Propriétés/Effets

Code ATC
L01XK02
Mécanisme d'action
Le niraparib est un inhibiteur des enzymes poly(ADP-ribose) polymérase (PARP), PARP-1 et PARP-2, qui jouent un rôle dans la réparation de l'ADN. Des études in vitro ont montré que la cytotoxicité induite par le niraparib peut impliquer l'inhibition de l'activité enzymatique de PARP et la formation accrue de complexes ADN-PARP provoquant des dommages à l'ADN, l'apoptose et la mort cellulaire.
Pharmacodynamique
Une augmentation de la cytotoxicité induite par le niraparib a été observée dans des lignées de cellules tumorales avec ou sans déficit en BRCA1/2. Il a été montré que le niraparib diminue la croissance tumorale dans des modèles expérimentaux: des xénotransplantations de tumeurs humaines avec ou sans déficit en BRCA1/2 ou déficit en d'autres gènes impliqués dans la réparation de l'ADN sur les souris et des xénotransplantations de cellules tumorales humaines (PDx) dérivées de tumeurs séreuses de l'ovaire de haut grade (hautement indifférenciées) avec et sans mutations de BRCA1/2 ou déficit en recombinaison homologue.
Efficacité clinique
Traitement d'entretien de première ligne du cancer de l'ovaire
Dans l'étude PRIMA, en double aveugle et contrôlée contre placebo, des patientes (n=733) présentant une réponse complète ou partielle à une chimiothérapie de première ligne à base de platine ont été randomisées selon un rapport de 2:1 pour recevoir le traitement par Zejula ou un placebo correspondant. L'étude comprenait une dose initiale de 200 mg ou de 300 mg, en fonction du poids ou de la numération plaquettaire à l'inclusion. Par ailleurs, l'étude a englobé des patientes ayant reçu une dose initiale de 300 mg une fois par jour, indépendamment de leur poids ou de leur numération plaquettaire.
Les patientes ont été randomisées à l'issue de la chimiothérapie de première ligne à base de platine avec ou sans chirurgie. Le bévacizumab était autorisé conjointement avec la chimiothérapie.
Les patientes ayant reçu une chimiothérapie néoadjuvante, suivie d'une chirurgie de résection tumorale maximale, pouvaient être incluses aussi bien avec que sans reliquat tumoral visible. Les patientes ayant une maladie de stade III et une cytoréduction complète (c.-à-d. sans reliquat tumoral visible) après une chirurgie de résection tumorale primaire étaient exclues.
La randomisation a été stratifiée en fonction de la meilleure réponse pendant le traitement de première ligne à base de platine (réponse complète vs partielle), d'une chimiothérapie néoadjuvante (NACT; oui vs non) et du statut de déficience de la recombinaison homologue (HRD) [positif vs négatif ou indéterminé]. La détermination du statut HRD a été effectuée à l'aide d'un test HRD sur tissu tumoral prélevé au moment du diagnostic initial. Le statut HRD a été établi avec le test Myriad myChoice® et était positif en présence d'un tBRCAm et/ou d'un score d'instabilité génomique (GIS) ≥42.
L'étude PRIMA a débuté avec une dose initiale de 300 mg administrée une fois par jour en cycles continus de 28 jours (appelée ci-dessous dose initiale fixe ou DIF). Sur la base des analyses rétrospectives de l'étude NOVA, la dose initiale de l'étude PRIMA a été modifiée par l'amendement 2 du protocole. Dès lors, les patientes présentant à l'inclusion un poids ≥77 kg et une numération plaquettaire ≥150 000/µl recevaient chaque jour 300 mg de Zejula ou le placebo. Les patientes présentant à l'inclusion un poids <77 kg ou une numération plaquettaire <150 000/µl recevaient chaque jour 200 mg de Zejula ou le placebo (appelée ci-dessous dose initiale individualisée ou DIA).
Globalement, l'intensité de la dose moyenne a été de 181,3 mg/jour chez les patientes ayant reçu Zejula; l'intensité de la dose moyenne relative était de 63% chez ces patientes. Chez les patientes qui ont reçu la dose initiale individualisée, l'intensité de la dose moyenne était de 178,6 mg/jour et l'intensité de la dose moyenne relative de 66%. Chez les patientes qui ont reçu la dose initiale fixe, l'intensité de la dose moyenne était de 181,8 mg/jour et l'intensité de la dose moyenne relative de 61%.
Le paramètre d'évaluation principal de l'efficacité – la SSP (survie sans progression) – a été déterminé à l'aide des critères RECIST (version 1.1.) par un examen centralisé indépendant en aveugle (BICR; blinded independent central review). La survie globale (SG) était un important objectif secondaire. L'analyse de la SSP était hiérarchisée: d'abord dans la population HR déficiente, puis dans l'ensemble de la population. L'âge moyen de 62 ans a résulté de la fourchette d'âge allant de 32 à 85 ans chez les patientes randomisées dans le groupe Zejula et de la fourchette d'âge allant de 33 à 88 ans chez les patientes randomisées dans le groupe placebo. 89% de l'ensemble des patientes étaient caucasiennes. 69% des patientes randomisées dans le groupe Zejula et 71% des patientes randomisées dans le groupe placebo présentaient à l'inclusion un ECOG de 0. Dans l'ensemble de la population, 65% des patientes avaient une maladie de stade III et 35% une maladie de stade IV. 67% des patientes recevaient une chimiothérapie néoadjuvante. 69% des patientes présentaient une réponse complète à la chimiothérapie de première ligne à base de platine.
L'étude PRIMA a montré une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patientes randomisées dans le groupe Zejula par rapport aux patientes du groupe placebo dans la population HR déficiente (Tableau 4).
Tableau 4: Résultats d'efficacité – étude PRIMA (déterminés par BICR)

Une efficacité comparable a été observée chez les patientes ayant reçu en début d'étude une dose de 200 mg ou de 300 mg de Zejula en raison de leur poids ou de leur numération plaquettaire, avec un hazard ratio de 0,39 (IC à 95% [0,22; 0,72]) dans la population HR déficiente.
Au sein de la population HR déficiente, le hazard ratio était de 0,40 (IC à 95% [0,27; 0,62]) dans le sous-groupe des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire présentant une mutation BRCA (N = 223). Dans le sous-groupe de patientes sans mutation BRCA (N = 150), le hazard ratio était de 0,50 (IC à 95% [0,31; 0,83]).
Au moment de l'analyse primaire de la SSP, l'analyse intermédiaire de la survie globale a montré un hazard ratio de 0,61 (IC à 95% [0,265; 1,388]) dans la population HR déficiente.
Traitement d'entretien du cancer de l'ovaire récidivant avec mutation germinale de BRCA
La sécurité et l'efficacité du niraparib en traitement d'entretien ont été étudiées dans une étude internationale de phase 3, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (NOVA) chez des patientes atteintes d'un cancer épithélial séreux principalement de haut grade, récidivant, de l'ovaire, des trompes de Fallope, ou péritonéal primitif, et qui ont présenté au préalable une sensibilité au schéma thérapeutique à base de platine. Toutes les patientes avaient reçu au moins deux schémas thérapeutiques antérieurs à base de platine et présentaient une réponse (complète ou partielle) à leur schéma thérapeutique à base de platine le plus récent. Les taux de CA-125 étaient normaux (ou diminués de >90% par rapport aux taux de base) après leur dernier traitement et étaient stables pendant au moins 7 jours. Les patientes ne pouvaient pas avoir reçu auparavant un traitement inhibiteur de PARP (iPARP), y compris le niraparib.
Les patientes éligibles ont été réparties dans une des deux cohortes en fonction des résultats d'un test de mutation de la lignée germinale BRCA (cohorte gBRCAmut et cohorte non-gBRCAmut). Dans chaque cohorte, les patientes ont été randomisées selon un rapport 2:1 pour recevoir le niraparib ou le placebo.
La randomisation au sein de chaque cohorte a été stratifiée sur la base de trois critères: le temps écoulé jusqu'à une progression après l'avant-dernier traitement à base de platine précédant l'inclusion dans l'étude (6 à <12 mois et ≥12 mois); l'utilisation de bévacizumab conjointement avec l'avant-dernier ou le dernier schéma thérapeutique à base de platine (oui/non); et la meilleure réponse durant le schéma thérapeutique à base de platine le plus récent (réponse complète ou partielle).
Les patientes ont démarré le traitement au Cycle 1 / Jour 1 avec 300 mg de niraparib ou le placebo correspondant, administrés quotidiennement en cycles continus de 28 jours. Des visites à la clinique ont eu lieu à chaque cycle (4 semaines ± 3 jours).
Durant l'étude NOVA, 48% des patientes ont nécessité une interruption du traitement durant le Cycle 1. Environ 47% des patientes ont redémarré le traitement à dose réduite durant le Cycle 2.
La dose la plus couramment utilisée chez les patientes traitées par niraparib dans l'étude NOVA était de 200 mg.
Le critère d'évaluation principal, la SSP (survie sans progression), a été déterminé par une évaluation centrale indépendante effectuée en aveugle conformément aux critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1) ou les signes cliniques, les symptômes et l'augmentation de l'antigène CA-125. La SSP a été mesurée entre le moment de la randomisation (qui a eu lieu jusqu'à 8 semaines après la fin du schéma de chimiothérapie) et la progression de la maladie ou le décès.
L'analyse primaire d'efficacité pour la SSP a été définie et évaluée de manière prospective pour la cohorte gBRCAmut et la cohorte non-gBRCAmut séparément. L'analyse primaire d'efficacité pour la SSP a été définie pour la cohorte non-gBRCAmut avec un schéma de contrôle hiérarchique. Au cours de la première étape, la SSP a été évaluée dans le groupe de patientes porteuses de tumeurs HRDpos et, si elle était significative, la SSP était évaluée dans l'ensemble de la cohorte non-gBRCAmut.
Les critères d'évaluation secondaires d'efficacité étaient l'intervalle sans chimiothérapie (CFI), le temps jusqu'au premier traitement subséquent (TFST), la SSP après le premier traitement subséquent (SSP2) et la survie globale (SG).
Les caractéristiques démographiques, les caractéristiques de la maladie à l'inclusion et les antécédents de traitement ont été généralement bien équilibrés entre le bras niraparib et le bras placebo dans la cohorte gBRCAmut (n = 203). L'âge moyen était 57 ans chez les patientes ayant reçu le niraparib et 58 ans chez les patientes ayant reçu le placebo. Le site de la tumeur primaire pour la plupart des patientes (>86%) était l'ovaire; la plupart des patientes (>89%) présentaient des tumeurs avec histologie séreuse. Une proportion élevée de patientes avait reçu au moins 3 lignes précédentes de traitement de chimiothérapie, dont chez 49% des patientes avec niraparib dans la cohorte gBRCAmut. La plupart des patientes étaient âgées de 18 à 64 ans (78%), caucasiennes (88%) et avaient un statut de performance ECOG de 0 (68%).
L'étude a répondu à son objectif primaire d'amélioration statistiquement significative de la SSP pour le niraparib en monothérapie d'entretien par rapport au placebo dans la cohorte gBRCAmut (HR 0,27; IC à 95%: 0,173 - 0,410; p <0,0001). L'évaluation de la SSP par l'investigateur concordait avec celle du Comité de révision indépendant (CEI) pour l'évaluation centrale radiologique et d'oncologie clinique, effectuée en aveugle.
Critères secondaires d'efficacité dans NOVA
Analyse de la survie globale dans NOVA
L'analyse de la survie globale comptait parmi les critères secondaires d'efficacité de l'étude NOVA. Lors de l'analyse finale de la survie globale, la SG médiane dans la cohorte gBRCAmut (n = 203) était de 40,9 mois pour les patientes traitées par le niraparib contre 38,1 mois pour les patientes sous placebo (HR=0,85; IC à 95%: 0,61 - 1,20). La maturité de la cohorte gBRCAmut était de 76%.
Intervalle sans chimiothérapie, défini comme le temps écoulé entre la fin du dernier traitement à base de platine et le début du traitement anti-cancéreux suivant (à l'exclusion d'un traitement d'entretien): dans la cohorte gBRCAmut, la moyenne était de 20 mois pour le niraparib et de 9,4 mois pour le placebo (HR 0,39; IC à 95%: 0,27 – 0,56).
Délai avant le premier traitement subséquent, défini comme le temps écoulé entre la date de randomisation et la date du premier traitement anti-cancéreux subséquent ou le décès: dans la cohorte gBRCAmut, la moyenne était de 19,1 mois pour le niraparib et de 8,6 mois pour le placebo (HR 0,57; IC à 95%: 0,41 – 0,78).
Survie sans progression 2, définie comme le temps écoulé entre la date de randomisation dans la présente étude et la première date d'évaluation de la progression dans le cadre du traitement anti-cancéreux suivant après l'étude ou la date du décès quelle qu'en soit la cause: dans la cohorte gBRCAmut, la moyenne était de 29,9 mois pour le niraparib et de 22,7 mois pour le placebo (HR 0,70; IC à 95%: 0,50 – 0,97).