Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables, tous grades confondus, survenus chez ≥10% des 1846 patientes ayant reçu Zejula en monothérapie au cours des études cliniques poolées étaient: nausées, anémie, fatigue, thrombopénie, constipation, vomissements, perte d'appétit, céphalées, diminution de la numération plaquettaire, insomnie, douleurs abdominales, dyspnée, neutropénie, diarrhées, toux, hypertension, sensation vertigineuse, dorsalgies, diminution de la numération des neutrophiles, diminution de la numération des leucocytes, asthénie, infections urinaires, arthralgies et augmentation de la créatinine sérique.
Les réactions indésirables graves les plus fréquentes chez >1% des patientes (fréquence des effets apparus sous traitement) étaient: thrombopénie, anémie, obstruction de l'intestin grêle et constipation.
Liste des effets indésirables
Les réactions indésirables suivantes ont été identifiées sur la base des données poolées, recueillies dans toutes les études cliniques chez des patientes traitées par Zejula en monothérapie. Les fréquences des réactions indésirables présentées ne sont pas toujours imputables seulement au médicament, mais partiellement à la maladie sous-jacente, ou à d'autres médicaments utilisés en combinaison avec Zejula.
Les fréquences des effets indésirables observés sont définies comme suit:
«très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100 à <1/10); «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100); «rares» (≥1/10 000 à <1/1000); «très rares» (<1/10 000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Infections et infestations
Très fréquents: infection du tractus urinaire (11,1%, grade ≥3 1,0%).
Fréquents: bronchite, conjonctivite.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Fréquents: syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: anémie (52,8%; grade ≥3 27,8%), thrombopénie (37,9%, grade ≥3 23,1%), diminution de la numération plaquettaire (21,5%, grade ≥3 9,4%), neutropénie* (18,3%, grade ≥3 10,5%), diminution de la numération des neutrophiles (11,9%, grade ≥3 6,6%), leucopénie** (12,5%; grade ≥3 3,9%).
Occasionnels: pancytopénie.
* Neutropénie incluant: infection neutropénique, septicémie neutropénique et neutropénie fébrile.
**Leucopénie incluant: diminution de la numération des lymphocytes.
Affections du système immunitaire
Fréquents: hypersensibilité (y compris anaphylaxie).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: appétit diminué (24,9%, grade ≥3 1,1%).
Fréquents: hypokaliémie.
Affections psychiatriques
Très fréquents: insomnie (21,2%, grade ≥3 0,6%).
Fréquents: dépression, anxiété, détérioration cognitive (p.ex. trouble de la mémoire, trouble de la concentration).
Occasionnels: confusion/désorientation, hallucinations.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (23,2%, grade ≥3 0,5%), sensation vertigineuse (14,5%, grade ≥3 0,3%).
Fréquents: dysgueusie.
Rares: syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR).
Affections cardiaques
Fréquents: palpitations, tachycardie.
Affections vasculaires
Très fréquents: hypertension artérielle (14,7%, grade ≥3 5,5%).
Rares: crise hypertensive.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: dyspnée (18,4%, grade ≥3 2,0%), toux (15,0%, grade ≥3 0,1%).
Fréquents: rhinopharyngite, épistaxis.
Occasionnels: pneumonitis non infectieuse.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées (62,4%, grade ≥3 3,9%), constipation (37,5%, grade ≥3 1,2%), vomissements (34,6%, grade ≥3 3,3%), douleurs abdominales (21,2%, grade ≥3 3,3%), stomatite (20%,grade ≥3 0,5%), diarrhée (17,9%, grade ≥3 0,5%).
Fréquents: dyspepsie, sécheresse de la bouche, flatulences, inflammation des muqueuses.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: photosensibilisation, rash.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: dorsalgies (14,5%, grade ≥3 0,5%), arthralgies (10,8%, grade ≥3 0,2%).
Fréquents: myalgie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: fatigue (45,2%, grade ≥3 4,7%), asthénie (11,5%, grade ≥3, 1,5%).
Fréquents: œdème périphérique, perte de poids.
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquents: augmentation de la créatinine sérique (10,4%, grade ≥3 0,4%).
Affections hépatobiliaires
Fréquents: élévation de l'ASAT/ALAT, gamma-glutamyl transférase (gamma GT) augmentée, phosphatase alcaline sanguine augmentée.
Dans le groupe de patientes ayant reçu en début d'étude une dose initiale de Zejula de 200 mg en raison de leur poids ou de leur numération plaquettaire, la fréquence des effets indésirables identifiés était semblable ou inférieure à celle observée dans le groupe ayant reçu 300 mg. Pour des données spécifiques concernant la fréquence des thrombopénies, des anémies et des neutropénies, voir «Mises en garde et précautions».
Description d'effets indésirables spécifiques
Les effets indésirables hématologiques (thrombopénie, anémie, neutropénie) incluant les diagnostics cliniques et/ou les résultats de laboratoire sont généralement survenus précocement après le début du traitement par niraparib et leur incidence diminue avec le temps.
Thrombopénie
Dans l'étude PRIMA, une thrombopénie de grade 3-4 est survenue chez 39% des patientes traitées par Zejula, contre 0,4% des patientes traitées par placebo, avec un délai moyen de 22 jours entre la première dose et la première apparition (intervalle: de 15 à 335 jours) et une durée moyenne de 6 jours (intervalle: de 1 à 374 jours). Un arrêt du traitement dû à une thrombopénie a eu lieu chez 4% des patientes.
Dans l'étude NOVA, le délai moyen d'apparition de thrombopénies tous grades confondus était de 22 jours. La plupart des événements étaient transitoires, la thrombopénie disparaissant dans les 10 jours. Les patientes traitées par Zejula pourraient avoir un risque accru d'hémorragie, en particulier en cas de thrombopénie concomitante. Dans le programme clinique, la thrombopénie a été prise en charge par une surveillance en laboratoire, la modification de la dose et, le cas échéant, la transfusion de plaquettes (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Un arrêt du traitement dû à une thrombopénie a eu lieu chez 3% des patientes. Le taux de nouvelle thrombopénie après le 3e cycle est <1%.
Durant l'étude NOVA, 48 des 367 (13%) patientes ont présenté des saignements concomitante à une thrombopénie. Tous les saignements survenus de manière concomitante à une thrombopénie présentaient une sévérité de grade 1 ou 2, à l'exception d'un événement de grade 3, associant pétéchies et hématomes, observé simultanément à une pancytopénie grave. Les thrombopénies sont survenues plus fréquemment chez les patientes dont la numération plaquettaire de base était inférieure à 180 000 cellules/µl. Environ 76% des patientes ayant une faible numération plaquettaire de base (<180 000 cellules/µl) et recevant du niraparib, ont présenté une thrombopénie de tous grades, et 45% ont présenté une thrombopénie de grade 3/4. Une pancytopénie a été observée chez <1% des patientes recevant du niraparib.
Anémie
Dans l'étude PRIMA, une anémie de grade 3-4 est survenue chez 31% des patientes traitées par Zejula contre 2% des patientes traitées par placebo, avec un délai moyen de 80 jours entre la première dose et la première apparition (intervalle: de 15 à 533 jours) et une durée moyenne de 7 jours (intervalle: de 1 à 119 jours). Un arrêt du traitement dû à une anémie a eu lieu chez 2% des patientes.
Dans l'étude NOVA, le délai moyen d'apparition d'anémies tous grades confondus était de 42 jours et de 85 jours pour les événements de grades 3-4. La durée moyenne des anémies tous grades confondus était de 63 jours et elle était considérablement plus courte pour les anémies de grade 3-4, à savoir 8 jours. Une anémie de tout grade peut persister pendant le traitement avec Zejula. Dans le programme clinique, l'anémie a été prise en charge par une surveillance en laboratoire, la modification de la dose (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi») et, le cas échéant, avec des transfusions de globules rouges. Un arrêt du traitement dû à une anémie a eu lieu chez 1% des patientes.
Neutropénie
Dans l'étude PRIMA, une neutropénie de grade 3-4 est survenue chez 21% des patientes traitées par Zejula contre 1% des patientes traitées par placebo, avec un délai moyen de 29 jours entre la première dose et la première apparition (intervalle: de 15 à 421 jours) et une durée moyenne de 8 jours (intervalle: de 1 à 42 jours). Un arrêt du traitement dû à une neutropénie a eu lieu chez 2% des patientes.
Dans l'étude NOVA, le délai moyen d'apparition de neutropénies tous grades confondus était de 27 jours et de 29 jours pour les événements de grade 3-4. La durée moyenne des neutropénies tous grades confondus était de 26 jours et de 13 jours pour les événements de grade 3-4. Dans le programme clinique, la neutropénie a été prise en charge par une surveillance en laboratoire et la modification de la dose (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). La plupart des patientes n'ont pas reçu de traitement pour les événements neutropéniques. Un arrêt du traitement dû à une neutropénie a eu lieu chez 2% des patientes. Le facteur stimulant les colonies de granulocytes (G-CSF) a été administré à environ 6% des patientes traitées par niraparib.
Syndrome myélodysplasique/Leucémie aiguë myéloïde
Dans les études cliniques, un SMD/LAM est survenu chez 1% des patientes traitées par le niraparib, avec une issue fatale dans 41% des cas. L'incidence était plus élevée chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire récidivant, ayant préalablement reçu au moins deux lignes de chimiothérapie à base de platine, et chez les patientes présentant un gBRCAmut après un suivi de survie de 5,6 ans. Toutes les patientes avaient reçu une chimiothérapie antérieure à base de platine. Nombre d'entre elles avaient également reçu d'autres agents endommageant l'ADN et une radiothérapie. La majorité des cas rapportés concernaient des porteuses du gBRCAmut. Certaines patientes avaient des antécédents de cancer ou de dépression médullaire.
Dans l'étude PRIMA, l'incidence des SMD/LAM était de 0,8% chez les patientes ayant reçu le niraparib et de 0,4% chez les patientes ayant reçu le placebo.
Dans l'étude NOVA menée chez des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire récidivant et ayant reçu au moins deux lignes de chimiothérapie à base de platine, l'incidence globale des SMD/LAM était de 3,5% chez les patientes recevant le niraparib et de 1,7% chez les patientes recevant le placebo, après un suivi de 5,6 ans. Dans les cohortes gBRCAmut et non-gBRCAmut, l'incidence des SMD/LAM était respectivement de 6,6% et 1,7% chez les patientes ayant reçu le niraparib, et de 3,1% et 0,9% chez les patientes ayant reçu le placebo.
Hypertension artérielle
Dans l'étude PRIMA, une hypertension artérielle de grade 3-4 est survenue chez 6% des patientes traitées par Zejula contre 1% des patientes traitées par placebo, avec un délai moyen de 50 jours entre la première dose et la première apparition (intervalle: de 1 à 589 jours) et une durée moyenne de 12 jours (intervalle: de 1 à 61 jours). Un arrêt du traitement dû à une hypertension artérielle a eu lieu chez 0% des patientes.
Dans l'étude NOVA, des hypertensions de tous grades se sont manifestées chez 19,3% des patientes traitées par Zejula. Une hypertension de grade 3-4 a eu lieu chez <8,2% des patientes. L'hypertension a rapidement été prise en charge par un traitement antihypertenseur. Un arrêt du traitement dû à une hypertension a eu lieu chez <1% des patientes.
Population pédiatrique
Aucune étude n'a été réalisée chez des patientes pédiatriques.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.