Pharmacocinétique

Absorption
Après l'administration d'une dose unique de 300 mg de niraparib à jeun, le niraparib était mesurable dans le plasma dans les 30 minutes. La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) pour le niraparib était atteinte en 3 heures environ [804 ng/ml (% CV: 50,2%)]. Après des doses orales multiples de niraparib, comprises entre 30 mg et 400 mg une fois par jour, l'accumulation de niraparib était environ 2 – 3 fois plus élevée. Après l'administration d'une dose de 210 mg de niraparib une fois par jour, la Cmax, ss était de ~1013 ng/ml et l'ASC0-24, ss était de ~17 574 ng·h/ml.
Les expositions systémiques (Cmax et ASC) au niraparib ont augmenté de manière proportionnelle à la dose lorsque la dose de niraparib augmentait de 30 mg à 400 mg. La biodisponibilité absolue du niraparib est d'environ 73%.
L'administration concomitante d'un repas riche en matières grasses n'a pas modifié de manière significative les paramètres pharmacocinétiques du niraparib après administration de gélules à 300 mg de niraparib.
Chez les patients cancéreux ayant pris un repas riche en matières grasses, la Cmax et l'ASCinf ont augmenté respectivement de 11% et 28% après l'administration de comprimés de niraparib par rapport à l'administration à jeun. L'effet de l'alimentation sur l'absorption des comprimés de niraparib a été considérée comme cliniquement non pertinente. Zejula peut être administré au cours ou en dehors des repas.
Il a été démontré que les comprimés et les gélules sont bioéquivalents. Après administration à jeun d'un comprimé à 300 mg ou de trois gélules à 100 mg de niraparib à 108 patients atteints de tumeurs solides, les intervalles de confiance à 90% des moyennes géométriques pour les comprimés par rapport aux gélules pour la Cmax, l'ASClast et l'ASC∞ se situaient dans les limites de bioéquivalence (0,80 et 1,25).
Distribution
Le niraparib était modérément lié aux protéines du plasma humain (83,0%). Dans une analyse pharmacocinétique de population de niraparib, le Vd/F était de 1074 l chez les patientes atteintes de cancer.
Métabolisme
Le niraparib est principalement métabolisé par des carboxylestérases (CE) pour former M1, un métabolite qui n'inhibe pas PARP. Dans une étude du bilan massique, M1 et M10 (les glucuronides de M1 formés par la suite) étaient les principaux métabolites circulants. Dans le plasma, les 3 métabolites glucuronides de M1 comprennent ensemble ~ 55,7% de l'ASC de la radioactivité totale, M1 9,3%, le niraparib 2,4% et M1 méthylé 2,5%. Il n'a pas été étudié quelles isoformes de CES et UGT sont responsables du métabolisme du niraparib et de M1. Les isoformes de CES et UGT responsables n'ont pas été complètement caractérisées.
Élimination
Après une dose orale unique de 300 mg de niraparib, la demi-vie terminale moyenne (t1/2) du niraparib était comprise entre 48 et 51 heures (environ 2 jours). Dans une analyse pharmacocinétique de population, la clairance totale apparente (CL/F) du niraparib était de 16,2 l/h chez les patientes atteintes de cancer.
Le niraparib est principalement éliminé par voie hépatobiliaire et rénale. Après administration d'une dose orale unique de 300 mg de [14C]-niraparib, en moyenne 86,2% (intervalle: 71% à 91%) de la dose étaient retrouvés dans les urines et les selles pendant 21 jours. La radioactivité retrouvée dans les urines représentait 47,5% (intervalle: 33,4% à 60,2%) et celle des selles 38,8% (intervalle: 28,3% à 47,0%) de la dose. Dans des échantillons groupés recueillis pendant 6 jours, 40,0% de la dose ont été retrouvés dans les urines, principalement sous forme de M1, et 31,6% de la dose dans les selles, principalement sous forme de niraparib inchangé.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale
D'après l'analyse pharmacocinétique de population, la clairance de la créatinine dans la fourchette de 29 à 150 ml/min n'a pas eu d'impact significatif sur la pharmacocinétique du niraparib. Par conséquent, une insuffisance rénale légère ou modérée ne devrait pas avoir d'effet significatif sur la pharmacocinétique du niraparib. La pharmacocinétique de Zejula chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale sévère ou de maladie rénale en phase terminale sous hémodialyse n'est pas connue.
Troubles de la fonction hépatique
D'après l'analyse pharmacocinétique de population, les taux initiaux d'albumine sérique, d'AST, de bilirubine totale et d'ALT n'ont pas eu d'effet cliniquement important sur la pharmacocinétique du niraparib chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique légère (selon les critères du National Cancer Institute – Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG)).
Dans une étude de pharmacocinétique menée chez des patientes cancéreuses, dans laquelle les critères NCI-ODWG ont été utilisés pour classer le degré d'insuffisance hépatique, l'ASCinf du niraparib chez les patientes souffrant d'insuffisance hépatique modérée (n=8) était, après administration d'une dose unique de 300 mg, 1,56 fois supérieure (IC à 90%: 1,06 à 2,30) à l'ASCinf des patientes dont la fonction hépatique était normale (n=9). Une insuffisance hépatique modérée n'avait cependant pas d'effet sur la Cmax du niraparib.
La pharmacocinétique de Zejula chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère n'est pas connue.
Âge et groupe ethnique
Aucun effet covariant significatif de l'âge et de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique du niraparib n'a été trouvé, ces paramètres ne semblent pas influencer la pharmacocinétique du niraparib.
Enfants et adolescents
Aucune étude n'a été conduite pour étudier la pharmacocinétique du niraparib chez l'enfant.