Pharmacocinétique

Absorption
Dans le cadre d'essais de phase I et II, la pharmacocinétique de l'irinotécan et du SN-38 (métabolite actif) a été étudiée chez 163 patients traités par perfusion intraveineuse de 30 minutes «toutes les 3 semaines» à des doses allant de 100 à 750 mg/m², et chez 235 patients traités par perfusion intraveineuse «hebdomadaire» de 90 minutes à des doses allant de 50 à 180 mg/m2. Le profil pharmacocinétique de l'irinotécan était comparable pour les deux schémas d'administration. Une large variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques a été observée pour le métabolite SN-38 avec les deux schémas d'administration.
Concernant le schéma d'administration «toutes les 3 semaines» à la posologie recommandée de 350 mg/m2 (n=47), la moyenne des concentrations maximales plasmatiques (Cmax) en irinotécan et en SN-38 était respectivement de l'ordre de 6.2 µg/ml et 92 ng/ml, avec des aires sous la courbe (ASC) d'environ 24.8 et 0.56 µg h/ml respectivement.
Concernant le schéma d'administration «hebdomadaire» à la dose recommandée de 125 mg/m2 (n=64), la moyenne des concentrations maximales plasmatiques (Cmax) en irinotécan et en SN-38 était, respectivement, de l'ordre de 1.7 µg/ml et 26 ng/ml avec des ASC d'env. 10.2 et 0.23 µg h/ml.
Aucune accumulation de la molécule-mère et du métabolite SN-38 n'a été observée.
La concentration maximale plasmatique (Cmax) en SN-38 était atteinte en 30 à 90 minutes après la fin de la perfusion.
Distribution
Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vdss) était de 150 l/m2. La liaison aux protéines plasmatiques mesurée in vitro s'élève à environ 65% pour l'irinotécan et à environ 95% pour le SN-38.
L'irinotécan peut être décelé quantitativement dans la salive, la sueur et le liquide pleural.
Chez l'homme, aucune donnée n'est actuellement disponible concernant le passage de l'irinotécan dans le liquide céphalo-rachidien, dans le placenta et dans le lait maternel. Chez les rats, une faible quantité de radioactivité a été observée dans le système nerveux central, dans le placenta et dans le lait maternel après administration d'irinotécan marqué au C14.
Métabolisme
L'irinotécan (CPT-11) subit une métabolisation extensive par divers systèmes enzymatiques: une hydrolyse par des carboxylestérases transforme l'irinotécan en un métabolite actif, le SN-38; une oxydation par le CYP3A4 du cycle pipéridine terminal résulte en divers produits d'oxydation pharmacologiquement inactifs, dont l'un peut être hydrolysé en SN-38 par les carboxylestérases; et une glucuronidation par l'UGT1A1 du SN-38 produit un métabolite inactif, le SN-38 glucuronidé (SN-38G).
L'irinotécan sous forme inchangée correspond à la majorité des formes plasmatiques, suivi par le dérivé de l'acide aminopentanoïque, le SN-38 glucuronidé et le SN-38.
Élimination
La décroissance plasmatique de l'irinotécan est biphasique ou triphasique.
La clairance corporelle totale est de l'ordre de 15 l/h/m2, le temps de demi-vie de la phase terminale de 10 h.
Plus de 50% de la dose administrée par voie intraveineuse est excrétée sous forme inchangée, dont 33% dans les fèces et 22% dans les urines.
Le SN-38 glucuronidé est éliminé par excrétion biliaire et rénale (moins de 0.5% de la dose d'irinotécan).
Les systèmes de sécrétion ATP-dépendants MRP-2 et MXR (résistance multi-xénobiotique) prennent part à la sécrétion biliaire de l'irinotécan et de ses métabolites.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique de l'irinotécan a été étudiée chez 33 des patients cancéreux atteints d'insuffisance hépatique. La clairance de l'irinotécan diminue de manière exponentielle avec l'augmentation de la bilirubine et de la phosphatase alcaline. Chez les patients présentant une bilirubinémie comprise entre 1.5 et 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), la clairance de l'irinotécan est réduite de 40%. Chez de tels patients, une dose réduite d'irinotécan de 200 mg/m2 correspond à des concentrations plasmatiques comparables à celles observées avec une dose de 350 mg/m2 chez des patients cancéreux ayant une fonction hépatique normale.
Troubles de la fonction rénale
Il n'a pas été effectué d'études spécifiques chez des patients présentant une insuffisance rénale.