Effets indésirablesRésumé du profil de sécurité
L'évaluation de la sécurité a été basée sur 291 patients en tout (79 patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B, 115 patients adultes atteints de LDGCB et 97 patients adultes atteints de LF) ayant reçu Kymriah dans le cadre de trois études cliniques pivots multicentriques.
LAL à cellules B
Les effets indésirables décrits dans cette rubrique sont survenus chez 79 patients auxquels Kymriah a été administré par perfusion lors de l'étude clinique pivot multicentrique CCTL019B2202.
Les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents ont été le syndrome de libération des cytokines (SLC) (77%), les infections (72%), l'hypogammaglobulinémie (53%), la fièvre (42%) et un appétit diminué (38%).
Les effets indésirables hématologiques les plus fréquents ont été la diminution des globules blancs (100%), la diminution de l'hémoglobine (100%), la diminution des neutrophiles (100%), la diminution des lymphocytes (100%) et la diminution des plaquettes (97%).
Des effets indésirables de grade 3 et 4 ont été décrits chez 89% des patients. L'effet indésirable non hématologique de grade 3 ou 4 le plus fréquent était le SLC (48%).
Les effets indésirables hématologiques de grade 3 et 4 les plus fréquentes ont été la diminution des globules blancs (97%), la diminution des lymphocytes (96%), la diminution des neutrophiles (95%), la diminution des plaquettes (77%) et la diminution de l'hémoglobine (48%).
Les effets indésirables de grade 3 et 4 ont été observés chez plus de patients dans les 8 premières semaines après la perfusion (82%) que pendant la période commençant 8 semaines après la perfusion (51%).
LDGCB
Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été décrits chez 115 patients ayant reçu une perfusion de Kymriah dans le cadre d'une étude multicentrique globale, à savoir l'étude clinique pivot en cours CCTL019C2201.
Les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents ont été le syndrome de libération des cytokines (57%), les infections (58%), la fièvre (35%), les diarrhées (31%), les nausées (29%), l'hypotension (25%) et la fatigue (27%).
Les effets indésirables hématologiques les plus fréquents ont été la diminution des lymphocytes (100%), la diminution des globules blancs (99%), la diminution de l'hémoglobine (99%), la diminution des neutrophiles (97%) et la diminution des plaquettes (95%).
Des effets indésirables de grade 3 et 4 ont été décrits chez 88% des patients. Les effets indésirables non hématologiques de grade 3 et 4 les plus fréquents ont été les infections (34%) et le syndrome de libération des cytokines (23%).
Les effets indésirables hématologiques de grade 3 et 4 les plus fréquents (> 25%) ont été la diminution des lymphocytes (95%), la diminution des neutrophiles (82%), la diminution du nombre de globules blancs (78%), la diminution de l'hémoglobine (59%) et la diminution des plaquettes (56%).
Les effets indésirables de grade 3 et 4 ont été observés chez plus de patients dans les 8 premières semaines après la perfusion (82%) que pendant la période commençant 8 semaines après la perfusion (48%).
LF
Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été décrits chez 97 patients ayant reçu Kymriah dans le cadre d'une étude multicentrique globale internationale, à savoir l'étude clinique pivot en cours CCTL019E2202.
Les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents (> 25%) ont été le syndrome de libération des cytokines (50%), les infections (50%), et les céphalées (26%).
Les effets indésirables hématologiques les plus fréquents ont été la diminution de l'hémoglobine (94%), la diminution des lymphocytes (92%), la diminution des globules blancs (91%), la diminution des neutrophiles (89%) et la diminution des plaquettes (89%).
Des effets indésirables de grade 3 et 4 ont été décrits chez 76% des patients. Les effets indésirables non hématologiques de grade 3 et 4 les plus fréquents ont été les infections (16%).
Les effets indésirables hématologiques de grade 3 et 4 les plus fréquents (> 25%) ont été la diminution des lymphocytes (87%), la diminution du nombre de globules blancs (74%), la diminution des neutrophiles (71%), la diminution des plaquettes (26%) et la diminution de l'hémoglobine (25%).
Les effets indésirables de grade 3 et 4 ont été plus souvent observés dans les 8 premières semaines après la perfusion (69%) que pendant la période après la 8e semaine (42%).
Tableau des effets indésirables observés pendant les études cliniques
Les effets indésirables décrits dans cette rubrique sont survenus chez 79 patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B r/r, 115 adultes atteints de LDGCB r/r et respectivement, 97 patients adultes atteints de LF ayant reçu Kymriah en perfusion dans le cadre des études cliniques internationales multicentriques en cours (CCTL019B2202, CCTL019C2201 et CCTL019E2202). Les effets indésirables observés pendant ces études cliniques sont répertoriés par classe de système d'organes selon la classification MedDRA. Dans chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, utilisant la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, < 1/10); occasionnel (≥1/1000, < 1/100); rare (≥1/10 000, < 1/1000); très rare (< 1/10 000); fréquence non connue (non estimable sur la base des données disponibles).
Infections et infestations1)
Très fréquent: infections – agent pathogène non précisé (46%), infection virale (20%), infection bactérienne (17%), infection fongique (9%)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent: anémie (36%), neutropénie (26%), neutropénie fébrile (20%), hémorragie2) (19%), thrombopénie (15%)
Fréquent: leucopénie, lymphopénie, pancytopénie, lymphohistiocytose hémophagocytaire, coagulopathie, fibrinogène sanguin diminué, INR augmenté, D-dimère de fibrine augmenté, temps de céphaline activée allongé, TP allongé
Occasionnel: aplasie des lymphocytes B
Affections du système immunitaire
Très fréquent: syndrome de libération des cytokines (60%), hypogammaglobulinémie3) (27%)
Fréquent: réactions liées à la perfusion, maladie du greffon contre l'hôte4)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: hypokaliémie (19%), appétit diminué (18%), hypophosphatémie (16%), hypomagnésémie (11%)
Fréquent: hypocalcémie, hypoalbuminémie5), hyperglycémie, hyponatrémie, hyperférritinémie6), hyperuricémie, hypercalcémie, hyperkaliémie, syndrome de lyse tumorale, hyperphosphatémie, hypernatrémie, hypermagnésémie
Affections psychiatriques
Fréquent: anxiété, trouble du sommeil7), délire8)
Affections du système nerveux
Très fréquent: céphalée9) (27%), encéphalopathie10) (16%)
Fréquent: sensation vertigineuse11), neuropathie périphérique12), tremblements13), dysfonctionnement moteur14), convulsion15), troubles de parole16), syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices, névralgie17), ataxie18)
Occasionnel: infarctus cérébral ischémique
Affections oculaires
Fréquent: dégradation de la vision19)
Affections cardiaques
Très fréquent: tachycardie20) (13%)
Fréquent: insuffisance cardiaque21), fibrillation atriale, arrêt cardiaque
Occasionnel: extrasystoles ventriculaires
Affections vasculaires
Très fréquent: hypotension22) (21%)
Fréquent: hypertension, thrombose23), syndrome d'hyperperméabilité capillaire
Occasionnel: bouffée congestive
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent: toux24) (20%), dyspnée25) (16%), hypoxie (10%)
Fréquent: douleurs oropharyngées26), épanchement pleural, congestion nasale, œdème pulmonaire27), tachypnée, syndrome de détresse respiratoire aiguë
Occasionnel: infiltration pulmonaire
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: diarrhée (28%), nausées (24%), constipation (16%), vomissements (15%), douleur abdominale28) (12%)
Fréquent: stomatite, distension abdominale, bouche sèche, ascite
Affections hépatobiliaires
Très fréquent: augmentation des enzymes hépatiques29) (14%)
Fréquent: hyperbilirubinémie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent: rash30) (13%)
Fréquent: prurit, sueurs nocturnes, érythème, hyperhidrose
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquent: douleurs musculo-squelettiques31) (17%), arthralgie (13%)
Fréquent: myalgies
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquent: insuffisance rénale aiguë32) (14%)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: fièvre (32%), fatigue33) (23%), œdèmes34) (20%), douleurs35) (15%)
Fréquent: frissons, asthénie, maladie pseudo-grippale, syndrome de défaillance multiviscérale, poids diminué
1) Les infections et infestations mentionnées représentent des termes de groupe de haut niveau.
2) L'hémorragie inclut l'hémorragie anale, la cloque de sang, le sang dans les urines, l'hémorragie au site du cathéter, l'hémorragie cérébrale, l'hémorragie conjonctivale, la contusion, la cystite hémorragique, la coagulation intravasculaire disséminée, l'ulcère duodénal avec hémorragie, l'épistaxis, la contusion oculaire, les hémorragies gastro-intestinales, le saignement des gencives, l'hémarthrose, l'hématémèse, l'hématochézie, l'hématome, l'hématurie, l'hémoptysie, les règles abondantes, l'hémorragie du gros intestin, le méléna, l'hémorragie buccale, l'hémorragie des muqueuses, la bulle hémorragique dans la bouche, l'hématome péritonéal, les pétéchies, l'hémorragie pharyngée, une hémorragie après une intervention, une hémorragie pulmonaire, le purpura, l'hémorragie rétinienne, l'hématome sous-dural, l'hématome traumatique, l'hémorragie tumorale, l'hémorragie de la zone gastro-intestinale supérieure et le saignement vaginal.
3) L'hypogammaglobulinémie inclut: immunoglobulines diminuées, immunoglobulines A dans le sang diminuées, déficit immunitaire, immunoglobulines G dans le sang diminuées, immunoglobulines M dans le sang diminuées, déficit immunitaire commun variable, hypogammaglobulinémie.
4) La maladie du greffon contre l'Hôte (GVH) inclut: maladie GVH, maladie GVH dans le tractus GI, maladie GVH de la peau.
5) L'hypoalbuminémie inclut: réduction du taux d'albumine dans le sang et hypoalbuminémie.
6) L'hyperferritinémie inclut: l'hyperferritinémie et l'augmentation de la ferritine sérique.
7) Les troubles du sommeil incluent: les troubles du sommeil, l'insomnie et le cauchemar.
8) Le délire inclut l'agitation, le délire, les hallucinations, les hallucinations visuelles, l'irritabilité et l'instabilité psychomotrice.
9) Les céphalées incluent les céphalées et la migraine.
10) L'encéphalopathie inclut les troubles de l'état de conscience, les modifications de l'humeur, l'automatisme, les troubles cognitifs, l'état confusionnel, les troubles de l'attention, l'encéphalopathie, le syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, la somnolence, la léthargie, l'atteinte de la mémoire, l'encéphalopathie métabolique et les pensées anormales.
11) La sensation vertigineuse inclut la sensation vertigineuse, la présyncope et la syncope.
12) Les neuropathies périphériques incluent la dysesthésie, la paresthésie, les neuropathies sensorielles périphériques, les neuropathies périphériques, l'hyperesthésie et l'hypoesthésie.
13) Les tremblements incluent la dyskinésie et les tremblements.
14) Le dysfonctionnement moteur inclut les spasmes musculaires, les soubresauts musculaires, la myoclonie et la myopathie.
15) La convulsion inclut la convulsion, les crises convulsives généralisées tonico-cloniques et l'état de mal épileptique.
16) Les troubles de la parole incluent les troubles de la parole, la dysarthrie et l'aphasie.
17) La névralgie inclut la névralgie et la sciatique.
18) L'ataxie inclut l'ataxie et la dysmétrie.
19) La dégradation de la vision inclut la vision trouble et la dégradation de la vision.
20) La tachycardie inclut la tachycardie sinusale, la tachycardie supraventriculaire et la tachycardie.
21) L'insuffisance cardiaque inclut l'insuffisance cardiaque, le dysfonctionnement ventriculaire gauche, l'insuffisance cardiaque congestive et le dysfonctionnement du ventricule droit.
22) L'hypotension inclut l'hypotension et le syndrome d'hypotension orthostatique.
23) La thrombose inclut la thrombose veineuse profonde, l'embolie, l'embolie pulmonaire, la thrombose, la thrombose de la veine cave et la thrombose veineuse.
24) La toux inclut la toux, la toux productive et le syndrome de toux des voies aériennes supérieures.
25) La dyspnée inclut l'insuffisance respiratoire aiguë, la dyspnée, la dyspnée d'effort, la détresse respiratoire et l'insuffisance respiratoire.
26) Les douleurs oropharyngées incluent les douleurs buccales et les douleurs oropharyngées.
27) L'œdème pulmonaire inclut l'œdème pulmonaire aigu et l'œdème pulmonaire.
28) La douleur abdominale inclut la douleur abdominale, la douleur abdominale haute et la gêne abdominale.
29) L'augmentation des enzymes hépatiques inclut l'augmentation de l'alanine aminotransférase, l'augmentation de l'aspartate aminotransférase, l'augmentation de la phosphatase alcaline sanguine, l'augmentation des enzymes hépatiques et l'augmentation des transaminases.
30) Le rash inclut la dermatite, la dermatite acnéiforme, la dermite de contact, le rash, le rash maculopapuleux, le rash papuleux et le rash prurigineux.
31) Les douleurs musculo-squelettiques incluent les douleurs dorsales, les douleurs osseuses, les douleurs lombaires, les douleurs thoraciques, qui concernent la musculature squelettique, les douleurs musculo-squelettiques, les douleurs cervicales, les douleurs thoraciques non d'origine cardiaque.
32) L'atteinte rénale aiguë inclut l'atteinte rénale aiguë, l'anurie, l'azotémie, la créatinine sanguine anormale, la créatinine sanguine augmentée, l'insuffisance rénale, le dysfonctionnement des tubules rénaux et la nécrose tubulaire rénale.
33) La fatigue inclut la fatigue et le malaise.
34) L'œdème inclut l'hyperhydratation, la rétention liquidienne, l'œdème périphérique, l'œdème généralisé, l'œdème localisé, et l'œdème du visage et le gonflement périphérique.
35) Les douleurs incluent les douleurs et les douleurs dans une extrémité.
Description de certains effets indésirables
Syndrome de libération des cytokines
Dans l'étude clinique en cours portant sur les patients pédiatriques et jeunes adultes présentant une LAL à cellules B (N = 79), des syndromes de libération des cytokines ont été rapportés chez 77% des patients (48% de grade 3 ou 4). Deux décès sont survenus dans les 30 jours après la perfusion de Kymriah, dont un patient décédé d'une progression de la leucémie en rapport avec un éventuel syndrome de libération des cytokines et un patient ayant présenté une hémorragie intracrânienne à l'issue mortelle, survenue au cours d'un syndrome de libération des cytokines en voie de guérison avec syndrome du compartiment abdominal, coagulopathie et insuffisance rénale.
Dans l'étude clinique en cours portant sur le LDGCB (N = 115), des syndromes de libération des cytokines ont été rapportés chez 57% des patients, (23% de grade 3 ou 4).
Dans l'étude clinique encore en cours avec des patients atteints de LF (N = 97), un syndrome de libération des cytokines a été rapporté chez 50% des patients, mais aucun événement de grade 3 ou 4. Un événement de SLC ayant commencé > 1 an après le traitement par Kymriah a eu une issue fatale.
Dans les études avec des patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B et de LDGCB, le syndrome de libération des cytokines a été classé selon l'échelle de Penn comme suit: grade 1: réactions légères nécessitant des traitements symptomatiques; grade 2: réactions modérées nécessitant des traitements par voie intraveineuse; grade 3: réactions sévères nécessitant des doses faibles de vasopresseurs ou une supplémentation en oxygène; grade 4: réactions potentiellement mortelles nécessitant des vasopresseurs à fortes doses ou une intubation; grade 5: décès.
Dans l'étude sur le LF, le syndrome de libération des cytokines a été classé selon les critères de Lee comme suit: grade 1: symptômes généraux légers nécessitant un traitement symptomatique; grade 2: symptômes nécessitant une intervention modérée, p.ex. oxygénothérapie à bas débit ou vasopresseurs à faible dose; grade 3: symptômes nécessitant une intervention agressive, par exemple oxygénothérapie à haut débit et vasopresseurs à forte dose; grade 4: symptômes potentiellement mortels nécessitant une intubation; grade 5: décès.
Pour la prise en charge clinique du syndrome de libération des cytokines, se reporter à la rubrique «Mises en garde et précautions».
Infections et neutropénie fébrile
Des infections sévères (grades 3 et 4) pouvant engager le pronostic vital ou être fatales sont survenues chez 48% des patients présentant une LAL à cellules B après une perfusion de Kymriah. L'incidence globale (tous grades) était de 72% (non précisées 57%, virales 38%, bactériennes 27% et fongiques 15%) (voir «Mises en garde et précautions»). 43% des patients ont présenté une infection quelconque dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah.
Des infections sévères (grades 3 et 4) pouvant engager le pronostic vital ou être fatales sont survenues chez 34% des patients présentant un LDGCB. L'incidence globale (tous grades) était de 58% (non précisées 48%, bactériennes 15%, fongiques 11% et virales 11%) (voir «Mises en garde et précautions»). 37% des patients ont présenté une infection quelconque dans les 8 semaines.
Des infections sévères (grades 3 et 4) sont survenues chez 16% des patients présentant un LF. L'incidence globale (tous grades) était de 50% (non précisées 36%, virales 17%, bactériennes 6% et fongiques 2%) (voir «Mises en garde et précautions»). 19% des patients ont présenté une infection quelconque dans les 8 semaines.
Une neutropénie fébrile sévère (grade 3 ou 4) a été observée chez 34% des patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B, chez 17% des patients atteints de LDGCB et chez 12% des patients atteints de LF. Se reporter à «Mises en garde et précautions» pour le traitement de la neutropénie fébrile avant et après la perfusion de Kymriah.
Cytopénies prolongées
Les cytopénies sont très fréquentes pendant des chimiothérapies antérieures et le traitement par Kymriah.
Chez tous les patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B, des cytopénies de grade 3 et 4 non résolues 28 jours après la perfusion ont été rapportées à un moment donné après la perfusion de Kymriah d'après les analyses biologiques; elles incluaient une leucopénie (57%), une neutropénie (54%), une lymphopénie (44%), une thrombopénie (42%) et une anémie (13%).
Tous les adultes atteints de LDGCB ont présenté des cytopénies de grade 3 et 4 à un moment donné après la perfusion de Kymriah. Les cytopénies de grade 3 et 4 non résolues au jour 28 incluaient une thrombopénie (39%), une lymphopénie (29%), une neutropénie (25%), une leucopénie (21%) et une anémie (14%).
99% des patients adultes atteints de LF ont présenté des cytopénies de grade 3 et 4 à un moment donné après la perfusion de Kymriah. Les cytopénies de grade 3 et 4 non résolues au jour 28 après la perfusion de Kymriah incluaient une lymphopénie (23%), une thrombopénie (17%), une neutropénie (16%), une leucopénie (13%) et une anémie (réduction du taux d'hémoglobine) (3%).
Effets indésirables neurologiques
La majorité des événements neurotoxiques sont survenus dans les 8 semaines suivant la perfusion et ont été transitoires.
Des manifestations d'encéphalopathie et/ou de délire sont survenues chez 39% des patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah (de grade 3 ou 4 dans 13% des cas). Des manifestations d'encéphalopathie et/ou de délire sont survenues chez 20% des patients atteints de LDGCB dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah (de grade 3 ou 4 dans 11% des cas).
Chez les patients atteints de LF, celles-ci ont été rapportées chez 9% des patients (1% de grade 3 ou 4) dans les 8 semaines suivant la perfusion de Kymriah.
Pour la prise en charge clinique des toxicités neurologiques, voir «Mises en garde et précautions».
Hypogammaglobulinémie
Une hypogammaglobulinémie a été rapportée chez 53% des patients atteints de LAL r/r, chez 17% des patients atteints de LDGCB r/r et chez 17% des patients atteints de LF traités par Kymriah.
Les femmes enceintes ayant reçu Kymriah peuvent présenter une hypogammaglobulinémie. Le taux d'immunoglobulines doit être évalué chez les nouveau-nés des mères traitées par Kymriah.
Immunogénicité
Dans les études cliniques, l'immunogénicité humorale du tisagenlecleucel a été déterminée en mesurant le taux d'anticorps CAR19 murin (anti-CAR19m) sérique avant et après administration. La majorité des patients étaient positifs pour les anticorps anti-CAR19m avant administration, qu'il s'agisse de patients pédiatriques et de jeunes adultes atteints de LAL (B2202, 91,1%), de patients adultes atteints de LDGCB (C2201, 93,9%) ou de patients adultes atteints de LF (E2202, 66,0%).
Les anticorps anti-CAR19m induits par le traitement ont été détectés chez 40,5% des patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL, chez 8,7% des patients adultes atteints de LDGCB et chez 28,7% des patients adultes atteints de LF. Les anticorps anti-CAR19m préexistants et induits par le traitement n'ont pas eu d'impact sur la réponse clinique, ni d'impact sur l'expansion et la persistance du tisagenlecleucel. Rien n'indique que la présence d'anticorps anti-CAR19m préexistants et induits par le traitement aurait un impact sur la sécurité ou l'efficacité de Kymriah.
Aucune réponse immunitaire médiée par les lymphocytes T n'a été observée chez les patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B, les patients adultes atteints de LDGCB r/r, ni chez les patients adultes atteints de LF.
Population pédiatrique – lymphome non hodgkinien
33 patients pédiatriques atteints d'un lymphome non hodgkinien (LNH) à cellules B récidivant ou réfractaire ont été traités par le tisagenlecleucel dans une étude de phase II (C2202, BIANCA). L'expérience globale en termes de sécurité chez les patients pédiatriques et chez les jeunes adultes atteints de LNH CD19+ r/r à cellules B matures confirme le profil de sécurité connu du tisagenlecleucel.
Effets indésirables médicamenteux issus de signalements spontanés et de rapports bibliographiques (fréquence inconnue)
Les effets indésirables suivants sont issus d'expériences obtenues avec Kymriah après l'autorisation de mise sur le marché, à savoir de déclarations spontanées, de rapports bibliographiques, de programmes d'accès étendus et d'études cliniques, à l'exception des études menées en vue de l'autorisation de mise sur le marché réalisées à l'échelle mondiale. Ces événements provenant de déclarations spontanées issues d'une population de taille indéterminée, il n'est pas toujours possible d'évaluer leur fréquence de manière fiable ou d'établir un lien de causalité avec l'exposition au tisagenlecleucel.
Fréquence inconnue: réaction anaphylactique/réaction liée à la perfusion, neurotoxicité, cancers secondaires provenant des lymphocytes T.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
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