Propriétés/Effets

Code ATC
L04AJ05
Mécanisme d'action
L'avacopan est un antagoniste sélectif du récepteur du complément 5a humain (C5aR1 ou CD88) qui inhibe de manière compétitive l'interaction entre le C5aR1 et l'anaphylatoxine C5a.
C5a et C5aR1 jouent un rôle central dans la pathogénèse de la vascularite associée aux ANCA.
Le blocage spécifique et sélectif du C5aR1 par l'avacopan réduit les effets pro-inflammatoires du C5a, qui comprennent l'activation et la migration des neutrophiles, entraîne la diminution de l'adhérence aux sites d'inflammation des petits vaisseaux sanguins, la rétraction des cellules endothéliales vasculaires et l'augmentation de la perméabilité.
Pharmacodynamique
L'avacopan bloque l'activation induite par C5a de CD11b (intégrine alpha M) sur les neutrophiles prélevés chez des humains recevant de l'avacopan. CD11b facilite l'adhérence des neutrophiles aux surfaces endothéliales vasculaires, l'une des étapes du processus de la vascularite.
Électrophysiologie cardiaque
À la dose recommandée autorisée, l'avacopan ne prolonge pas l'intervalle QT de façon cliniquement significative.
Efficacité clinique
Un total de 330 patients âgés de 13 ans ou plus atteints de granulomatose avec polyangéite (GPA) (54.8%) ou de polyangéite microscopique (PAM) (45.2%) ont été traités dans l'étude pivot de phase III ADVOCATE, randomisée, avec comparateur actif, en double aveugle, avec double placebo, multicentrique, sur 52 semaines.
Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 dans l'un des deux groupes:
·Groupe avacopan (N=166): les patients ont reçu 30 mg d'avacopan deux fois par jour pendant 52 semaines plus un placebo équivalent à la prednisone, selon un schéma de diminution progressive de la dose sur 20 semaines,
·Groupe prednisone (N=164): les patients ont reçu un placebo correspondant à l'avacopan deux fois par jour pendant 52 semaines plus de la prednisone (schéma de diminution progressive de 60 mg/jour à 0 sur 20 semaines).
Tous les patients des deux groupes ont reçu des traitements immunosuppresseurs standard de:
·rituximab à la posologie de 375 mg/m² pour 4 doses intraveineuses hebdomadaires, ou
·cyclophosphamide i.v. pendant 13 semaines (15 mg/kg jusqu'à 1.2 g toutes les 2 à 3 semaines), puis à partir de la semaine 15, de l'azathioprine par voie orale à raison de 1 mg/kg par jour, avec une augmentation progressive jusqu'à 2 mg/kg par jour (le mycophénolate mofétil à raison de 2 g par jour était autorisé à la place de l'azathioprine. Si le mycophénolate mofétil n'était pas toléré ou n'était pas disponible, le mycophénolate sodique à enrobage entérique pouvait être administré à une dose cible de 1'440 mg/jour), ou
·cyclophosphamide oral pendant 14 semaines (2 mg/kg par jour) suivi d'azathioprine orale ou de mycophénolate, mofétil/sodique à partir de la semaine 15 (même schéma posologique que les doses de cyclophosphamide intraveineux).
Les réductions ou ajustements posologiques de cyclophosphamide, d'azathioprine et de mycophénolate ont été autorisés conformément aux pratiques standard visant à maximiser la sécurité de ces médicaments.
Les glucocorticoïdes étaient autorisés comme prémédication du rituximab afin de réduire les réactions d'hypersensibilité, de diminuer progressivement la dose des glucocorticoïdes administrés pendant la période de sélection, pour traiter une vascularite persistante, l'aggravation d'une vascularite ou des rechutes, ainsi que pour des motifs non liés à la vascularite, tels que l'insuffisance surrénalienne.
Les patients ont été stratifiés au moment de la randomisation pour obtenir un équilibre entre les groupes de traitement en fonction de 3 facteurs:
·vascularite associée aux ANCA nouvellement diagnostiquée ou en rechute,
·vascularite associée aux ANCA positive à la myéloperoxydase (MPO) ou à la protéinase 3 (PR3),
traités soit par du rituximab par voie intraveineuse, soit par du cyclophosphamide par voie intraveineuse ou par voie orale.
L'objectif principal était d'évaluer l'efficacité des traitements décrits ci-dessus pour induire et maintenir une rémission chez les patients atteints de vascularite associée aux ANCA en se basant sur les deux critères principaux suivants:
·proportion de patients en rémission de la maladie, définie par l'obtention d'un score BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score); de 0 et l'absence de prise de glucocorticoïdes pour le traitement de la vascularite associée aux ANCA dans les 4 semaines précédant la Semaine 26,
·proportion de patients en rémission prolongée, définie comme une rémission à la Semaine 26 sans rechute à la Semaine 52 et avec un score BVAS de 0 et ne prenant pas de glucocorticoïdes pour le traitement de la vascularite associée aux ANCA dans les 4 semaines précédant la Semaine 52
Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient équilibrées entre les deux groupes de traitement. L'âge moyen des patients était de 60.9 ans. La plupart des patients étaient de sexe masculin (56.4%), caucasiens (84.2%) et la maladie leur avait été nouvellement diagnostiqué (69.4%). Les patients étaient atteints soit d'une GPA (54.8%) soit d'une PAM (45.2%) et présentaient des anticorps anti-PR3 (43.0%) ou anti-MPO (57.0%). Le score BVAS initial moyen était de 16.2; les patients présentaient le plus souvent des manifestations au niveau rénal (81.2%), au niveau général (68.2%), au niveau ORL (43.6%) et au niveau de la poitrine (43.0%). Environ 65% des patients recevaient du rituximab, 31% recevaient du cyclophosphamide i.v. et 4% du cyclophosphamide par voie orale.
Rémission à la Semaine 26 et rémission prolongée à la Semaine 52
72.3% des patients du groupe TAVNEOS et 70.1% des patients du groupe prednisone ont atteint la rémission à la semaine 26 (différence entre les traitements: 3.4%, IC à 95% [-6.0%, 12.8%]). À la semaine 52, un pourcentage significativement supérieur de patients avait atteint la rémission prolongée dans le groupe TAVNEOS (65.7%) par rapport au groupe prednisone (54.9%) (différence entre les traitements: 12.5%, IC à 95% [2.6%, 22.3%]; P = 0.0066).
Glucocorticoïdes
L'usage de Tavneos n'élimine pas le recours aux glucocorticoïdes. Dans l'étude de phase 3, la dose équivalente totale cumulée de prednisone du jour 1 à la fin du traitement était de 3846.9 mg dans le groupe comparateur et de 1675.5 mg dans le groupe avacopan. Dans le groupe de comparaison, la majorité des recours aux glucocorticoïdes était due au schéma d'administration de la prednisone prévu dans le protocole.