antihypertenseurs et d'ajuster la dose de Zejula si nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
De rares cas (0,09% des patientes incluses dans les études cliniques) de signes et symptômes compatibles avec le syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés au cours du traitement par le niraparib (voir «Effets indésirables»). Le SEPR est un trouble neurologique rare qui peut se traduire notamment par les signes et symptômes suivants: convulsions, céphalées, modification de l'état mental, troubles visuels ou cécité corticale, avec ou sans hypertension associée. Le diagnostic de SEPR doit être confirmé par imagerie cérébrale, de préférence une imagerie par résonance magnétique (IRM). Chez les patientes présentant un SEPR, des traitements symptomatiques spécifiques, comprenant le contrôle de l'hypertension, sont recommandés et le niraparib doit être arrêté. La sécurité de la reprise du traitement par le niraparib chez les patientes ayant préalablement présenté un SEPR n'est pas connue.
Lactose
Les gélules et comprimés Zejula contiennent du lactose monohydraté. Les patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
Excipients
Ce médicament contient de la tartrazine (E102) qui peut provoquer des réactions allergiques.

Interactions

Interactions pharmacodynamiques
L'association de niraparib avec des vaccins ou des agents immunosuppresseurs n'a pas été étudiée.
De même, les données sur le niraparib en association avec d'autres médicaments cytotoxiques sont limitées. Par conséquent, il convient d'être prudent si le niraparib est utilisé en même temps que des vaccins, des agents immunosuppresseurs ou d'autres médicaments cytotoxiques.
Interactions pharmacocinétiques
Effet d'autres médicaments sur le niraparib
Le niraparib comme substrat des CYPs (CYP1A2 et CYP3A4)
In vivo, le niraparib est un substrat des carboxylestérases (CEs) et des UDP glucuronosyltransférases (UGTs). Le métabolisme oxydatif du niraparib est minime in vivo. Aucun ajustement de la dose de Zejula n'est nécessaire en cas de prise concomitante de médicaments connus pour inhiber des enzymes du CYP (p.ex. itraconazole, ritonavir et clarithromycine) ou induire des enzymes du CYP (p.ex. rifampicine, carbamazépine et phénytoïne).
Le niraparib comme substrat de transporteurs d'efflux (P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 et MATE1/2)
Le niraparib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein ou BCRP). Toutefois, en raison de sa perméabilité et de sa biodisponibilité élevées, le risque d'interactions cliniquement pertinentes avec des médicaments qui inhibent ces protéines de transport est peu probable. Par conséquent, aucun ajustement de la dose de Zejula n'est nécessaire en cas d'administration concomitante avec des médicaments connus pour inhiber la P-gp (p.ex. amiodarone, vérapamil) ou la BCRP (p.ex. osimertinib, velpatasvir et eltrombopag).
Le niraparib n'est pas un substrat de la pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP) ou de la protéine de multirésistance aux médicaments 2 (MRP2). Le principal métabolite primaire, M1, n'est pas un substrat de la P-gp, de la BCRP, de la BSEP ou de la MRP2. Le niraparib n'est pas un substrat de MATE (multidrug and toxin extrusion) 1 ou 2, alors que M1 est un substrat de ces deux enzymes.
Le niraparib comme substrat des transporteurs d'influx hépatique (OATP1B1, OATP1B3 et OCT1)
Ni le niraparib ni M1 ne sont des substrats des polypeptides transporteurs d'anions organiques 1B1 (OATP1B1), 1B3 (OATP1B3), ou du transporteur de cations organiques 1 (OCT1). Aucun ajustement de la dose de Zejula n'est nécessaire en cas d'administration concomitante avec des médicaments connus pour inhiber l'OATP1B1 ou l'OATP1B3 (p.ex. gemfibrozil, ritonavir) ou l'OCT1 (p.ex. dolutégravir).
Le niraparib comme substrat des transporteurs d'influx rénal (OAT1, OAT3 et OCT2)
Ni le niraparib ni M1 ne sont des substrats des transporteurs d'anions organiques 1 (OAT1), 3 (OAT3) ou du transporteur de cations organiques 2 (OCT2). Aucun ajustement de la dose de Zejula n'est nécessaire en cas d'administration concomitante avec des médicaments connus pour inhiber l'OAT1 (p.ex. probénécide), l'OAT3 (p.ex. probénécide, diclofénac) ou l'OCT2 (p.ex. cimétidine, quinidine).
Effet du niraparib sur d'autres médicaments
Inhibition des CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4)
Ni le niraparib ni M1 ne sont des inhibiteurs d'une enzyme active de CYP métabolisant des substrats, notamment CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4/5.
Bien qu'une inhibition du CYP3A4 dans le foie ne soit pas attendue, le potentiel d'inhibition du CYP3A4 au niveau intestinal n'a pas été établi à des concentrations significatives de niraparib. Par conséquent, la prudence est recommandée lorsque le niraparib est associé à des principes actifs dont le métabolisme est dépendant du CYP3A4, notamment ceux ayant une marge thérapeutique étroite (p.ex. ciclosporine, tacrolimus, alfentanil, ergotamine, pimozide, quétiapine et halofantrine).
Inhibition des UDP-glucuronosyltransférases (UGT)
Le niraparib n'a pas montré d'effet inhibiteur sur les isoformes d'UGT (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A9 et UGT2B7) jusqu'à 200 µM in vitro. Par conséquent, le potentiel d'une inhibition cliniquement pertinente des UGT par le niraparib est minime.
Induction des CYP (CYP1A2 et CYP3A4)
Ni le niraparib ni M1 ne sont des inducteurs du CYP3A4 in vitro. In vitro, le niraparib à des concentrations élevées induit faiblement le CYP1A2 et la pertinence clinique de cet effet n'a pas pu être totalement exclue. M1 n'est pas un inducteur du CYP1A2. Par conséquent, la prudence est recommandée lorsque le niraparib est associé à des principes actifs dont le métabolisme est dépendant du CYP1A2, notamment ceux ayant une marge thérapeutique étroite (p.ex. clozapine, théophylline et ropinirole).
Inhibition des transporteurs d'efflux (P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 et MATE1/2)
Le niraparib n'est pas un inhibiteur de la BSEP ou de la MRP2. In vitro, le niraparib inhibe très faiblement la P-gp et la BCRP avec une CI50 de 161 µM et 5,8 µM respectivement. Par conséquent, une interaction cliniquement significative liée à une inhibition de ces transporteurs d'efflux est certes improbable, mais ne peut pas être exclue. Par conséquent, la prudence est recommandée lorsque le niraparib est associé à des substrats de la BCRP (irinotécan, rosuvastatine, simvastatine, atorvastatine et méthotrexate).
Le niraparib est un inhibiteur de MATE1 et 2 avec une CI50 de 0,18 µM et ≤0,14 µM respectivement. Une augmentation des concentrations plasmatiques de médicaments co-administrés qui sont substrats de ces transporteurs (p.ex. metformine) ne peut pas être exclue.
Le principal métabolite primaire, M1, ne semble pas être un inhibiteur de la P-gp, de la BCRP, de la BSEP, de la MRP2 ou de MATE1/2.
Inhibition des transporteurs d'influx hépatique (OATP1B1, OATP1B3 et OCT1)
Ni le niraparib ni M1 ne sont des inhibiteurs des transporteurs d'anions organiques 1B1 (OATP1B1) ou 1B3 (OATP1B3).
In vitro, le niraparib est un inhibiteur faible du transporteur de cations organiques 1 (OCT1) avec une CI50 de 34,4 µM. Par conséquent, la prudence est recommandée lorsque le niraparib est associé à des principes actifs qui subissent un transport d'absorption par l'OCT1 comme la metformine.
Inhibition des transporteurs d'influx rénaux (OAT1, OAT3 et OCT2)
Ni le niraparib ni M1 n'inhibent les transporteurs d'anions organiques 1 (OAT1) ou 3 (OAT3), ou le transporteur de cations organiques 2 (OCT2).
Toutes les études cliniques ont été réalisées uniquement chez l'adulte.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer/contraception
Les femmes en âge de procréer ne doivent pas être enceintes au début du traitement ni envisager une grossesse pendant la prise de Zejula.
Zejula ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer non disposées à utiliser une contraception hautement efficace au cours du traitement et pendant 6 mois après avoir reçu la dernière dose de Zejula. Un test de grossesse doit être effectué sur toutes les femmes ayant le potentiel de procréer, avant le traitement.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et durant les 6 mois suivant la dernière dose de Zejula.
Grossesse
Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de Zejula chez les femmes enceintes. Des études de toxicité pour la reproduction et le développement chez l'animal n'ont pas été menées. Cependant, sur la base de son mécanisme d'action, le niraparib pourrait nuire à l'embryon ou au fœtus, incluant des effets létaux et tératogènes sur l'embryon, lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Zejula ne doit pas être utilisé durant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si le niraparib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. L'allaitement est contre-indiqué au cours de l'administration de Zejula et durant le mois qui suit la dernière dose (voir la rubrique «Contre-indications»).
Fertilité
Aucune donnée clinique n'est disponible sur les effets de Zejula sur la fertilité. Dans les études animales, une réduction réversible de la spermatogenèse a été observée (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les patientes qui prennent Zejula peuvent éprouver de l'asthénie, de la fatigue, des troubles de la concentration et des sensations vertigineuses. Les patientes qui présentent ces symptômes doivent être prudentes lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables, tous grades confondus, survenus chez ≥10% des 1846 patientes ayant reçu Zejula en monothérapie au cours des études cliniques poolées étaient: nausées, anémie, fatigue, thrombopénie, constipation, vomissements, perte d'appétit, céphalées, diminution de la numération plaquettaire, insomnie, douleurs abdominales, dyspnée, neutropénie, diarrhées, toux, hypertension, sensation vertigineuse, dorsalgies, diminution de la numération des neutrophiles, diminution de la numération des leucocytes, asthénie, infections urinaires, arthralgies et augmentation de la créatinine sérique.
Les réactions indésirables graves les plus fréquentes chez >1% des patientes (fréquence des effets apparus sous traitement) étaient: thrombopénie, anémie, obstruction de l'intestin grêle et constipation.
Liste des effets indésirables
Les réactions indésirables suivantes ont été identifiées sur la base des données poolées, recueillies dans toutes les études cliniques chez des patientes traitées par Zejula en monothérapie. Les fréquences des réactions indésirables présentées ne sont pas toujours imputables seulement au médicament, mais partiellement à la maladie sous-jacente, ou à d'autres médicaments utilisés en combinaison avec Zejula.
Les fréquences des effets indésirables observés sont définies comme suit:
«très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100 à <1/10); «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100); «rares» (≥1/10 000 à <1/1000); «très rares» (<1/10 000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Infections et infestations
Très fréquents: infection du tractus urinaire (11,1%, grade ≥3 1,0%).
Fréquents: bronchite, conjonctivite.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Fréquents: syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: anémie (52,8%; grade ≥3 27,8%), thrombopénie (37,9%, grade ≥3 23,1%), diminution de la numération plaquettaire (21,5%, grade ≥3 9,4%), neutropénie* (18,3%, grade ≥3 10,5%), diminution de la numération des neutrophiles (11,9%, grade ≥3 6,6%), leucopénie** (12,5%; grade ≥3 3,9%).
Occasionnels: pancytopénie.
* Neutropénie incluant: infection neutropénique, septicémie neutropénique et neutropénie fébrile.
**Leucopénie incluant: diminution de la numération des lymphocytes.
Affections du système immunitaire
Fréquents: hypersensibilité (y compris anaphylaxie).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: appétit diminué (24,9%, grade ≥3 1,1%).
Fréquents: hypokaliémie.
Affections psychiatriques
Très fréquents: insomnie (21,2%, grade ≥3 0,6%).
Fréquents: dépression, anxiété, détérioration cognitive (p.ex. trouble de la mémoire, trouble de la concentration).
Occasionnels: confusion/désorientation, hallucinations.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (23,2%, grade ≥3 0,5%), sensation vertigineuse (14,5%, grade ≥3 0,3%).
Fréquents: dysgueusie.
Rares: syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR).
Affections cardiaques
Fréquents: palpitations, tachycardie.
Affections vasculaires
Très fréquents: hypertension artérielle (14,7%, grade ≥3 5,5%).
Rares: crise hypertensive.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: dyspnée (18,4%, grade ≥3 2,0%), toux (15,0%, grade ≥3 0,1%).
Fréquents: rhinopharyngite, épistaxis.
Occasionnels: pneumonitis non infectieuse.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées (62,4%, grade ≥3 3,9%), constipation (37,5%, grade ≥3 1,2%), vomissements (34,6%, grade ≥3 3,3%), douleurs abdominales (21,2%, grade ≥3 3,3%), stomatite (20%,grade ≥3 0,5%), diarrhée (17,9%, grade ≥3 0,5%).
Fréquents: dyspepsie, sécheresse de la bouche, flatulences, inflammation des muqueuses.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: photosensibilisation, rash.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: dorsalgies (14,5%, grade ≥3 0,5%), arthralgies (10,8%, grade ≥3 0,2%).
Fréquents: myalgie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: fatigue (45,2%, grade ≥3 4,7%), asthénie (11,5%, grade ≥3, 1,5%).
Fréquents: œdème périphérique, perte de poids.
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquents: augmentation de la créatinine sérique (10,4%, grade ≥3 0,4%).
Affections hépatobiliaires
Fréquents: élévation de l'ASAT/ALAT, gamma-glutamyl transférase (gamma GT) augmentée, phosphatase alcaline sanguine augmentée.
Dans le groupe de patientes ayant reçu en début d'étude une dose initiale de Zejula de 200 mg en raison de leur poids ou de leur numération plaquettaire, la fréquence des effets indésirables identifiés était semblable ou inférieure à celle observée dans le groupe ayant reçu 300 mg. Pour des données spécifiques concernant la fréquence des thrombopénies, des anémies et des neutropénies, voir «Mises en garde et précautions».
Description d'effets indésirables spécifiques
Les effets indésirables hématologiques (thrombopénie, anémie, neutropénie) incluant les diagnostics cliniques et/ou les résultats de laboratoire sont généralement survenus précocement après le début du traitement par niraparib et leur incidence diminue avec le temps.
Thrombopénie
Dans l'étude PRIMA, une thrombopénie de grade 3-4 est survenue chez 39% des patientes traitées par Zejula, contre 0,4% des patientes traitées par placebo, avec un délai moyen de 22 jours entre la première dose et la première apparition (intervalle: de 15 à 335 jours) et une durée moyenne de 6 jours (intervalle: de 1 à 374 jours). Un arrêt du traitement dû à une thrombopénie a eu lieu chez 4% des patientes.
Dans l'étude NOVA, le délai moyen d'apparition de thrombopénies tous grades confondus était de 22 jours. La plupart des événements étaient transitoires, la thrombopénie disparaissant dans les 10 jours. Les patientes traitées par Zejula pourraient avoir un risque accru d'hémorragie, en particulier en cas de thrombopénie concomitante. Dans le programme clinique, la thrombopénie a été prise en charge par une surveillance en laboratoire, la modification de la dose et, le cas échéant, la transfusion de plaquettes (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Un arrêt du traitement dû à une thrombopénie a eu lieu chez 3% des patientes. Le taux de nouvelle thrombopénie après le 3e cycle est <1%.
Durant l'étude NOVA, 48 des 367 (13%) patientes ont présenté des saignements concomitante à une thrombopénie. Tous les saignements survenus de manière concomitante à une thrombopénie présentaient une sévérité de grade 1 ou 2, à l'exception d'un événement de grade 3, associant pétéchies et hématomes, observé simultanément à une pancytopénie grave. Les thrombopénies sont survenues plus fréquemment chez les patientes dont la numération plaquettaire de base était inférieure à 180 000 cellules/µl. Environ 76% des patientes ayant une faible numération plaquettaire de base (<180 000 cellules/µl) et recevant du niraparib, ont présenté une thrombopénie de tous grades, et 45% ont présenté une thrombopénie de grade 3/4. Une pancytopénie a été observée chez <1% des patientes recevant du niraparib.
Anémie
Dans l'étude PRIMA, une anémie de grade 3-4 est survenue chez 31% des patientes traitées par Zejula contre 2% des patientes traitées par placebo, avec un délai moyen de 80 jours entre la première dose et la première apparition (intervalle: de 15 à 533 jours) et une durée moyenne de 7 jours (intervalle: de 1 à 119 jours). Un arrêt du traitement dû à une anémie a eu lieu chez 2% des patientes.
Dans l'étude NOVA, le délai moyen d'apparition d'anémies tous grades confondus était de 42 jours et de 85 jours pour les événements de grades 3-4. La durée moyenne des anémies tous grades confondus était de 63 jours et elle était considérablement plus courte pour les anémies de grade 3-4, à savoir 8 jours. Une anémie de tout grade peut persister pendant le traitement avec Zejula. Dans le programme clinique, l'anémie a été prise en charge par une surveillance en laboratoire, la modification de la dose (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi») et, le cas échéant, avec des transfusions de globules rouges. Un arrêt du traitement dû à une anémie a eu lieu chez 1% des patientes.
Neutropénie
Dans l'étude PRIMA, une neutropénie de grade 3-4 est survenue chez 21% des patientes traitées par Zejula contre 1% des patientes traitées par placebo, avec un délai moyen de 29 jours entre la première dose et la première apparition (intervalle: de 15 à 421 jours) et une durée moyenne de 8 jours (intervalle: de 1 à 42 jours). Un arrêt du traitement dû à une neutropénie a eu lieu chez 2% des patientes.
Dans l'étude NOVA, le délai moyen d'apparition de neutropénies tous grades confondus était de 27 jours et de 29 jours pour les événements de grade 3-4. La durée moyenne des neutropénies tous grades confondus était de 26 jours et de 13 jours pour les événements de grade 3-4. Dans le programme clinique, la neutropénie a été prise en charge par une surveillance en laboratoire et la modification de la dose (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). La plupart des patientes n'ont pas reçu de traitement pour les événements neutropéniques. Un arrêt du traitement dû à une neutropénie a eu lieu chez 2% des patientes. Le facteur stimulant les colonies de granulocytes (G-CSF) a été administré à environ 6% des patientes traitées par niraparib.
Syndrome myélodysplasique/Leucémie aiguë myéloïde
Dans les études cliniques, un SMD/LAM est survenu chez 1% des patientes traitées par le niraparib, avec une issue fatale dans 41% des cas. L'incidence était plus élevée chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire récidivant, ayant préalablement reçu au moins deux lignes de chimiothérapie à base de platine, et chez les patientes présentant un gBRCAmut après un suivi de survie de 5,6 ans. Toutes les patientes avaient reçu une chimiothérapie antérieure à base de platine. Nombre d'entre elles avaient également reçu d'autres agents endommageant l'ADN et une radiothérapie. La majorité des cas rapportés concernaient des porteuses du gBRCAmut. Certaines patientes avaient des antécédents de cancer ou de dépression médullaire.
Dans l'étude PRIMA, l'incidence des SMD/LAM était de 0,8% chez les patientes ayant reçu le niraparib et de 0,4% chez les patientes ayant reçu le placebo.
Dans l'étude NOVA menée chez des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire récidivant et ayant reçu au moins deux lignes de chimiothérapie à base de platine, l'incidence globale des SMD/LAM était de 3,5% chez les patientes recevant le niraparib et de 1,7% chez les patientes recevant le placebo, après un suivi de 5,6 ans. Dans les cohortes gBRCAmut et non-gBRCAmut, l'incidence des SMD/LAM était respectivement de 6,6% et 1,7% chez les patientes ayant reçu le niraparib, et de 3,1% et 0,9% chez les patientes ayant reçu le placebo.
Hypertension artérielle
Dans l'étude PRIMA, une hypertension artérielle de grade 3-4 est survenue chez 6% des patientes traitées par Zejula contre 1% des patientes traitées par placebo, avec un délai moyen de 50 jours entre la première dose et la première apparition (intervalle: de 1 à 589 jours) et une durée moyenne de 12 jours (intervalle: de 1 à 61 jours). Un arrêt du traitement dû à une hypertension artérielle a eu lieu chez 0% des patientes.
Dans l'étude NOVA, des hypertensions de tous grades se sont manifestées chez 19,3% des patientes traitées par Zejula. Une hypertension de grade 3-4 a eu lieu chez <8,2% des patientes. L'hypertension a rapidement été prise en charge par un traitement antihypertenseur. Un arrêt du traitement dû à une hypertension a eu lieu chez <1% des patientes.
Population pédiatrique
Aucune étude n'a été réalisée chez des patientes pédiatriques.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage de Zejula et les symptômes d'un surdosage ne sont pas établis. En cas de surdosage, les médecins doivent adopter des mesures de soutien général et administrer un traitement symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01XK02
Mécanisme d'action
Le niraparib est un inhibiteur des enzymes poly(ADP-ribose) polymérase (PARP), PARP-1 et PARP-2, qui jouent un rôle dans la réparation de l'ADN. Des études in vitro ont montré que la cytotoxicité induite par le niraparib peut impliquer l'inhibition de l'activité enzymatique de PARP et la formation accrue de complexes ADN-PARP provoquant des dommages à l'ADN, l'apoptose et la mort cellulaire.
Pharmacodynamique
Une augmentation de la cytotoxicité induite par le niraparib a été observée dans des lignées de cellules tumorales avec ou sans déficit en BRCA1/2. Il a été montré que le niraparib diminue la croissance tumorale dans des modèles expérimentaux: des xénotransplantations de tumeurs humaines avec ou sans déficit en BRCA1/2 ou déficit en d'autres gènes impliqués dans la réparation de l'ADN sur les souris et des xénotransplantations de cellules tumorales humaines (PDx) dérivées de tumeurs séreuses de l'ovaire de haut grade (hautement indifférenciées) avec et sans mutations de BRCA1/2 ou déficit en recombinaison homologue.
Efficacité clinique
Traitement d'entretien de première ligne du cancer de l'ovaire
Dans l'étude PRIMA, en double aveugle et contrôlée contre placebo, des patientes (n=733) présentant une réponse complète ou partielle à une chimiothérapie de première ligne à base de platine ont été randomisées selon un rapport de 2:1 pour recevoir le traitement par Zejula ou un placebo correspondant. L'étude comprenait une dose initiale de 200 mg ou de 300 mg, en fonction du poids ou de la numération plaquettaire à l'inclusion. Par ailleurs, l'étude a englobé des patientes ayant reçu une dose initiale de 300 mg une fois par jour, indépendamment de leur poids ou de leur numération plaquettaire.
Les patientes ont été randomisées à l'issue de la chimiothérapie de première ligne à base de platine avec ou sans chirurgie. Le bévacizumab était autorisé conjointement avec la chimiothérapie.
Les patientes ayant reçu une chimiothérapie néoadjuvante, suivie d'une chirurgie de résection tumorale maximale, pouvaient être incluses aussi bien avec que sans reliquat tumoral visible. Les patientes ayant une maladie de stade III et une cytoréduction complète (c.-à-d. sans reliquat tumoral visible) après une chirurgie de résection tumorale primaire étaient exclues.
La randomisation a été stratifiée en fonction de la meilleure réponse pendant le traitement de première ligne à base de platine (réponse complète vs partielle), d'une chimiothérapie néoadjuvante (NACT; oui vs non) et du statut de déficience de la recombinaison homologue (HRD) [positif vs négatif ou indéterminé]. La détermination du statut HRD a été effectuée à l'aide d'un test HRD sur tissu tumoral prélevé au moment du diagnostic initial. Le statut HRD a été établi avec le test Myriad myChoice® et était positif en présence d'un tBRCAm et/ou d'un score d'instabilité génomique (GIS) ≥42.
L'étude PRIMA a débuté avec une dose initiale de 300 mg administrée une fois par jour en cycles continus de 28 jours (appelée ci-dessous dose initiale fixe ou DIF). Sur la base des analyses rétrospectives de l'étude NOVA, la dose initiale de l'étude PRIMA a été modifiée par l'amendement 2 du protocole. Dès lors, les patientes présentant à l'inclusion un poids ≥77 kg et une numération plaquettaire ≥150 000/µl recevaient chaque jour 300 mg de Zejula ou le placebo. Les patientes présentant à l'inclusion un poids <77 kg ou une numération plaquettaire <150 000/µl recevaient chaque jour 200 mg de Zejula ou le placebo (appelée ci-dessous dose initiale individualisée ou DIA).
Globalement, l'intensité de la dose moyenne a été de 181,3 mg/jour chez les patientes ayant reçu Zejula; l'intensité de la dose moyenne relative était de 63% chez ces patientes. Chez les patientes qui ont reçu la dose initiale individualisée, l'intensité de la dose moyenne était de 178,6 mg/jour et l'intensité de la dose moyenne relative de 66%. Chez les patientes qui ont reçu la dose initiale fixe, l'intensité de la dose moyenne était de 181,8 mg/jour et l'intensité de la dose moyenne relative de 61%.
Le paramètre d'évaluation principal de l'efficacité – la SSP (survie sans progression) – a été déterminé à l'aide des critères RECIST (version 1.1.) par un examen centralisé indépendant en aveugle (BICR; blinded independent central review). La survie globale (SG) était un important objectif secondaire. L'analyse de la SSP était hiérarchisée: d'abord dans la population HR déficiente, puis dans l'ensemble de la population. L'âge moyen de 62 ans a résulté de la fourchette d'âge allant de 32 à 85 ans chez les patientes randomisées dans le groupe Zejula et de la fourchette d'âge allant de 33 à 88 ans chez les patientes randomisées dans le groupe placebo. 89% de l'ensemble des patientes étaient caucasiennes. 69% des patientes randomisées dans le groupe Zejula et 71% des patientes randomisées dans le groupe placebo présentaient à l'inclusion un ECOG de 0. Dans l'ensemble de la population, 65% des patientes avaient une maladie de stade III et 35% une maladie de stade IV. 67% des patientes recevaient une chimiothérapie néoadjuvante. 69% des patientes présentaient une réponse complète à la chimiothérapie de première ligne à base de platine.
L'étude PRIMA a montré une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patientes randomisées dans le groupe Zejula par rapport aux patientes du groupe placebo dans la population HR déficiente (Tableau 4).
Tableau 4: Résultats d'efficacité – étude PRIMA (déterminés par BICR)

Une efficacité comparable a été observée chez les patientes ayant reçu en début d'étude une dose de 200 mg ou de 300 mg de Zejula en raison de leur poids ou de leur numération plaquettaire, avec un hazard ratio de 0,39 (IC à 95% [0,22; 0,72]) dans la population HR déficiente.
Au sein de la population HR déficiente, le hazard ratio était de 0,40 (IC à 95% [0,27; 0,62]) dans le sous-groupe des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire présentant une mutation BRCA (N = 223). Dans le sous-groupe de patientes sans mutation BRCA (N = 150), le hazard ratio était de 0,50 (IC à 95% [0,31; 0,83]).
Au moment de l'analyse primaire de la SSP, l'analyse intermédiaire de la survie globale a montré un hazard ratio de 0,61 (IC à 95% [0,265; 1,388]) dans la population HR déficiente.
Traitement d'entretien du cancer de l'ovaire récidivant avec mutation germinale de BRCA
La sécurité et l'efficacité du niraparib en traitement d'entretien ont été étudiées dans une étude internationale de phase 3, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (NOVA) chez des patientes atteintes d'un cancer épithélial séreux principalement de haut grade, récidivant, de l'ovaire, des trompes de Fallope, ou péritonéal primitif, et qui ont présenté au préalable une sensibilité au schéma thérapeutique à base de platine. Toutes les patientes avaient reçu au moins deux schémas thérapeutiques antérieurs à base de platine et présentaient une réponse (complète ou partielle) à leur schéma thérapeutique à base de platine le plus récent. Les taux de CA-125 étaient normaux (ou diminués de >90% par rapport aux taux de base) après leur dernier traitement et étaient stables pendant au moins 7 jours. Les patientes ne pouvaient pas avoir reçu auparavant un traitement inhibiteur de PARP (iPARP), y compris le niraparib.
Les patientes éligibles ont été réparties dans une des deux cohortes en fonction des résultats d'un test de mutation de la lignée germinale BRCA (cohorte gBRCAmut et cohorte non-gBRCAmut). Dans chaque cohorte, les patientes ont été randomisées selon un rapport 2:1 pour recevoir le niraparib ou le placebo.
La randomisation au sein de chaque cohorte a été stratifiée sur la base de trois critères: le temps écoulé jusqu'à une progression après l'avant-dernier traitement à base de platine précédant l'inclusion dans l'étude (6 à <12 mois et ≥12 mois); l'utilisation de bévacizumab conjointement avec l'avant-dernier ou le dernier schéma thérapeutique à base de platine (oui/non); et la meilleure réponse durant le schéma thérapeutique à base de platine le plus récent (réponse complète ou partielle).
Les patientes ont démarré le traitement au Cycle 1 / Jour 1 avec 300 mg de niraparib ou le placebo correspondant, administrés quotidiennement en cycles continus de 28 jours. Des visites à la clinique ont eu lieu à chaque cycle (4 semaines ± 3 jours).
Durant l'étude NOVA, 48% des patientes ont nécessité une interruption du traitement durant le Cycle 1. Environ 47% des patientes ont redémarré le traitement à dose réduite durant le Cycle 2.
La dose la plus couramment utilisée chez les patientes traitées par niraparib dans l'étude NOVA était de 200 mg.
Le critère d'évaluation principal, la SSP (survie sans progression), a été déterminé par une évaluation centrale indépendante effectuée en aveugle conformément aux critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1) ou les signes cliniques, les symptômes et l'augmentation de l'antigène CA-125. La SSP a été mesurée entre le moment de la randomisation (qui a eu lieu jusqu'à 8 semaines après la fin du schéma de chimiothérapie) et la progression de la maladie ou le décès.
L'analyse primaire d'efficacité pour la SSP a été définie et évaluée de manière prospective pour la cohorte gBRCAmut et la cohorte non-gBRCAmut séparément. L'analyse primaire d'efficacité pour la SSP a été définie pour la cohorte non-gBRCAmut avec un schéma de contrôle hiérarchique. Au cours de la première étape, la SSP a été évaluée dans le groupe de patientes porteuses de tumeurs HRDpos et, si elle était significative, la SSP était évaluée dans l'ensemble de la cohorte non-gBRCAmut.
Les critères d'évaluation secondaires d'efficacité étaient l'intervalle sans chimiothérapie (CFI), le temps jusqu'au premier traitement subséquent (TFST), la SSP après le premier traitement subséquent (SSP2) et la survie globale (SG).
Les caractéristiques démographiques, les caractéristiques de la maladie à l'inclusion et les antécédents de traitement ont été généralement bien équilibrés entre le bras niraparib et le bras placebo dans la cohorte gBRCAmut (n = 203). L'âge moyen était 57 ans chez les patientes ayant reçu le niraparib et 58 ans chez les patientes ayant reçu le placebo. Le site de la tumeur primaire pour la plupart des patientes (>86%) était l'ovaire; la plupart des patientes (>89%) présentaient des tumeurs avec histologie séreuse. Une proportion élevée de patientes avait reçu au moins 3 lignes précédentes de traitement de chimiothérapie, dont chez 49% des patientes avec niraparib dans la cohorte gBRCAmut. La plupart des patientes étaient âgées de 18 à 64 ans (78%), caucasiennes (88%) et avaient un statut de performance ECOG de 0 (68%).
L'étude a répondu à son objectif primaire d'amélioration statistiquement significative de la SSP pour le niraparib en monothérapie d'entretien par rapport au placebo dans la cohorte gBRCAmut (HR 0,27; IC à 95%: 0,173 - 0,410; p <0,0001). L'évaluation de la SSP par l'investigateur concordait avec celle du Comité de révision indépendant (CEI) pour l'évaluation centrale radiologique et d'oncologie clinique, effectuée en aveugle.
Critères secondaires d'efficacité dans NOVA
Analyse de la survie globale dans NOVA
L'analyse de la survie globale comptait parmi les critères secondaires d'efficacité de l'étude NOVA. Lors de l'analyse finale de la survie globale, la SG médiane dans la cohorte gBRCAmut (n = 203) était de 40,9 mois pour les patientes traitées par le niraparib contre 38,1 mois pour les patientes sous placebo (HR=0,85; IC à 95%: 0,61 - 1,20). La maturité de la cohorte gBRCAmut était de 76%.
Intervalle sans chimiothérapie, défini comme le temps écoulé entre la fin du dernier traitement à base de platine et le début du traitement anti-cancéreux suivant (à l'exclusion d'un traitement d'entretien): dans la cohorte gBRCAmut, la moyenne était de 20 mois pour le niraparib et de 9,4 mois pour le placebo (HR 0,39; IC à 95%: 0,27 – 0,56).
Délai avant le premier traitement subséquent, défini comme le temps écoulé entre la date de randomisation et la date du premier traitement anti-cancéreux subséquent ou le décès: dans la cohorte gBRCAmut, la moyenne était de 19,1 mois pour le niraparib et de 8,6 mois pour le placebo (HR 0,57; IC à 95%: 0,41 – 0,78).
Survie sans progression 2, définie comme le temps écoulé entre la date de randomisation dans la présente étude et la première date d'évaluation de la progression dans le cadre du traitement anti-cancéreux suivant après l'étude ou la date du décès quelle qu'en soit la cause: dans la cohorte gBRCAmut, la moyenne était de 29,9 mois pour le niraparib et de 22,7 mois pour le placebo (HR 0,70; IC à 95%: 0,50 – 0,97).

Pharmacocinétique

Absorption
Après l'administration d'une dose unique de 300 mg de niraparib à jeun, le niraparib était mesurable dans le plasma dans les 30 minutes. La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) pour le niraparib était atteinte en 3 heures environ [804 ng/ml (% CV: 50,2%)]. Après des doses orales multiples de niraparib, comprises entre 30 mg et 400 mg une fois par jour, l'accumulation de niraparib était environ 2 – 3 fois plus élevée. Après l'administration d'une dose de 210 mg de niraparib une fois par jour, la Cmax, ss était de ~1013 ng/ml et l'ASC0-24, ss était de ~17 574 ng·h/ml.
Les expositions systémiques (Cmax et ASC) au niraparib ont augmenté de manière proportionnelle à la dose lorsque la dose de niraparib augmentait de 30 mg à 400 mg. La biodisponibilité absolue du niraparib est d'environ 73%.
L'administration concomitante d'un repas riche en matières grasses n'a pas modifié de manière significative les paramètres pharmacocinétiques du niraparib après administration de gélules à 300 mg de niraparib.
Chez les patients cancéreux ayant pris un repas riche en matières grasses, la Cmax et l'ASCinf ont augmenté respectivement de 11% et 28% après l'administration de comprimés de niraparib par rapport à l'administration à jeun. L'effet de l'alimentation sur l'absorption des comprimés de niraparib a été considérée comme cliniquement non pertinente. Zejula peut être administré au cours ou en dehors des repas.
Il a été démontré que les comprimés et les gélules sont bioéquivalents. Après administration à jeun d'un comprimé à 300 mg ou de trois gélules à 100 mg de niraparib à 108 patients atteints de tumeurs solides, les intervalles de confiance à 90% des moyennes géométriques pour les comprimés par rapport aux gélules pour la Cmax, l'ASClast et l'ASC∞ se situaient dans les limites de bioéquivalence (0,80 et 1,25).
Distribution
Le niraparib était modérément lié aux protéines du plasma humain (83,0%). Dans une analyse pharmacocinétique de population de niraparib, le Vd/F était de 1074 l chez les patientes atteintes de cancer.
Métabolisme
Le niraparib est principalement métabolisé par des carboxylestérases (CE) pour former M1, un métabolite qui n'inhibe pas PARP. Dans une étude du bilan massique, M1 et M10 (les glucuronides de M1 formés par la suite) étaient les principaux métabolites circulants. Dans le plasma, les 3 métabolites glucuronides de M1 comprennent ensemble ~ 55,7% de l'ASC de la radioactivité totale, M1 9,3%, le niraparib 2,4% et M1 méthylé 2,5%. Il n'a pas été étudié quelles isoformes de CES et UGT sont responsables du métabolisme du niraparib et de M1. Les isoformes de CES et UGT responsables n'ont pas été complètement caractérisées.
Élimination
Après une dose orale unique de 300 mg de niraparib, la demi-vie terminale moyenne (t1/2) du niraparib était comprise entre 48 et 51 heures (environ 2 jours). Dans une analyse pharmacocinétique de population, la clairance totale apparente (CL/F) du niraparib était de 16,2 l/h chez les patientes atteintes de cancer.
Le niraparib est principalement éliminé par voie hépatobiliaire et rénale. Après administration d'une dose orale unique de 300 mg de [14C]-niraparib, en moyenne 86,2% (intervalle: 71% à 91%) de la dose étaient retrouvés dans les urines et les selles pendant 21 jours. La radioactivité retrouvée dans les urines représentait 47,5% (intervalle: 33,4% à 60,2%) et celle des selles 38,8% (intervalle: 28,3% à 47,0%) de la dose. Dans des échantillons groupés recueillis pendant 6 jours, 40,0% de la dose ont été retrouvés dans les urines, principalement sous forme de M1, et 31,6% de la dose dans les selles, principalement sous forme de niraparib inchangé.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale
D'après l'analyse pharmacocinétique de population, la clairance de la créatinine dans la fourchette de 29 à 150 ml/min n'a pas eu d'impact significatif sur la pharmacocinétique du niraparib. Par conséquent, une insuffisance rénale légère ou modérée ne devrait pas avoir d'effet significatif sur la pharmacocinétique du niraparib. La pharmacocinétique de Zejula chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale sévère ou de maladie rénale en phase terminale sous hémodialyse n'est pas connue.
Troubles de la fonction hépatique
D'après l'analyse pharmacocinétique de population, les taux initiaux d'albumine sérique, d'AST, de bilirubine totale et d'ALT n'ont pas eu d'effet cliniquement important sur la pharmacocinétique du niraparib chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique légère (selon les critères du National Cancer Institute – Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG)).
Dans une étude de pharmacocinétique menée chez des patientes cancéreuses, dans laquelle les critères NCI-ODWG ont été utilisés pour classer le degré d'insuffisance hépatique, l'ASCinf du niraparib chez les patientes souffrant d'insuffisance hépatique modérée (n=8) était, après administration d'une dose unique de 300 mg, 1,56 fois supérieure (IC à 90%: 1,06 à 2,30) à l'ASCinf des patientes dont la fonction hépatique était normale (n=9). Une insuffisance hépatique modérée n'avait cependant pas d'effet sur la Cmax du niraparib.
La pharmacocinétique de Zejula chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère n'est pas connue.
Âge et groupe ethnique
Aucun effet covariant significatif de l'âge et de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique du niraparib n'a été trouvé, ces paramètres ne semblent pas influencer la pharmacocinétique du niraparib.
Enfants et adolescents
Aucune étude n'a été conduite pour étudier la pharmacocinétique du niraparib chez l'enfant.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
In vitro, le niraparib inhibe le transporteur de la dopamine (DAT) à des niveaux de concentration inférieurs aux niveaux d'exposition chez l'homme. Chez les souris, des doses uniques de niraparib ont augmenté les concentrations intracellulaires de dopamine et des métabolites dans le cortex, mais n'ont eu aucun effet sur la fonction neurologique, notamment le comportement général, les réflexes nerveux, l'activité spontanée et la thermorégulation, durant les 24 heures suivant l'administration . De plus, chez le rat et le singe, le niraparib a traversé la barrière hémato-encéphalique après administration orale. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.
In vivo, l'administration intraveineuse de niraparib à des chiens vagotomisés a entraîné une augmentation légère à modérée de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque. Lors d'une étude de toxicité à doses répétées chez le chien, aucun effet lié au médicament sur l'ECG, la pression artérielle ou la fréquence cardiaque n'a été observé.
Toxicité en cas d'administration répétée
Dans les études de toxicité à administration orale répétée, le niraparib a été administré tous les jours jusqu'à 3 mois chez des rats et des chiens. Le principal organe cible chez les deux espèces était la moelle osseuse, avec des changements associés des paramètres hématologiques périphériques. En outre, une diminution de la spermatogenèse a été constatée dans les deux espèces. Ces résultats se sont manifestés à des niveaux d'exposition inférieurs à ceux observés cliniquement et ont été en grande partie réversibles dans les 4 semaines après la dernière administration.
Génotoxicité
Le niraparib n'a pas montré d'effet mutagène dans le test bactérien de mutation inverse (Ames), mais il était clastogène dans un test in vitro d'aberrations chromosomiques chez les mammifères et dans un test in vivo du micronoyau réalisé sur de la moelle osseuse de rat. Cette clastogénicité est cohérente avec l'instabilité génomique résultant de la pharmacologie primaire du niraparib et indique un potentiel de génotoxicité chez l'homme.
Toxicité sur la reproduction
Des études de toxicité sur la reproduction et le développement chez l'animal n'ont pas été menées.
Carcinogénicité
Le niraparib n'a été soumis à aucune étude sur la carcinogénicité.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver hors de portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Remarques concernant la manipulation
Les déchets corporels et les vomissures doivent être manipulés avec précaution.
Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des agents cytotoxiques.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux procédures standard applicables aux agents cytotoxiques et aux exigences locales.

Numéro d’autorisation

Gélules: 66763 (Swissmedic)
Comprimés pelliculés: 68652 (Swissmedic)

Présentation

Emballage de 28 gélules à 100 mg. (A)
Emballage de 56 gélules à 100 mg. (A)
Emballage de 84 gélules à 100 mg. (A)
Emballage de 56 comprimés pelliculés à 100 mg (A)
Emballage de 84 comprimés pelliculés à 100 mg (A)

Titulaire de l’autorisation

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee

Mise à jour de l’information

Février 2023