Pharmacocinétique

Absorption
Lorsqu'il est administré sans nourriture, le pic de concentration plasmatique de l'avacopan (Cmax) survient à un temps médian (tmax) d'environ 2 heures. D'après l'analyse pharmacocinétique de population, l'estimation de l'exposition plasmatique moyenne de l'avacopan et du métabolite M1 à l'état d'équilibre sont de 3'466 ± 1'921 ng•h/ml et de 1'283 ± 541 ng•h/ml, respectivement pour l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique du médicament pendant 12 heures (ASC0-12h) et de 349 ± 169 ng/ml, 122 ± 49,4 ng•h/ml, respectivement, pour la concentration plasmatique maximale (Cmax) chez les patients atteints de vascularite associée aux ANCA recevant 30 mg d'avacopan deux fois par jour. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de l'avacopan sont atteintes dans les 13 semaines et l'accumulation est approximativement 4 fois plus importante.
L'avacopan a montré une augmentation approximative proportionnelle à la dose de l'exposition systémique dans la plage de doses allant de 10 à 100 mg. La fraction d'absorption chez l'homme est d'au moins 93% dans une formulation en solution.
La co-administration de 30 mg en gélule et d'un repas riche en graisses, à haute teneur en calories augmente l'exposition plasmatique (ASC) de l'avacopan d'environ 72% (rapport ASC alimentation/jeûne = 1.72) et allonge le tmax d'environ 3 heures. Elle n'a toutefois pas d'effet sur la Cmax. Aucun effet significatif de l'alimentation sur l'ASC du métabolite M1 n'a été observé, mais sa Cmax était 51% plus faible à l'état nourri.
Distribution
La liaison réversible aux protéines plasmatiques (par ex. à l'albumine et à l'alpha-1-glycoprotéine acide) de l'avacopan et du métabolite M1 est supérieure à 99.9%. Le volume apparent de distribution est élevé (Vz/F 3'000 – 11'000 l), indiquant une large distribution tissulaire du médicament.
Métabolisme
L'avacopan est éliminé principalement par le métabolisme de phase I. Suite à l'administration par voie orale de l'avacopan radiomarqué, la majeure partie des substances liées au médicament a été retrouvée dans les selles sous la forme de métabolites de phase I. Un métabolite circulant majeur (M1), un produit monohydroxylé de l'avacopan, était présent à ~ 12% de la totalité des substances apparentées au médicament dans le plasma. Ce métabolite constitue 30 à 50% de l'exposition parente et a approximativement la même activité que l'avacopan sur C5aR1. Le cytochrome P450 (CYP) 3A4 est la principale enzyme responsable de la clairance de l'avacopan et de la formation et de la clairance du métabolite M1.
Élimination
D'après l'analyse pharmacocinétique de population, la clairance corporelle apparente totale (CL/F) de l'avacopan est de 16.3 l/h (IC à 95%: 13.1 - 21.1 l/h). La demi-vie efficace médiane est de 36.8 heures (1.5 jour) et la demi-vie d'élimination terminale médiane est de 510 heures (21 jours) d'après l'analyse pharmacocinétique de population. Lorsque l'avacopan est arrêté une fois l'état d'équilibre atteint, la concentration plasmatique résiduelle de l'avacopan devrait diminuer à ~20%, <10% et <5% de la concentration maximale à l'état d'équilibre environ 4 semaines, 7 semaines et 10 semaines, respectivement, après la dernière dose.
Après une administration par voie orale d'avacopan radiomarqué, environ 77% et 10% de la radioactivité ont été retrouvés dans les selles et les urines, respectivement, avec 7% et moins de 0.1% de la dose radioactive récupérée sous forme d'avacopan inchangé dans les selles et les urines, respectivement. Ces résultats suggèrent que la principale voie de clairance de l'avacopan est le métabolisme, suivi de l'excrétion biliaire des métabolites dans les selles.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Les propriétés pharmacocinétiques de l'avacopan ont été évaluées chez 16 patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh, classe A) ou modérée (Child-Pugh, classe B). Aucune modification significative de la pharmacocinétique n'a été observée par rapport aux volontaires sains. Chez les sujets présentant un trouble de la fonction hépatique léger ou modéré, l'ASC de l'avacopan (moyenne géométrique) a augmenté de 12% et 12% respectivement (sain: 1'220 ng•h/ml; léger: 1'370 ng•h/ml; modéré: 1'360 ng•h/ml), la Cmax (moyenne géométrique) a diminué de 13% et 17% respectivement (sain: 123 ng/ml; léger: 107 ng/ml; modéré: 102 ng/ml), par rapport aux sujets présentant une fonction hépatique normale. Chez les sujets présentant un trouble de la fonction hépatique léger ou modéré, l'ASC du métabolite M1 a augmenté de 11% et de 18%, respectivement (sain: 799 ng•h/ml; léger: 885 ng•h/ml; modéré: 943 ng•h/ml), la Cmax a diminué de 5% et de 16%, respectivement (sain: 48.2 ng/ml; léger: 46.0 ng/ml; modéré: 40.4 ng/ml), par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale.
L'avacopan n'a pas été étudié chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh, classe C).
Troubles de la fonction rénale
Dans l'étude de phase III, les intervalles de débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) étudiés étaient les suivants: <30 ml/min/1.73 m² (52 sujets), 30-59 ml/min/1.73 m² (56 sujets), >59 ml/min/1.73 m² (55 sujets). D'après l'analyse pharmacocinétique de population, l'exposition plasmatique de l'avacopan est similaire entre les patients atteints d'insuffisance rénale et les patients ayant une fonction rénale normale.
L'avacopan n'a pas été étudié chez les patients atteints de vascularite associée aux ANCA, qui sont sous dialyse.
Patients âgés
Dans l'étude de phase III, la tranche d'âge des sujets était de 13 à 83 ans et 46 sujets (13.9%) étaient âgés de >75 ans.
L'analyse pharmacocinétique de population n'a révélé aucun effet significatif de l'âge (chez les adultes) sur l'exposition plasmatique à l'avacopan; toutefois, les données pharmacocinétiques étaient limitées chez les patients de plus de 75 ans dans les essais cliniques.
Ethnicité
Aucune différence cliniquement significative pour la concentration plasmatique de l'avacopan et du métabolite M1 n'a été observée en fonction de l'origine ethnique (population caucasienne, asiatique, ou noire).