Mises en garde et précautions

Motifs entraînant le report du traitement
En raison des risques associés au traitement par Kymriah, la perfusion doit être retardée si un patient présente l'une des conditions suivantes:
·effets indésirables graves non résolus (en particulier atteintes pulmonaires, cardiaques ou hypotension artérielle) dus aux précédentes chimiothérapies;
·infection active non contrôlée;
·maladie du greffon contre l'hôte (GVH) active;
·aggravation clinique significative de la leucémie ou progression rapide du lymphome après la chimiothérapie lymphodéplétive.
Dons de sang, d'organes, de tissus ou de cellules
Les patients traités par Kymriah ne doivent pas effectuer de dons de sang, d'organes, de tissus, de sperme, d'ovocytes ni de cellules.
Information des patients
Avant la perfusion, il conviendra d'informer précisément le patient de la nécessité de contacter son médecin immédiatement en cas d'apparition de symptômes d'un syndrome de libération des cytokines (SLC) ou de symptômes neurologiques après la perfusion de Kymriah. Le patient doit, en outre, être informé qu'il doit rester à moins de 2 heures de route du lieu où il a reçu le traitement par Kymriah, et ce pendant au moins 4 semaines.
Il conviendra aussi de porter à l'attention du patient que bien que la plupart des SLC et des symptômes neurologiques surviennent pendant les quatre premières semaines suivant la perfusion, de tels effets indésirables et d'autres effets indésirables peuvent aussi se produire à tout moment et nécessiter un traitement.
Syndrome de libération des cytokines (SLC)
Des cas de syndrome de libération des cytokines, y compris des événements ayant engagé le pronostic vital ou fatals, ont été observés fréquemment après perfusion de Kymriah. Dans presque tous les cas, le SCL s'est produit entre 1 et 10 jours (délai d'apparition médian de 3 jours) après la perfusion de Kymriah chez les patients pédiatriques et jeunes adultes atteints d'un LAL à cellules B, entre 1 et 9 jours (délai d'apparition médian de 3 jours) après la perfusion de Kymriah chez les patients adultes atteints de LDGCB et entre 1 et 14 jours (délai d'apparition médian de 4 jours) après la perfusion de Kymriah chez les patients adultes atteints de LF. Le délai de résolution médian des symptômes de SLC était de 8 jours pour le LAL à cellules B, de 7 jours chez les patients atteints de LDGCB et de 4 jours chez les patients atteints de LF.
Les symptômes du SLC peuvent inclure une fièvre élevée, une hypotension, une hypoxie, une dyspnée, une tachypnée, une tachycardie, de la fatigue, des céphalées, des frissons, des myalgies, des arthralgies, des nausées, des vomissements, de la diarrhée, une hyperhidrose, un rash et une anorexie. Des défaillances d'organes incluant une insuffisance cardiaque, une insuffisance rénale et des lésions hépatiques accompagnées d'une augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), d'une augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'une augmentation de la bilirubine peuvent également être observées. Dans certains cas, une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) avec de faibles taux de fibrinogène, un syndrome d'hyperperméabilité capillaire (SHC), un syndrome d'activation des macrophages (SAM) et une lymphohistiocytose hémophagocytaire peuvent survenir dans le contexte d'un SLC. Il convient de surveiller étroitement l'apparition de signes ou symptômes de ces événements, y compris la fièvre, chez les patients.
Les facteurs de risque du SLC sévère (tempête de cytokines) chez les patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B sont: une charge tumorale élevée avant la perfusion, une charge tumorale non contrôlée ou en phase d'accélération après la chimiothérapie lymphodéplétive, une infection active et une apparition précoce de fièvre ou du SLC après la perfusion de Kymriah. Une charge tumorale élevée avant la perfusion de Kymriah a été identifiée comme étant un facteur de risque de développement d'un SLC sévère chez les adultes atteints de LDGCB.
Pour toutes les indications, un traitement prophylactique et thérapeutique approprié des infections doit être administré, et il est nécessaire de s'assurer de la résolution complète de toutes les infections existantes. Des infections peuvent également survenir durant un SLC et augmenter le risque d'évolution fatale. Les paramètres de coagulation doivent être évalués fréquemment, conformément aux normes locales, et traités en conséquence, notamment en ce qui concerne le traitement par cryoprécipités ou concentrés de fibrinogène.
Traitement du SLC associé à Kymriah
Pour réduire le risque de complications du SLC ou pour traiter les complications du SLC, les patients traités par Kymriah peuvent recevoir un traitement à base d'un anti-interleukine-6 (par exemple, le tocilizumab). Ce traitement peut être complété par des corticoïdes, si nécessaire. Les stratégies de traitement du SLC peuvent reposer sur les dernières directives de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) et/ou les directives institutionnelles/académiques locales correspondantes.
Avant la perfusion, un minimum de 2 doses de tocilizumab par patient doivent être disponibles pour administration au centre de perfusion. Le centre de traitement doit pouvoir accéder rapidement à des doses supplémentaires de tocilizumab. Le tisagenlecleucel poursuit son expansion et persiste après l'administration de tocilizumab et de corticostéroïdes.
Les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque cliniquement significatif doivent être pris en charge conformément aux normes de soins intensifs et des mesures telles qu'une échocardiographie doivent être envisagées.
Les antagonistes du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF) ne sont pas recommandés dans le traitement du SLC associé à Kymriah.
Événements neurologiques
Des événements neurologiques (également appelés syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices [ICANS]), en particulier les signes et symptômes d'une encéphalopathie, un état confusionnel ou un délire, peuvent survenir fréquemment avec Kymriah et peuvent être sévères ou engager le pronostic vital. Les autres manifestations ont inclus des troubles de l'état de conscience, des crises convulsives, une aphasie et des troubles de la parole. La plupart des événements neurologiques sont survenus dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah et ont été transitoires. La durée médiane d'apparition des premiers événements neurologiques, qui sont apparus à tout moment après la perfusion de Kymriah, était de 8 jours pour la LAL à cellules B, de 6 jours pour le LDGCB et de 9 jours pour le LF. La durée médiane de résolution était de 7 jours pour la LAL à cellules B, de 13 jours pour le LDGCB et de 2 jours pour le LF.
Les événements neurologiques peuvent être concomitants avec le SLC, apparaître après la résolution du SLC ou en l'absence de SLC.
L'apparition d'événements neurologiques chez les patients doit être surveillée. Pour réduire le risque d'événements neurologiques (y compris, l'ICANS) (voir ci-dessus) ou pour traiter les événements neurologiques, les patients traités par Kymriah peuvent recevoir un traitement de soutien, qui se base sur les dernières directives de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) et/ou les directives institutionnelles/académiques locales correspondantes.
Infections et neutropénie fébrile
Les patients présentant une infection active non contrôlée ne doivent pas démarrer le traitement par Kymriah tant que l'infection n'est pas complètement résolue. Avant la perfusion de Kymriah, une prophylaxie anti-infectieuse doit être administrée conformément aux lignes directrices locales, sur la base du degré d'immunosuppression antérieure.
Des infections graves, y compris des infections ayant engagé le pronostic vital ou ayant été fatales, ont été observées fréquemment chez des patients après la perfusion de Kymriah. Chez les patients immunodéprimés, des cas d'infection opportunistes ayant engagé le pronostic vital ou ayant été fatales ont été rapportés, notamment des mycoses disséminées et une réactivation virale (par exemple, HHV-6 et leucoencéphalopathie multifocale progressive [LEMP]). Chez les patients présentant des événements neurologiques, la possibilité d'une telle infection doit être envisagée et les mesures diagnostiques adaptées doivent être prises. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter l'apparition de signes et symptômes d'infection et de les traiter de manière appropriée. S'il y a lieu, une antibioprophylaxie doit être administrée et des examens de surveillance de la maladie avant et pendant le traitement par Kymriah doivent être réalisés. Les infections sont connues pour compliquer l'évolution et le traitement du SLC concomitant. Il convient de tenir compte de la possibilité d'infections opportunistes du système nerveux central chez les patients présentant des effets secondaires neurologiques et de réaliser les examens diagnostiques appropriés.
Une neutropénie fébrile pouvant être concomitante avec le SLC a été observée fréquemment chez des patients après la perfusion de Kymriah. En cas de neutropénie fébrile, l'infection doit être évaluée et traitée de manière appropriée par des antibiotiques à large spectre, des solutés de remplissage, et d'autres traitements symptomatiques selon les indications médicales.
Chez les patients obtenant une rémission complète après la perfusion de Kymriah, les faibles taux d'immunoglobulines résultants peuvent accroître le risque d'infections. Une attention particulière doit être portée aux signes et symptômes d'infection, en tenant compte de l'âge du patient et des lignes directrices.
Cytopénies prolongées
Les patients peuvent continuer de présenter une cytopénie pendant plusieurs semaines après la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion de Kymriah et doivent dans ce cas être traités conformément aux lignes directrices. Chez la majorité des patients ayant présenté une cytopénie au jour 28 après le traitement par Kymriah, la cytopénie avait régressé au grade 2 ou à un grade inférieur dans les trois mois suivant le traitement pour les patients pédiatriques atteints de LAL à cellules B ou de LDGCB et dans les 6 mois suivant le traitement pour les patients atteints de LF. Une neutropénie prolongée est associée à un risque d'infection accru. Les facteurs de croissance myéloïdes, en particulier les facteurs de stimulation de colonies de granulocytes et de macrophages (granulocyte macrophage colony stimulating factor, GM-CSF), peuvent aggraver les symptômes du syndrome de libération des cytokines et ne sont donc pas recommandés au cours des 3 premières semaines après la perfusion de Kymriah et jusqu'à résolution complète du SLC.
Cancers secondaires
Les patients traités par Kymriah peuvent développer des cancers secondaires ou une rechute de leur cancer. Des cancers à lymphocytes T sont apparus après le traitement d'hémopathies malignes par des immunothérapies autologues à base de lymphocytes T génétiquement modifiées dirigées contre BCMA et CD19, y compris Kymriah. Des tumeurs malignes à lymphocytes T, y compris les tumeurs CAR-positives, peuvent apparaître plusieurs semaines après la perfusion et peuvent également être mortelles. Les patients doivent être surveillés à vie pour détecter d'éventuelles tumeurs malignes secondaires, notamment celles qui proviennent des lymphocytes T. Dans le cas où un cancer secondaire survient, le titulaire de l'autorisation doit être contacté pour qu'il puisse donner des instructions sur la collecte d'échantillons du patient en vue de leur analyse.
Hypogammaglobulinémie
Une hypogammaglobulinémie (IgG) et une agammaglobulinémie (IgG) peuvent apparaître chez les patients après la perfusion de Kymriah. Les taux d'immunoglobulines doivent être surveillés après le traitement par Kymriah. Des mesures adaptées à l'âge et conformes aux lignes directrices, de type prophylaxie anti-infectieuse et antibioprophylaxie, ainsi que substitution des immunoglobulines, doivent être prises pour les patients dont les taux d'immunoglobulines sont faibles.
Vaccins vivants
La sécurité d'une vaccination avec des vaccins vivants pendant ou après le traitement par Kymriah n'a pas été évaluée. La vaccination par des vaccins vivants n'est pas recommandée pendant au moins 6 semaines avant le début d'une chimiothérapie lymphodéplétive, pendant le traitement par Kymriah, et jusqu'à récupération immunitaire après le traitement par Kymriah.
Syndrome de lyse tumorale
Un syndrome de lyse tumorale (SLT) pouvant être sévère a été observé occasionnellement. Afin de réduire le risque de SLT, les patients ayant un taux élevé d'acide urique ou une charge tumorale élevée doivent recevoir de l'allopurinol, ou une autre prophylaxie, avant la perfusion de Kymriah. Les signes et symptômes de SLT doivent faire l'objet d'une surveillance et les événements doivent être pris en charge conformément aux lignes directrices thérapeutiques.
Pathologies concomitantes
Les patients ayant des antécédents de troubles actifs du SNC ou une fonction rénale, hépatique, pulmonaire ou cardiaque limitée ont été exclus des études. Ces patients sont probablement plus vulnérables aux effets indésirables décrits ci-dessous et nécessitent donc une attention particulière.
Antécédent de greffe de cellules souches
L'administration de Kymriah n'est pas recommandée dans les 4 mois suivant une greffe de cellules souches (GCS) allogéniques, car il existe un risque potentiel d'aggravation d'une maladie du greffon contre l'hôte (GVH). La leucaphérèse pour la préparation de Kymriah devra être réalisée au moins 12 semaines après une GCS allogénique.
Réactivation de virus
Une réactivation de virus, comme p.ex. une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), peut se produire chez les patients traités par des médicaments dirigés contre les lymphocytes B et pourrait conduire à une hépatite fulminante, à une insuffisance hépatique ou au décès.
Traitement antérieur par un traitement anti-CD19
L'expérience concernant l'utilisation de Kymriah chez les patients précédemment exposés à une thérapie ciblée contre les CD19 est limitée. Kymriah n'est pas recommandé pour les patients qui ont développé une récidive avec leucémie CD19-négative après un traitement anti-CD19 antérieur.
Interférence avec les tests sérologiques
En raison d'une légère similitude de séquences génétiques courtes entre le vecteur lentiviral utilisé pour la préparation de Kymriah et le VIH, certains tests d'amplification d'acide nucléique (AAN) du commerce servant à la détection du VIH peuvent donner un résultat faux positif.
Risque pour le fœtus
Le tisagenlecleucel peut causer chez la mère une lymphopénie des lymphocytes B, qui peut représenter un risque pour le fœtus. Kymriah n'est donc pas recommandé chez la femme enceinte et la planification d'une éventuelle grossesse après le traitement par Kymriah doit faire l'objet d'une discussion avec le médecin traitant (voir «Grossesse, Allaitement»). Les femmes enceintes et les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque possible pour le fœtus.
Teneur en sodium et potassium
Ce médicament contient 24,3 à 121,5 mg de sodium par unité de dosage, ce qui correspond à 1 à 6% de la quantité journalière maximale de 2 g de sodium apportée par l'alimentation recommandée par l'OMS pour un adulte.
Ce médicament contient du potassium; toutefois, il contient moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par unité de dosage, c.-à-d. qu'il est pratiquement «sans potassium».
Teneur en dextran 40 et diméthylsulfoxyde (DMSO)
Ce médicament contient 11 mg de dextran 40 et 82,5 mg de diméthylsulfoxyde (DMSO) par ml. Des réactions d'hypersensibilité graves, notamment une anaphylaxie, ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). Kymriah peut déclencher des réactions anaphylactiques après une administration par voie parentérale. Tous les patients doivent être observés attentivement pendant toute la durée de la perfusion.