Composition

Principes actifs
Darunavir, cobicistat, emtricitabine et ténofovir alafénamide.
Excipients
Le noyau du comprimé se compose des excipients suivants: dioxyde de silice colloïdale, croscarmellose sodique (produite à partir de capsules de graines de coton génétiquement modifiées), stéarate de magnésium et cellulose microcristalline.
L'enrobage pelliculé contient les excipients suivants: polyéthylène glycol (macrogol), alcool polyvinylique (partiellement hydrolysé), talc, dioxyde de titane et oxyde de fer (III) jaune.
Teneur totale en sodium de 3,47 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Symtuza est indiqué dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez les adultes et les adolescents (âgés de 12 ans et plus, pesant au moins 40 kg) naïfs de traitement, ou en remplacement du traitement antirétroviral (ARV) actuel chez des patients
·qui sont virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1<50 copies/ml) depuis au moins 6 mois sous traitement antirétroviral stable;
·qui n'ont pas d'antécédents d'échec virologique au cours d'un traitement à base de darunavir (DRV);
·et chez lesquels on a détecté à aucun moment des mutations du VIH-1 connues pour être associées à des résistances au darunavir ou au ténofovir (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Posologie/Mode d’emploi

Symtuza est une association à doses fixes contenant 800 mg de darunavir, 150 mg de cobicistat, 200 mg d'emtricitabine et 10 mg de ténofovir alafénamide. Après l'instauration du traitement par Symtuza, les patients ne doivent pas modifier la posologie ou arrêter le traitement sans l'avis de leur médecin.
Les composants de Symtuza sont disponibles dans des formulations distinctes contenant un seul principe actif ou une association fixe de plusieurs d'entre eux. Les composants séparés dans leur formulation respective peuvent donc être utilisés chez les patients qui ne sont pas en mesure d'avaler les comprimés de Symtuza ou lorsqu'il est nécessaire d'ajuster la dose de l'un des composants de Symtuza ou d'arrêter le traitement par Symtuza. Pour les informations concernant l'utilisation correcte de ces produits, consulter l'information professionnelle correspondante.
Posologie usuelle
La posologie recommandée est d'un comprimé une fois par jour à prendre avec un repas.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement de la dose de Symtuza n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh).
Symtuza n'a pas été évalué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) et il n'existe que des données limitées concernant l'utilisation des composants de Symtuza chez de tels patients. Une insuffisance hépatique sévère pourrait entraîner une augmentation de l'exposition au darunavir et/ou au cobicistat et une aggravation de leur profil de sécurité. Symtuza ne doit donc pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir «Contre-indications» et «Pharmacocinétique - Patients insuffisants hépatiques»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Un traitement par Symtuza ne doit pas être instauré chez les patients qui présentent un débit de filtration glomérulaire estimé selon la formule de Cockcroft-Gault, calculé pour la clairance de la créatinine (DFGeCG) inférieur à 30 ml/min ou qui sont atteints d'une insuffisance rénale au stade terminal (voir «Contre-indications» et «Pharmacocinétique - Patients insuffisants rénaux»).
Le traitement par Symtuza doit être arrêté chez les patients dont le DFGeCG chute en dessous de 30 ml/min au cours du traitement.
Aucun ajustement de la posologie de Symtuza n'est nécessaire chez les patients présentant un DFGeCG supérieur ou égal à 30 ml/min.
Patients âgés
Les informations disponibles sur l'utilisation de Symtuza chez des patients âgés de 65 ans et plus sont limitées (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique - Patients âgés»). Par conséquent, Symtuza doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés.
Enfants et adolescents (17 ans et moins)
Chez les patients adolescents âgés de 12 ans ou plus et pesant au moins 40 kg, la posologie recommandée est d'un comprimé une fois par jour à prendre avec un repas. Aucune posologie de Symtuza n'a été établie pour le traitement de patients pédiatriques âgés de 3 à 11 ans ou pesant moins de 40 kg (voir «Pharmacocinétique – Enfants et adolescents»). Compte tenu de la toxicité constatée chez des rats juvéniles après l'administration de darunavir (de 20 mg/kg à 1000 mg/kg) jusqu'au 23e ou 26e jour de vie (voir «Données précliniques - Toxicité juvénile»), Symtuza ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques âgés de moins de 3 ans.
Prise retardée
En cas d'oubli d'une dose de Symtuza dans les 12 heures qui suivent l'horaire habituel de la prise, les patients doivent être informés qu'ils doivent prendre dès que possible la dose oubliée prescrite de Symtuza avec un repas. Si l'oubli de la prise de Symtuza a été constaté plus de 12 heures après l'horaire habituel de la prise, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais doit poursuivre le schéma posologique habituel.
Grossesse et post-partum
Le traitement par le darunavir/cobicistat (deux des composants de Symtuza) pendant la grossesse entraîne de faibles taux plasmatiques de darunavir (voir «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»). Le traitement par Symtuza ne doit donc pas être instauré pendant la grossesse. Les femmes qui débutent une grossesse pendant le traitement par Symtuza doivent changer de traitement (voir «Grossesse, Allaitement»).
Mode d'administration
Voie orale.
Symtuza doit être pris avec un repas. Le type de repas n'a pas d'influence sur l'exposition aux composants de Symtuza (voir «Pharmacocinétique»).
Le comprimé de Symtuza doit être pris entier, c.-à-d. qu'il ne doit pas être rompu ou écrasé, afin d'assurer l'administration de la totalité de la dose. Les patients qui ne sont pas en mesure d'avaler le comprimé entier peuvent partager Symtuza en deux avec un coupe-comprimé et prendre la totalité de la dose avec un repas, immédiatement après avoir partagé le comprimé.

Contre-indications

Patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min).
Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
Le darunavir et le cobicistat sont deux inhibiteurs de l'isoforme 3A du cytochrome P450 (CYP3A). Symtuza ne doit pas être administré avec des médicaments dont la clairance dépend fortement du CYP3A et pour lesquels une augmentation des concentrations plasmatiques s'accompagne d'effets indésirables graves et/ou potentiellement fatals (marge thérapeutique étroite). Par exemple l'alfuzosine, l'amiodarone, l'astémizole (pas autorisé en Suisse), l'avanafil, le bépridil, la quinidine, le cisapride (pas autorisé en Suisse), la colchicine (chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique), la dapoxétine, la dronédarone, l'elbasvir/le grazoprévir, l'ivabradine, les alcaloïdes de l'ergot de seigle (p.ex. dihydroergotamine, ergotamine, ergonovine et méthylergonovine), la lidocaïne systémique, le lomitapide, la lovastatine, la lurasidone, le midazolam oral, le naloxégol, le pimozide, la quétiapine, la ranolazine, la rifampicine, le sertindole, le sildénafil (utilisé pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire), la simvastatine, le ticagrélor, la terfénadine (pas autorisée en Suisse) et le triazolam (voir «Interactions»).
Le darunavir et le cobicistat sont deux substrats de l'isoforme 3A du cytochrome P450 (CYP3A). La co-administration de Symtuza et d'inducteurs du CYP3A induit probablement une diminution des concentrations plasmatiques de darunavir et de cobicistat, ce qui peut réduire l'efficacité du darunavir et provoquer le développement d'une résistance. Les patients prenant Symtuza ne doivent pas utiliser de produits contenant des inducteurs puissants du CYP3A comme la carbamazépine, du phénobarbital, de la phénytoïne, de la rifampicine ou du millepertuis (voir «Interactions»).
Les médicaments qui sont des substrats de la glycoprotéine P (P-gp) à marge thérapeutique étroite et qui s'accompagnent d'événements graves et/ou potentiellement létaux pour des concentrations plasmatiques augmentées sont contre-indiqués. Exemple: le dabigatran (voir «Interactions»).
Hypersensibilité au darunavir, au cobicistat, à l'emtricitabine, au ténofovir alafénamide ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Les patients doivent être informés que leur traitement antirétroviral actuel ne guérit pas l'infection par le VIH et n'empêche pas la transmission du VIH. Des mesures de précaution doivent donc être prises conformément aux directives nationales afin de prévenir toute transmission.
Patients traités précédemment par des antirétroviraux
Symtuza ne doit pas être utilisé chez des patients traités précédemment et présentant une mutation associée à une résistance au darunavir ou plusieurs mutations du même genre (voir «Pharmacodynamique Microbiologie»).
Patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC)
Les patients atteints d'une hépatite B ou C chronique et recevant un traitement antirétroviral présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.
La sécurité et l'efficacité de Symtuza n'ont pas été établies chez les patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB ou le VHC.
Il convient de tenir compte des directives thérapeutiques actuelles pour le traitement optimal de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B.
En cas de traitement antiviral concomitant de l'hépatite B ou C, consulter également l'information professionnelle de ces médicaments. Symtuza ne doit pas être utilisé en même temps que des médicaments contenant des précurseurs du ténofovir, de la lamivudine ou de l'adéfovir dipivoxil pour le traitement d'une hépatite B.
L'arrêt du traitement par Symtuza chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut s'accompagner d'une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite (voir «Pharmacodynamique - Mécanisme d'action de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide»). Les patients co-infectés par le VIH et le VHB arrêtant le traitement par Symtuza doivent être étroitement surveillés sur les plans clinique et biologique pendant au moins plusieurs mois après l'arrêt du traitement. L'instauration d'un traitement de l'hépatite B peut s'avérer nécessaire, notamment chez les patients souffrant d'une maladie hépatique à un stade avancé ou d'une cirrhose, car l'exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement peut engendrer une décompensation hépatique.
Hépatotoxicité
Une hépatite médicamenteuse (p.ex. hépatite aiguë, hépatite cytolytique) a été observée chez 0,5% des patients traités par l'association darunavir/ritonavir. Les patients atteints d'une insuffisance hépatique préexistante, y compris d'une hépatite chronique active, présentent un risque accru de troubles de la fonction hépatique, incluant des effets indésirables hépatiques sévères à l'issue potentiellement fatale. En cas de traitement antiviral concomitant de l'hépatite B ou C, veuillez consulter les informations pertinentes sur ces médicaments.
Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avant l'instauration du traitement par Symtuza et être répétés régulièrement au cours du traitement pour surveiller les patients. Une surveillance accrue des taux d'ASAT/ALAT doit être envisagée, particulièrement au cours des premiers mois de traitement par Symtuza, chez les patients atteints d'une hépatite chronique ou d'une cirrhose sous-jacentes, ou présentant déjà une élévation des transaminases avant le traitement.
L'arrêt temporaire ou définitif du traitement par Symtuza doit être envisagé sans attendre en cas d'apparition ou d'aggravation évidente de troubles de la fonction hépatique (incluant une élévation cliniquement significative des enzymes hépatiques et/ou des symptômes tels que fatigue, anorexie, nausées, ictère, urines foncées, sensibilité du foie à la pression, hépatomégalie).
Patients âgés
Les informations disponibles au sujet de l'utilisation de Symtuza chez les patients âgés de 65 ans et plus étant peu nombreuses, Symtuza doit être utilisé avec prudence, d'autant plus que la fréquence de l'insuffisance hépatique, des pathologies concomitantes ou des traitements associés est plus élevée chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Réactions cutanées sévères
Des réactions cutanées sévères peuvent survenir chez les patients traités par le darunavir. Celles-ci peuvent par exemple s'accompagner de fièvre et/ou d'une élévation des transaminases (rapportées chez 0,4% des patients). De rares cas (<0,1%) de syndrome de Stevens-Johnson et de très rares cas (<0,01%) de nécrolyse épidermique toxique, de syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) et de pustulose exanthématique aiguë généralisée ont été rapportés. L'administration de Symtuza doit immédiatement être arrêtée si des signes ou symptômes d'une réaction cutanée sévère apparaissent. Il peut s'agir par exemple d'une éruption cutanée sévère ou d'une éruption cutanée accompagnée de fièvre, ou encore d'un malaise général, de fatigue, de douleurs musculaires ou articulaires, de lésions cutanées bulleuses, d'aphtes buccaux, d'une conjonctivite, d'une hépatite et/ou d'une éosinophilie.
Le darunavir possède un radical sulfonamide. Symtuza doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une allergie connue aux sulfamides. Dans les études cliniques menées avec le darunavir/ritonavir, l'incidence et la sévérité des éruptions cutanées étaient similaires chez les patients avec et sans antécédents d'allergie aux sulfamides.
Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux (CART), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des évolutions cliniques sévères ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées typiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois suivant l'instauration du CART. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumonies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
Des maladies auto-immunes (p.ex. la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le moment de leur apparition est très variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir «Effets indésirables»).
Troubles métaboliques
Poids et paramètres métaboliques
Une prise de poids et une augmentation des taux sanguins de lipides et de glucose peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées à l'amélioration de l'état de santé et au mode de vie. S'il est établi dans certains cas que le traitement a un effet sur les taux sanguins de lipides, aucun lien n'est clairement établi entre la prise de poids et un traitement antirétroviral particulier. Pour la surveillance des taux sanguins de lipides et de glucose, se référer aux directives thérapeutiques reconnues pour la prise en charge du VIH. Les troubles lipidiques doivent être traités en fonction de l'évaluation clinique.
Acidose lactique/Hépatomégalie sévère avec stéatose
Une acidose lactique et une hépatomégalie sévère avec stéatose, également d'issue fatale, ont été rapportées lors de l'utilisation d'analogues nucléosidiques, tels que l'emtricitabine, un composant de Symtuza, et de ténofovir DF, un autre précurseur du ténofovir. Le traitement par Symtuza doit être arrêté chez les patients présentant des signes cliniques ou biologiques évoquant une acidose lactique ou une hépatotoxicité importante (incluant éventuellement une hépatomégalie et une stéatose, même sans élévation importante des transaminases). Aucun cas d'acidose lactique n'a été rapporté au cours des études cliniques de phase III.
Patients présentant des pathologies concomitantes
Insuffisance hépatique
Aucune donnée n'étant disponible concernant la sécurité et l'efficacité de Symtuza ou de ses composants chez les patients présentant une maladie hépatique sévère sous-jacente, Symtuza est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. En raison d'une augmentation de la concentration plasmatique de darunavir libre, Symtuza doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
Insuffisance rénale
Il a été montré que le cobicistat diminue la clairance de la créatinine estimée, car il inhibe la sécrétion tubulaire de la créatinine sans affecter la fonction glomérulaire rénale elle-même (voir «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique - Effets sur la créatinine sérique» et l'information professionnelle sur le cobicistat). Cet effet doit être pris en compte lorsque Symtuza est administré avec un médicament dont la posologie recommandée est ajustée en fonction de la clairance de la créatinine estimée.
Aucune précaution particulière ni aucun ajustement posologique ne sont nécessaires chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) ne doivent pas être traités par Symtuza, en raison de l'absence de données pharmacocinétiques. Le darunavir et le cobicistat étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'ils soient éliminés de façon significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
Toxicité rénale
Lors de l'administration de précurseurs du ténofovir, des troubles de la fonction rénale, incluant des cas de défaillance rénale aiguë et de syndrome de Fanconi (tubulopathie rénale avec hypophosphatémie sévère), ont été rapportés tant au cours d'études de toxicité menées chez l'animal que lors d'études réalisées chez l'être humain. Dans le cadre des études cliniques de phase III, menées avec Symtuza auprès de patients présentant un DFGe ≥70 ml/min, aucun cas de tubulopathie rénale proximale, y compris de syndrome de Fanconi, n'a été rapporté jusqu'à la fin de la semaine 96 dans le groupe traité par Symtuza.
Les patients prenant des précurseurs du ténofovir et présentant une altération de la fonction rénale, et les patients traités par des principes actifs néphrotoxiques, y compris des anti-inflammatoires non stéroïdiens, ont un risque accru de développer des effets indésirables rénaux.
Chez tous les patients, la ClCr estimée, la glycosurie et la protéinurie doivent être déterminées avant de débuter le traitement par Symtuza et doivent être surveillées régulièrement au cours du traitement. Chez les patients insuffisants rénaux, la fonction rénale (ClCr, taux sérique de phosphate, glycosurie et protéinurie) doit être surveillée plus fréquemment.
Patients hémophiles
Une augmentation des saignements, y compris des hématomes cutanés spontanés et des épanchements de sang dans une articulation (hémarthroses), a été rapportée chez des patients atteints d'hémophilie A ou B et traités par des IP du VIH. Chez certains patients, une administration supplémentaire de facteur VIII a été réalisée. Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par des IP du VIH a été poursuivi ou repris lorsqu'il avait été interrompu. Un lien de causalité est suspecté, mais le mécanisme d'action n'est pas élucidé. Par conséquent, les patients hémophiles doivent être informés de la possibilité d'augmentation des saignements.
Dysfonctionnement mitochondrial
Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques peuvent provoquer un degré variable de dégradation de la fonction mitochondriale. Cet effet est le plus marqué avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des enfants en bas âge non infectés par le VIH qui avaient été exposés à des analogues nucléosidiques in utero et/ou en période postnatale. Ces rapports ont concerné en majorité des traitements à base de zidovudine. Les principaux effets indésirables rapportés étaient des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, augmentation des taux sériques de lipase). Ces événements étaient le plus souvent transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive (hypertonie, convulsions, altérations du comportement) ont rarement été rapportés. Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces constatations doivent être prises en considération chez tous les enfants exposés in utero à des analogues nucléosidiques et nucléotidiques et présentant des signes cliniques sévères, en particulier neurologiques, d'étiologie inconnue. Ces constatations ne modifient pas les recommandations nationales actuelles relatives à l'utilisation du traitement antirétroviral chez les femmes enceintes et visant à prévenir la transmission verticale du VIH.
Effets osseux
Dans le cadre d'études de toxicité menées chez l'animal et d'études cliniques réalisées chez l'être humain, le ténofovir alafénamide et le ténofovir ont été associés à une réduction de la densité minérale osseuse (DMO) et à une augmentation des marqueurs biochimiques du métabolisme osseux, ce qui laisse supposer un remodelage osseux accru. Dans des études cliniques menées chez des adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement, une réduction significative de la DMO a été observée chez 15% des patients traités par E/C/F/TAF (voir «Effets indésirables»). L'importance clinique à long terme de ces modifications n'est pas connue. La mesure de la DMO doit être envisagée chez les patients adultes et pédiatriques traités par l'association fixe d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil et présentant des antécédents de fractures osseuses pathologiques ou d'autres facteurs de risque d'ostéoporose ou de fragilité osseuse. L'administration de préparations à base de calcium et de vitamine D peut être utile chez tous les patients. En cas de suspicion de modifications osseuses, il convient d'adresser le patient à un spécialiste approprié.
Une ostéomalacie associée à une tubulopathie rénale proximale, se manifestant par des douleurs osseuses ou des extrémités et pouvant favoriser des fractures, a été rapportée en lien avec l'administration de médicaments contenant du fumarate de ténofovir disoproxil (TDF). Une hypophosphatémie et une ostéomalacie liées à une tubulopathie rénale proximale sont survenues chez les patients présentant un risque d'insuffisance rénale. Ces patients présentent des symptômes osseux ou musculaires persistants ou s'aggravant pendant l'administration de médicaments contenant du TDF.
Infections opportunistes
Les patients traités par l'association fixe d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil ou par un autre traitement antirétroviral peuvent encore développer des infections opportunistes et d'autres complications liées à l'infection par le VIH. Par conséquent, ils doivent rester sous la surveillance clinique étroite d'un médecin expérimenté dans le traitement des patients atteints de pathologies associées à l'infection par le VIH.
Ostéonécrose
Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticostéroïdes, la consommation d'alcool, une immunodépression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou recevant de manière prolongée un traitement ARV. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter leur médecin en cas de survenue de troubles et de douleurs articulaires, de raideur articulaire ou de difficultés à se mouvoir.
Faiblesse motrice généralisée
Une faiblesse motrice généralisée a été observée dans de très rares cas chez des patients ayant reçu un traitement ARV par des analogues nucléosidiques. Beaucoup de ces cas, mais pas tous, sont survenus dans le cadre d'une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut ressembler cliniquement à un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent éventuellement persister ou s'aggraver encore après l'arrêt du traitement.
Contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser soit un contraceptif hormonal contenant de l'éthinylestradiol et du norgestimate comme composant progestatif, soit une autre méthode de contraception fiable (voir «Interactions» et «Grossesse, Allaitement»). L'administration concomitante d'une association à doses fixes d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil avec des contraceptifs oraux contenant d'autres progestatifs que le norgestimate a des effets inconnus et doit donc être évitée.
Enfants et adolescents
L'utilisation de Symtuza n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques (âgés de 3 à 12 ans). Symtuza ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques âgés de moins de 3 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Données précliniques»).
Interactions avec d'autres médicaments
Symtuza peut induire ou subir des interactions médicamenteuses susceptibles d'être fatales ou entraînant une diminution de l'efficacité (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
Symtuza ne doit pas être administré en même temps que des médicaments nécessitant l'utilisation d'un potentialisateur pharmacocinétique comme le ritonavir ou le cobicistat. Par ailleurs, Symtuza ne doit pas être administré en même temps que des médicaments contenant du ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate), de la lamivudine ou de l'adéfovir dipivoxil, utilisés pour le traitement de l'infection par le VHB.
L'administration simultanée de Symtuza et de médicaments dont les métabolites actifs sont générés par le CYP3A peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de ces métabolites actifs, ce qui est susceptible de causer une perte de leur effet thérapeutique (voir «Interactions»).
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune étude d'interactions médicamenteuses n'a été effectuée avec Symtuza. Les interactions pouvant survenir lors de l'utilisation de Symtuza correspondent aux interactions observées lors de l'utilisation de chacun des composants.
Darunavir et cobicistat
Le darunavir est un inhibiteur du CYP3A, un inhibiteur faible du CYP2D6 et un inhibiteur de la glycoprotéine P (Pgp).
Le cobicistat est un inhibiteur du CYP3A du fait de son mécanisme d'action et un inhibiteur faible du CYP2D6. Le cobicistat inhibe les transporteurs P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 et OATP1B3. La co-administration de cobicistat et de médicaments substrats de ces transporteurs peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments. Aucune inhibition du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9 ou du CYP2C19 par le cobicistat n'est attendue. Aucune induction du CYP1A2, du CYP3A4, du CYP2C9, du CYP2C19, de l'UGT1A1 ou de la P-gp (MDR1) par le cobicistat n'est attendue. La co-administration de darunavir/cobicistat avec des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A peut provoquer une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui peut renforcer ou prolonger leur effet thérapeutique ainsi que leurs effets indésirables.
Par conséquent, Symtuza ne doit pas être associé à des médicaments dont la clairance dépend fortement du CYP3A et pour lesquels une augmentation des concentrations plasmatiques s'accompagne d'effets indésirables graves et/ou potentiellement fatals (marge thérapeutique étroite). L'administration simultanée de Symtuza et de médicaments dont les métabolites actifs sont générés par le CYP3A peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de ces métabolites actifs, ce qui est susceptible de causer une perte de leur effet thérapeutique (voir «Contre-indications» et le tableau 1).
Le darunavir et le cobicistat sont métabolisés par le CYP3A. Les médicaments qui induisent l'activité du CYP3A pourraient augmenter la clairance du darunavir et du cobicistat, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques de darunavir et de cobicistat (p.ex. éfavirenz, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, rifampicine, rifapentine, rifabutine, millepertuis) (voir «Contre-indications» et le tableau 1).
La co-administration de Symtuza et d'autres médicaments inhibiteurs du CYP3A peut diminuer la clairance du darunavir et du cobicistat et entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de darunavir et de cobicistat (p.ex. azolés par voie systémique tels que kétoconazole et clotrimazole). Ces interactions sont décrites dans le tableau d'interactions ci-dessous.
Emtricitabine
Des études in vitro et des études cliniques d'interactions médicamenteuses ont montré que le potentiel d'interactions liées au CYP entre le FTC et d'autres médicaments est faible.
Le FTC est éliminé essentiellement par les reins, à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active. Aucune interaction médicamenteuse impliquant une compétition pour l'élimination rénale n'a été observée. Toutefois, l'administration concomitante d'emtricitabine et de médicaments éliminés par sécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations d'emtricitabine et/ou du médicament co-administré. Une augmentation de la concentration de FTC est possible avec les médicaments diminuant la fonction rénale.
Ténofovir alafénamide
In vitro, le ténofovir alafénamide (TAF) n'est pas un inhibiteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6. In vivo, ce n'est pas un inhibiteur ou un inducteur du CYP3A.
Le TAF est un substrat du transporteur d'efflux P-gp. Les médicaments inducteurs de l'activité de la P-gp devraient diminuer l'absorption du TAF, ce qui peut réduire les concentrations plasmatiques de TAF et ainsi diminuer l'effet thérapeutique de Symtuza et provoquer le développement d'une résistance. L'absorption et la concentration plasmatique de TAF peuvent augmenter lors de l'administration concomitante de Symtuza et de médicaments inhibant la P-gp.
Le tableau 1 ci-dessous présente les interactions attendues entre Symtuza et les éventuels médicaments co-administrés. Celles-ci s'appuient sur les études menées avec les composants de Symtuza, utilisés individuellement ou en association, ou correspondent aux interactions susceptibles de se produire. Il faut noter que le profil d'interactions du darunavir dépend du potentialisateur pharmacocinétique utilisé, soit le ritonavir soit le cobicistat; pour d'autres informations, consulter l'information professionnelle sur le darunavir.
Symtuza est un traitement antirétroviral complet. Aucune information sur les interactions médicamenteuses avec d'autres antirétroviraux n'est donc fournie.
La liste suivante comportant des exemples d'interactions médicamenteuses n'est pas exhaustive. Il convient donc de consulter l'information professionnelle de chaque médicament co-administré avec Symtuza en ce qui concerne
·le type de métabolisme,
·le type d'interactions,
·les risques éventuels et les précautions particulières,
lors d'une co-administration avec Symtuza.
Tableau 1: Interactions médicamenteuses: des ajustements de la posologie ou du traitement, reposant sur les études d'interactions ou les interactions susceptibles de se produire, sont éventuellement recommandés

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer
Une contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement par Symtuza (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Grossesse
Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi chez les femmes enceintes.
Les données pharmacocinétiques montrent que l'exposition au darunavir potentialisé par le cobicistat au cours d'un traitement antirétroviral était beaucoup plus faible pendant le deuxième et le troisième trimestres de la grossesse que 6 à 12 semaines après l'accouchement (voir «Pharmacocinétique - Cinétique pour certains groupes de patients»). Aucune donnée n'est disponible sur le profil pharmacocinétique de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide pendant la grossesse.
Le traitement par Symtuza ne doit pas être instauré pendant la grossesse. Les femmes qui débutent une grossesse pendant le traitement par Symtuza doivent changer de traitement.
Les études menées chez l'animal avec les composants de Symtuza n'ont pas révélé d'effets toxiques sur le développement fœtal, l'accouplement ou la fertilité, aux doses cliniquement pertinentes (voir «Données précliniques»).
Allaitement
L'emtricitabine est excrétée dans le lait maternel chez la femme. On ignore si le darunavir, le cobicistat ou le ténofovir alafénamide sont excrétés dans le lait maternel chez la femme. Les études d'expérimentation menées chez l'animal ont révélé que le darunavir, le cobicistat et le ténofovir sont excrétés dans le lait.
En raison du risque de transmission du VIH et de la possibilité d'effets indésirables chez les nourrissons allaités, les mères doivent être informées qu'elles ne doivent en aucun cas allaiter pendant le traitement par Symtuza.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Les patients doivent cependant être informés que des vertiges ont été rapportés au cours du traitement par Symtuza.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité global de Symtuza s'appuie sur les données d'une étude comparative de phase II, randomisée, en double aveugle, GS-US-299-0102 (n = 103 sous D/C/F/TAF), de 2 études de phase III, TMC114FD2HTX3001 (AMBER, n = 362 sous D/C/F/TAF) et TMC114IFD3013 (EMERALD, n = 763 sous D/C/F/TAF), ainsi que sur toutes les études cliniques et données post-commercialisation disponibles au sujet de ses composants. Comme Symtuza contient du darunavir, du cobicistat, de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide, les effets indésirables associés à chacune de ces différentes substances sont susceptibles de se produire.
Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment (>5%) chez les patients naïfs de traitement dans le cadre de l'étude de phase II (GS-299-0102) et de l'étude de phase III (AMBER, TMC114FD2HTX3001, analyse à la semaine 96) étaient la diarrhée (22,6%), les céphalées (13,1%), les éruptions cutanées (12,7%), les nausées (9,7%), la fatigue (8,0%) et les douleurs abdominales (5,8%).
Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment (>5%) chez les patients prétraités virologiquement contrôlés (étude EMERALD TMC114IFD3013, analyse à la semaine 96) étaient la diarrhée (10,5%), les céphalées (10,4%), l'arthralgie (7,7%), les douleurs abdominales (7,5%), la fatigue (5,9%) et les éruptions cutanées (5,1%).
Les effets indésirables sont listés par classes de systèmes d'organes (SOC) et par catégories de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000) et fréquence inconnue (ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: anémie.
Affections du système immunitaire
Fréquents: hypersensibilité (médicamenteuse).
Occasionnels: syndrome inflammatoire de restauration immunitaire.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: anorexie, diabète sucré, hypercholestérolémie, augmentation des LDL, hypertriglycéridémie, hyperlipidémie, dyslipidémie.
Occasionnels: hyperglycémie.
Affections psychiatriques
Fréquents: rêves anomaux.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées.
Fréquents: sensation de vertige.
Affections du rein et des voies urinaires
Très rares: néphropathie cristalline.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhée.
Fréquents: vomissements, nausées, douleurs abdominales, distension abdominale, dyspepsie, flatulences.
Occasionnels: pancréatite aiguë, augmentation des enzymes pancréatiques.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: augmentation des enzymes hépatiques.
Occasionnels: hépatite aiguëa, hépatite cytolytiquea.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: éruption cutanée (y compris éruption maculaire, maculo-papuleuse, papuleuse, érythémateuse, prurigineuse et généralisée, ainsi que dermatite allergique).
Fréquents: prurit, urticaire.
Occasionnels: angio-œdème.
Rares: syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (DRESS)a, syndrome de Stevens-Johnsona.
Fréquence inconnue: nécrolyse épidermique toxiquea, pustulose exanthématique aiguë généraliséea.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: arthralgie, myalgie.
Occasionnels: ostéonécrose.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: gynécomastiea.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: asthénie, fatigue.
Investigations
Fréquents: augmentation de la créatininémie.
a Effets indésirables supplémentaires, observés uniquement avec l'association darunavir/ritonavir dans d'autres études cliniques ou lors de la surveillance post-commercialisation.
Description de certains effets indésirables
Éruption cutanée
Les éruptions cutanées sont des effets indésirables fréquents chez les patients traités par le darunavir. Les éruptions cutanées, la plupart du temps légères à modérées, sont survenues souvent dans les quatre premières semaines du traitement et ont disparu lors de la poursuite du traitement à posologie constante (voir «Mises en garde et précautions»). Lors des études de phase II/III menées chez des patients naïfs de traitement, 12,7% (59/465) des patients traités par Symtuza ont développé une éruption cutanée (de grade 1 dans la plupart de cas); 1,5% (7/465) des patients ont arrêté le traitement en raison d'une éruption cutanée, dont un en raison d'une éruption cutanée et d'une hypersensibilité. Dans le cadre de l'étude de phase III menée chez des patients prétraités virologiquement contrôlés (étude EMERALD TMC114IFD3013), 5,1% (39/763) des patients traités par Symtuza ont développé une éruption cutanée (de grade 1 dans la plupart des cas), mais aucun patient n'a arrêté le traitement en raison d'une éruption cutanée.
Paramètres métaboliques
Une prise de poids et une augmentation des taux sanguins de lipides et de glucose peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir «Mises en garde et précautions»).
Lors de l'étude de phase III menée avec Symtuza chez des patients naïfs de traitement, des augmentations des paramètres lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL direct, cholestérol HDL direct et triglycérides) ont été observées aux semaines 48 et 96 (tableau 2). Les augmentations médianes entre le début de l'étude et la semaine 48 étaient plus importantes dans le groupe traité par D/C/F/TAF que dans le groupe traité par DRV/COBI+F/TDF.
Tableau 2

p >0,001 pour l'ensemble des 4 paramètres lipidiques lors de la comparaison de D/C/F/TAF avec D/C + F/TDF à la semaine 48.
* Aucune donnée comparative disponible après la semaine 48.
Troubles musculosquelettiques
Une augmentation des taux de créatine phosphokinase (CPK), des myalgies, des myosites et, dans de rares cas, une rhabdomyolyse ont été rapportées lors de l'utilisation d'inhibiteurs de la protéase du VIH, en particulier lors de l'association avec des INTI.
Ostéonécrose
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus ou un stade avancé de la maladie liée au VIH, ou recevant de manière prolongée un traitement ARV. Leur fréquence n'est pas connue (voir «Mises en garde et précautions»).
Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire grave au début du traitement par association d'antirétroviraux (ARV), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est très variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Saignements chez les patients hémophiles
Des cas d'augmentation des saignements spontanés ont été rapportés chez des patients hémophiles ayant reçu des antirétroviraux inhibiteurs de la protéase (voir «Mises en garde et précautions»).
Diminution de la clairance de la créatinine estimée
Le cobicistat augmente la créatinine sérique par inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, mais n'affecte pas la fonction glomérulaire rénale telle qu'évaluée, p.ex., en utilisant la cystatine C (Cyst C) comme marqueur de filtration.
Lors de l'étude de phase III menée avec Symtuza chez des patients naïfs de traitement, des augmentations de la créatinine sérique et une diminution du DFGeCG ont été constatées lors de la première évaluation du traitement (semaine 2), puis ces paramètres sont restés stables pendant 96 semaines. Les modifications observées entre le début de l'étude et la semaine 48 ont été moins importantes sous darunavir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide (D/C/F/TAF) que sous darunavir + cobicistat + emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (D/C+F/TDF). La variation médiane du DFGeCG a été de -5,5 ml/min sous D/C/F/TAF et de -12,0 ml/min sous D/C+F/TDF (p <0,001). Les variations médianes du débit de filtration glomérulaire estimé, mesuré en utilisant la Cyst C comme marqueur de filtration et calculé à l'aide de la formule CKD-EPI (DFGeCKD-EPI Cyst C), ont été respectivement de +4,0 ml/min/1,73 m2 et de +1,6 ml/min/1,73 m2 (p <0,001). À la semaine 96, la variation médiane du DFGeCG sous D/C/F/TAF a été de -5,2 ml/min. La variation médiane du débit de filtration glomérulaire estimé, mesuré en utilisant la Cyst C comme marqueur de filtration et calculé à l'aide de la formule CKD-EPI (DFGeCKD-EPI Cyst C) (n=22), a été de +4,4 ml/min/1,73 m² sous D/C/F/TAF.
Modifications des paramètres de la fonction rénale
Dans les études menées chez des patients naïfs de traitement, Symtuza a eu une influence plus faible sur le débit de filtration glomérulaire estimé avec la méthode de Cockcroft-Gault, par rapport au groupe témoin (DRV/COBI+F/TDF).
Modifications de la densité minérale osseuse
Dans l'étude de phase III TMC114FD2HTX3001 réalisée chez des patients naïfs de traitement, les réductions de la densité minérale osseuse (DMO) sous Symtuza étaient nulles ou plus faibles par rapport à celles observées sous DRV/COBI+F/TDF; la DMO a été mesurée (DXA) au niveau de la hanche (variation en pourcentage de la moyenne des moindres carrés: 0,17% contre -2,69%, p <0,001) et au niveau de la colonne lombaire (variation en pourcentage de la moyenne des moindres carrés: -0,68% contre -2,38%, p = 0,004) après 48 semaines de traitement.
Après 96 semaines de traitement par Symtuza, les variations en pourcentage (IC à 95%) de la DMO au niveau de la hanche et de la colonne vertébrale, par rapport aux valeurs au début de l'étude, ont respectivement été de: -0,26 (-0,96; 0,45) % et -0,93 (-1,82; -0,05) %.
Enfants et adolescents
La sécurité de Symtuza chez les enfants et les adolescents n'a pas été évaluée. Cependant, la sécurité des composants de Symtuza a été évaluée dans le cadre de l'étude clinique TMC114-C230 (n = 12) pour le darunavir associé au ritonavir, dans le cadre de l'étude GS-US-216-0128 (n = 7) pour le darunavir associé au cobicistat et dans le cadre de l'étude GS-US-292-0106 (n = 50) pour l'association à doses fixes d'elvitégravir, de cobicistat, d'emtricitabine et de ténofovir alafénamide. Les données issues de ces études ont montré que le profil de sécurité global des composants de Symtuza chez les enfants et les adolescents âgés de 12 à <18 ans et pesant au moins 40 kg était similaire à celui observé dans la population adulte (voir «Pharmacocinétique»).
Autres groupes de patients particuliers
Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou le virus de l'hépatite C
Il n'existe que des données limitées concernant l'utilisation des composants de Symtuza chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou le virus de l'hépatite C.
Parmi les 1968 patients prétraités par des antirétroviraux et ayant reçu du darunavir avec du ritonavir à 600/100 mg deux fois par jour, 236 patients étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C. La probabilité de présenter une augmentation des taux de transaminases hépatiques au début et pendant le traitement était plus élevée chez les patients co-infectés que chez les patients sans hépatite virale chronique. La sécurité de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide associés à l'elvitégravir et au cobicistat au sein d'un comprimé à doses fixes a été évaluée chez environ 70 patients co-infectés par le VIH et le VHB et traités contre l'infection par le VIH dans le cadre d'une étude clinique en ouvert (GS-US-292-1249). Sur la base des résultats de cette expérience limitée, le profil de sécurité de l'association emtricitabine/ténofovir alafénamide chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB semble être comparable à celui observé chez les patients infectés uniquement par le VIH-1 (voir «Mises en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de la santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

L'expérience en matière de surdosage aigu de Symtuza chez l'être humain est limitée. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé afin de détecter tout signe de toxicité (voir «Effets indésirables»).
Traitement
Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de Symtuza. Le traitement d'un surdosage de Symtuza comporte des mesures générales de soutien, parmi lesquelles la surveillance des signes vitaux et l'observation de l'état clinique du patient.
Le darunavir et le cobicistat étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'ils soient éliminés de manière significative par hémodialyse ou par dialyse péritonéale. L'emtricitabine peut être éliminée par hémodialyse. Environ 30% de la dose d'emtricitabine sont éliminés au cours d'une dialyse de 3 heures débutée dans un délai de 1,5 heure après la prise de l'emtricitabine. Le ténofovir est également éliminé efficacement par hémodialyse, avec un coefficient d'extraction d'environ 54%. On ignore si l'emtricitabine ou le ténofovir peuvent aussi être éliminés par dialyse péritonéale.

Propriétés/Effets

Code ATC
J05AR22
Groupe pharmacothérapeutique: antiviraux à usage systémique, antiviraux pour le traitement des infections par le VIH, associations.
Mécanisme d'action
Symtuza se compose de darunavir (DRV), un inhibiteur de la protéase du VIH, de cobicistat (COBI), un potentialisateur pharmacocinétique, d'emtricitabine (FTC), un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse, et de ténofovir alafénamide (TAF), un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse.
Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l'activité catalytique de la protéase du VIH-1 (KD de 4,5× 10-12 M). Il inhibe de façon sélective le clivage des polyprotéines encodées Gag-Pol du VIH dans les cellules infectées par le virus, empêchant ainsi la formation de particules virales matures et infectieuses.
Du fait de son mécanisme d'action, le cobicistat est un inhibiteur de la sous-famille CYP3A des cytochromes P450. L'inhibition par le cobicistat du métabolisme médié par le CYP3A augmente l'exposition systémique aux substrats du CYP3A, tels que le darunavir, dont la biodisponibilité est limitée et la demivie écourtée en raison de leur métabolisation CYP3A-dépendante.
Emtricitabine: Le FTC est un analogue nucléosidique de la 2'-désoxycytidine. Le FTC est phosphorylé par des enzymes cellulaires pour former le FTC triphosphate. Le FTC triphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporé dans l'ADN viral via la transcriptase inverse (TI) du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN. Le FTC présente une activité spécifique contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) et le virus de l'hépatite B. L'emtricitabine triphosphate est un faible inhibiteur des polymérases de l'ADN des mammifères, y compris de la polymérase γ de l'ADN mitochondrial; il n'existe aucun signe de toxicité mitochondriale in vitro ou in vivo.
Ténofovir alafénamide: Le TAF est un précurseur phosphono-amidate du ténofovir (analogue de la 2'-désoxyadénosine monophosphate). Le TAF pénètre dans les cellules et, en raison de sa stabilité plasmatique accrue et de son activation intracellulaire via hydrolyse médiée par la cathepsine A, le TAF est plus efficace que le TDF pour concentrer le ténofovir dans les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) ou les autres cellules ciblées par le VIH, y compris les lymphocytes et les macrophages. Le ténofovir intracellulaire est ensuite phosphorylé pour former le ténofovir diphosphate, un métabolite pharmacologiquement actif. Le ténofovir diphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporé dans l'ADN viral via la transcriptase inverse du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN. Le ténofovir présente une activité spécifique contre le VIH-1, le VIH-2 et le virus de l'hépatite B. Des études in vitro révèlent que l'emtricitabine et le ténofovir peuvent tous deux être totalement phosphorylés lorsqu'ils sont associés dans des cultures cellulaires. Le ténofovir diphosphate est un faible inhibiteur des polymérases de l'ADN des mammifères, y compris de la polymérase γ de l'ADN mitochondrial; il n'existe aucun signe de toxicité mitochondriale in vitro.
Pharmacodynamique
Microbiologie
Activité antivirale in vitro
Darunavir: Le DRV est actif contre des souches de laboratoire et des isolats cliniques de VIH-1, ainsi que contre des souches de laboratoire de VIH-2 dans des modèles d'infection aiguë de lignées lymphocytaires T, de CMSP humaines et de monocytes/macrophages humains, avec des valeurs médianes de CE50 (concentration efficace médiane) comprises entre 1,2 et 8,5 nM (0,7 à 5,0 ng/ml). Le DRV présente un effet antiviral in vitro sur un large éventail d'isolats primaires du VIH-1 des groupes M (A, B, C, D, E, F, G) et O, avec des valeurs de CE50 comprises entre <0,1 et 4,3 nM. Ces valeurs de CE50 sont bien inférieures à l'intervalle de concentration cellulaire toxique à 50% qui s'étend de 87 µM à >100 µM.
Cobicistat: Le cobicistat ne présente pas d'activité antivirale détectable contre le VIH-1 en cultures cellulaires et n'a pas d'effet antagoniste sur l'activité antivirale du DRV, du FTC ou du TAF.
Emtricitabine: L'activité antivirale du FTC contre des souches de laboratoire et des isolats cliniques de VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, sur la lignée cellulaire MAGI-CCR5 et sur des CMSP. Les valeurs de CE50 du FTC étaient comprises entre 0,0013 et 0,64 μM. En cultures cellulaires, le FTC a montré une activité antivirale contre les sous-types A, B, C, D, E, F et G du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 0,075 μM) et une activité spécifique à la souche contre le VIH-2 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 1,5 μM).
Ténofovir alafénamide: L'activité antivirale du TAF contre des souches de laboratoire et des isolats cliniques de VIH-1 de sous-type B a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, des CMSP, des monocytes/macrophages primaires et des lymphocytes T CD4+. Les valeurs de CE50 du TAF étaient comprises entre 2,0 et 14,7 nM. En cultures cellulaires, le TAF a montré une activité antivirale contre tous les groupes du VIH-1 (M, N et O), y compris les sous-types A, B, C, D, E, F et G (valeurs de CE50 comprises entre 0,10 et 12,0 nM) et une activité spécifique à la souche contre le VIH-2 (valeurs de CE50 comprises entre 0,91 et 2,63 nM).
Résistance in vitro
Darunavir: La sélection in vitro de virus résistants au DRV à partir de VIH-1 de type sauvage a été longue (>3 ans). Les virus sélectionnés n'étaient pas en mesure de croître en présence de concentrations de DRV supérieures à 400 nM. Les virus sélectionnés dans ces conditions et montrant une diminution de la sensibilité au DRV (intervalle: de 23 à 50 fois), présentaient 2 à 4 substitutions d'acides aminés dans le gène de la protéase. La diminution de la sensibilité au DRV des virus émergents de cette sélection ne peut pas s'expliquer par l'apparition de ces mutations de la protéase.
In vivo, des mutations de la protéase du VIH-1 associées à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L, I54M, T74P, L76V, I84V et L89V) ont été déduites des données d'études cliniques menées chez des patients ayant déjà reçu des ARV, ayant tous été prétraités par des inhibiteurs de la protéase.
La diminution de la sensibilité à l'emtricitabine est associée aux mutations M184V/I au niveau de la TI du VIH-1.
Les isolats du VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité au ténofovir alafénamide expriment une mutation K65R au niveau de la TI du VIH-1; en outre, une mutation K70E au niveau de la TI du VIH-1 a été observée de façon transitoire. Les isolats du VIH-1 porteurs de la mutation K65R présentent une faible diminution de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine.
Sélection in vivo de virus résistants au cours du traitement par Symtuza chez les patients naïfs de traitement ou virologiquement contrôlés
Au cours de 96 semaines de traitement pendant les études de phase III TMC114FD2HTX3001 (AMBER), menée chez des patients naïfs de traitement, et TMC114IFD3013 (EMERALD), menée chez des patients prétraités virologiquement contrôlés, des tests de la résistance ont été réalisés sur des échantillons de patients en échec virologique, conformément à la définition du protocole (EVDP), qui présentaient un taux d'ARN du VIH-1≥400 copies/ml au moment de l'échec ou ultérieurement. Le développement d'une résistance dans les groupes sous Symtuza est représenté dans le tableau 3. Aucune mutation associée à une résistance au DRV, une résistance primaire aux IP ou une résistance au TDF/TAF n'a été observée.
Tableau 3: Développement d'une résistance dans les études AMBER et EMERALD (semaine 96)

Résistance croisée chez les patients infectés par le VIH-1, naïfs de traitement ou virologiquement contrôlés
Le virus résistant à l'emtricitabine porteur de la mutation M184M/I/V a présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais a conservé sa sensibilité à l'abacavir, à la stavudine, au ténofovir et à la zidovudine.
Effets sur l'électrocardiogramme
Des études approfondies portant sur l'intervalle QT ont été réalisées avec le darunavir, le cobicistat et le TAF et n'ont révélé aucun potentiel d'allongement du QTc. Les effets sur l'intervalle QT de l'emtricitabine ou des principes actifs combinés dans Symtuza ne sont pas connus.
Efficacité clinique
L'effet antirétroviral de Symtuza résulte de l'activité combinée du darunavir, de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide. L'efficacité de Symtuza a été évaluée dans le cadre d'études de phase III conduites auprès de patients naïfs de traitement anti-VIH-1 et de patients prétraités.
Efficacité chez les patients adultes
Patients naïfs de traitement anti-VIH-1
L'efficacité de Symtuza a été évaluée dans le cadre de l'étude de phase III TMC114FD2HTX3001 (AMBER) chez des patients naïfs de traitement anti-VIH-1. Dans cette étude, les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir une fois par jour soit Symtuza (n = 362), soit à la fois une association à doses fixes de darunavir et de cobicistat et une association à doses fixes d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil (F/TDF) (n = 363). L'âge médian des patients était de 34,0 ans (intervalle: 18-71), 88,3% étaient de sexe masculin, 83,2% étaient caucasiens, 11,1% étaient noirs et 1,5% étaient asiatiques. Au début de l'étude, la concentration plasmatique moyenne de l'ARN du VIH-1 était de 4,48 log10 copies/ml (intervalle: 1,3-6,7), 17,9% des patients présentaient une charge virale ≥100'000 copies/ml et le nombre médian de cellules CD4+ était de 453,0 cellules/mm3 (intervalle: 38-1456 cellules/mm3). Les résultats virologiques (ITT) issus de l'étude AMBER sont représentés dans le tableau 4.
Tableau 4: Résultats virologiques de l'étude AMBER aux semaines 48 et 96 (analyse snapshot de la FDA)

Variations des mesures de la densité minérale osseuse
Lors de l'étude de phase III TMC114FD2HTX3001 menée chez des patients naïfs de traitement, Symtuza n'a pas été associé à des modifications significatives de la densité minérale osseuse (DMO) telles que mesurées par analyse DXA de la hanche (variation en pourcentage de la moyenne des moindres carrés: 0,17% contre -2,69%, p <0,001) et de la colonne lombaire (variation en pourcentage de la moyenne des moindres carrés: -0,68% contre -2,38%, p = 0,004) après 48 semaines de traitement. Après 96 semaines de traitement par Symtuza, les variations en pourcentage (IC à 95%) de la DMO de l'os de la hanche et de la colonne vertébrale, par rapport aux valeurs au début de l'étude, ont respectivement été de: -0,26% (-0,96; 0,45) et -0,93% (-1,82; -0,05).
Variations des mesures de la fonction rénale
Dans des études menées chez des patients naïfs de traitement, Symtuza a été associé à de plus faibles effets sur les valeurs de la sécurité rénale (mesurées après 48 semaines de traitement sur la base du débit de filtration glomérulaire estimé par la méthode de Cockcroft-Gault) par rapport aux effets observés dans le groupe témoin (DRV/COBI+F/TDF) (voir «Mises en garde et précautions»).
Résultats des études cliniques chez les patients infectés par le VIH-1 et virologiquement contrôlés qui sont passés à Symtuza
L'étude de phase III TMC114IFD3013 (EMERALD) a évalué l'efficacité de Symtuza chez des patients infectés par le VIH-1 et virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1 inférieur à 50 copies/ml). Les patients étaient virologiquement contrôlés depuis au moins 2 mois et n'avaient pas eu plus d'une élévation de la charge virale au-dessus de 50 copies d'ARN du VIH-1/ml au cours de l'année précédant l'inclusion dans l'étude. Les patients n'avaient aucun antécédent d'échec virologique sous traitement à base de darunavir et lorsque des données antérieures sur le génotype étaient disponibles, aucune mutation associée à une résistance au darunavir. Les patients étaient sous traitement ARV stable (depuis au moins 6 mois), composé d'un inhibiteur de la protéase boosté [soit le darunavir une fois par jour, soit l'atazanavir (tous deux potentialisés par le ritonavir ou le cobicistat), soit le lopinavir potentialisé par le ritonavir] associé à l'emtricitabine et au TDF. Soit ces patients sont passés à Symtuza (n = 763), soit ils ont poursuivi leur schéma de traitement (n = 378) (randomisation 2:1). L'âge médian des patients était de 46 ans (intervalle: 19-78), 82% étaient de sexe masculin, 75,5% étaient caucasiens, 20,9% étaient noirs et 2,3% étaient asiatiques. Le nombre médian de cellules CD4+ au début de l'étude était de 628 cellules/mm3 (intervalle: 111-1921 × cellules/mm3). La variation moyenne (IC à 95%) du nombre de cellules CD4+ par rapport à la valeur au début de l'étude a été de 32 cellules/mm3 (16, 48) après 96 semaines.
Les résultats virologiques (ITT) issus de l'étude EMERALD sont représentés dans le tableau 5.
Tableau 5: Résultats virologiques aux semaines 48 et 96 lors de l'étude EMERALD

Efficacité chez les patients pédiatriques et adolescents
L'efficacité de Symtuza n'a pas été évaluée chez les patients pédiatriques. L'utilisation de Symtuza chez les patients adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans et pesant au moins 40 kg est cependant étayée par trois études cliniques menées chez des patients pédiatriques infectés par le VIH-1: TMC114-C230, GS-US-216-0128 et GS-US-292-0106. (Pour plus de détails, consulter l'information professionnelle sur le darunavir et sur l'association à doses fixes d'emtricitabine/ténofovir alafénamide.)
L'efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique du darunavir et du cobicistat, en combinaison avec au moins 2 INTI, ont été évaluées dans le cadre de l'étude ouverte de phase II/III GS-US-216-012, menée chez 7 adolescents infectés par le VIH et traités précédemment, virologiquement contrôlés et pesant au moins 40 kg. Les patients ont reçu 800 mg de darunavir et 150 mg de cobicistat sous forme de comprimés individuels une fois par jour. L'âge médian des patients était de 15 ans (intervalle: 12-16 ans), 57% étaient de sexe féminin, 28,6% étaient de peau noire et 42,9% étaient de peau blanche. Le poids corporel médian des patients était de 60 kg. À l'inclusion dans l'étude, tous les patients présentaient une valeur initiale de < 50 copies d'ARN du VIH-1/ml de plasma, le nombre médian de cellules CD4+ initial était de 1117 cellules/mm3 (intervalle: 658-2416 cellules/mm3) et le pourcentage médian de cellules CD4+ était de 45% (intervalle: 28-56%). Le tableau 6 représente les résultats virologiques de l'étude GS-US-216-0128 à la semaine 48. Les patients ont reçu (pendant 3 mois au minimum) un traitement antirétroviral stable par l'atazanavir ou le darunavir, co-administré chacun avec du ritonavir, en association à 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Ils ont passé du ritonavir à 150 mg de cobicistat une fois par jour et ont poursuivi le traitement par le darunavir et par 2 INTI.
Tableau 6: Résultats virologiques de l'étude GS-US-216-0128 à la semaine 48

a Pas d'imputation (données tirées de l'observation).
L'efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide ont été évaluées dans le cadre de l'étude GS-US-292-0106 en ouvert, menée chez 50 adolescents infectés par le VIH-1, naïfs de traitement, pesant au moins 35 kg, et qui ont reçu de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide (10 mg) combinés à une association à doses fixes d'elvitégravir et de cobicistat sous forme de comprimé. L'âge médian des patients était de 15 ans (intervalle: 12-17); 56% étaient de sexe féminin, 12% étaient asiatiques et 88% étaient noirs. Au début de l'étude, le taux plasmatique médian d'ARN du VIH-1 était de 4,7 log10 copies/ml et le nombre médian de cellules CD4+ était de 456 cellules/mm3 (intervalle: 95-1110). Le pourcentage médian de cellules CD4+ était de 23% (intervalle: 7-45%). Au total, 22% des patients présentaient au début de l'étude un taux plasmatique d'ARN du VIH-1>100'000 copies/ml. Il n'a été détecté aucune émergence de résistance à l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide jusqu'à la fin de la semaine 48.
Les résultats virologiques de l'étude GS-US-292-0106 à la semaine 48 sont représentés dans le tableau 7. (Pour plus de détails, consulter l'information professionnelle sur les associations à doses fixes d'emtricitabine/ténofovir alafénamide et d'elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide).
Tableau 7: Résultats virologiques de l'étude GS-US-292-0106 à la semaine 48

a Pas d'imputation (données tirées de l'observation).

Pharmacocinétique

La biodisponibilité de l'ensemble des composants de Symtuza était comparable à celle de 800 mg de DRV, de 150 mg de COBI et de 200/10 mg de FTC/TAF co-administrés dans des formulations distinctes. La bioéquivalence a été établie chez des sujets sains (n = 96) après administration d'une dose unique à la suite d'un repas.
Absorption
La biodisponibilité absolue d'une dose unique de 600 mg de DRV seul a été d'environ 37%. La biodisponibilité absolue du FTC en gélule à 200 mg a été de 93%.
Tous les composants ont rapidement été absorbés après administration de Symtuza par voie orale à des sujets sains. Les concentrations plasmatiques maximales du DRV, du COBI, du FTC et du TAF ont été atteintes respectivement 4,00; 4,00; 2,00 et 1,50 heure(s) après administration de la dose.
L'exposition au darunavir et au cobicistat administrés sous la forme de Symtuza lors d'une prise à jeun a été respectivement inférieure de 30% à 45% et de 16% à 29% par rapport à la prise avec un repas. Concernant l'emtricitabine, la Cmax a été 1,26 fois plus élevée lors d'une prise à jeun, tandis que les ASC ont été comparables à jeun et avec un repas. Concernant le ténofovir alafénamide, la Cmax a été 1,82 fois plus élevée lors d'une prise à jeun, tandis que l'ASC à jeun a été inférieure de 20% par rapport à la prise avec un repas. Les comprimés de Symtuza doivent être pris avec un repas. Le type de repas n'a aucune influence sur l'exposition à Symtuza.
Distribution
Darunavir: le DRV est lié à environ 95% aux protéines plasmatiques et se lie principalement à l'alpha-1 glycoprotéine acide plasmatique.
Après administration intraveineuse de darunavir seul, le volume de distribution a été de 88,1 ± 59,0 l (moyenne ± ET); cette valeur a augmenté à 131 ± 49,9 l (moyenne ± ET) lors de l'association à 100 mg de ritonavir deux fois par jour.
Cobicistat: le cobicistat est lié à 97-98% aux protéines plasmatiques humaines; le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du principe actif est environ de 2.
Emtricitabine: in vitro, la liaison du FTC aux protéines plasmatiques humaines était inférieure à 4% et indépendante de la concentration sur l'intervalle compris entre 0,02 et 200 μg/ml. À la concentration plasmatique maximale, le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du principe actif était d'environ 1,0 et le rapport moyen entre les concentrations séminale et plasmatique d'environ 4,0.
Ténofovir alafénamide: in vitro, la liaison du ténofovir aux protéines plasmatiques humaines était inférieure à 0,7% et indépendante de la concentration sur l'intervalle compris entre 0,01 et 25 μg/ml. La liaison du TAF aux protéines plasmatiques humaines dans des échantillons prélevés dans le cadre d'études cliniques a été ex vivo d'environ 80%. Des études de distribution réalisées chez le chien ont montré, 24 heures après l'administration d'une dose équivalente de 14C-TAF, une radioactivité du 14C de 5,7 à 15 fois supérieure dans les tissus lymphoïdes (ganglions lymphatiques iliaques, axillaires, inguinaux et mésentériques, et rate), par rapport à une dose équivalente de 14C-TDF.
Métabolisme
Darunavir: les essais in vitro menés sur des microsomes hépatiques humains indiquent que le DRV subit principalement un métabolisme oxydatif. Le DRV est fortement métabolisé par le système hépatique du CYP, et ce, presque exclusivement par l'isoenzyme CYP3A. Une étude réalisée avec du 14Cdarunavir chez des sujets sains a montré que la radioactivité présente dans le plasma après une dose unique de 400/100 mg de DRV/RTV était due essentiellement à la substance mère active. Au moins 3 métabolites oxydatifs du DRV ont été identifiés chez l'être humain; tous ont montré une activité au moins 10 fois inférieure à celle du DRV contre le VIH de type sauvage.
Cobicistat: le cobicistat est métabolisé par le CYP3A et, dans une moindre mesure, par le CYP2D6; il ne subit pas de glucuro-conjugaison. Après administration orale de [14C]-cobicistat, 99% de la radioactivité circulante dans le plasma ont été mis sur le compte du cobicistat inchangé. De faibles concentrations de métabolites sont retrouvées dans les urines et les fèces et ne contribuent pas à l'activité inhibitrice du cobicistat sur le CYP3A.
Emtricitabine: après administration de 14C-FTC, la totalité de la dose de FTC a été excrétée dans les urines (~86%) et les fèces (~14%). Treize pour cent de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites putatifs. La biotransformation du FTC comporte l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'-sulfoxyde diastéréomères (~9% de la dose) et la conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-O-glucuronide (~4% de la dose). Aucun autre métabolite n'a été identifié.
Ténofovir alafénamide: le métabolisme est une voie d'élimination majeure du TAF chez l'être humain, représentant >80% de la dose orale de cette substance. Des études in vitro ont montré que le TAF est dégradé en ténofovir (métabolite principal) par la cathepsine A dans les CMSP (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et dans les macrophages, et par la carboxylestérase-1 dans les hépatocytes. In vivo, le TAF est hydrolysé au sein des cellules pour former le ténofovir (métabolite principal), lequel est alors phosphorylé pour former le ténofovir diphosphate, un métabolite actif. Dans des études cliniques menées chez l'être humain, une dose orale de 10 mg de TAF a induit des concentrations de ténofovir diphosphate plus de 4 fois supérieures dans les CMSP et des concentrations de ténofovir inférieures de plus de 90% dans le plasma, par rapport à l'administration d'une dose orale de 300 mg de TDF.
In vitro, le TAF n'est pas métabolisé par le CYP1A2, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19 ou le CYP2D6. Le TAF est métabolisé de façon minime par le CYP3A4. L'exposition au TAF n'a pas été significativement modifiée lors de l'administration concomitante par sonde de l'éfavirenz, un inducteur modéré du CYP3A.
Élimination
Darunavir: Après une dose de 400/100 mg de 14C-DRV/RTV, environ 79,5% et 13,9% de la dose administrée ont été mis en évidence respectivement dans les fèces et les urines. Le DRV sous forme inchangée a respectivement représenté dans les fèces environ 41,2% et dans les urines environ 7,7% de la dose administrée. La clairance intraveineuse du DRV seul (150 mg) a été de 32,8 l/h et de 5,9 l/h en présence d'une faible dose de ritonavir. La demi-vie d'élimination terminale du DRV est d'environ 5,5 heures après l'administration de Symtuza.
Cobicistat: Après administration orale de 14Ccobicistat, environ 86% de la dose ont été mis en évidence dans les fèces et environ 8,2%, dans les urines. La demi-vie d'élimination terminale du cobicistat est d'environ 3,6 heures après l'administration de Symtuza.
Emtricitabine: L'emtricitabine est principalement éliminée par les reins, avec excrétion complète de la dose dans les urines (env. 86%) et les fèces (env. 14%). Treize pour cent de la dose d'emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous la forme de trois métabolites. La substance mère a été responsable de 96% de la radioactivité totale retrouvée dans les fèces. La clairance systémique moyenne de l'emtricitabine était de 307 ml/min.
La demi-vie d'élimination du FTC est d'environ 17 heures après l'administration de Symtuza.
Ténofovir alafénamide: Le TAF est principalement éliminé après avoir été métabolisé en ténofovir. La demi-vie d'élimination terminale du TAF est d'environ 0,3 heure après l'administration de Symtuza. Le ténofovir est éliminé par les reins par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Le ténofovir a une demi-vie d'élimination plasmatique médiane d'environ 32 heures. L'élimination rénale du TAF intact est une voie mineure, car moins de 1% de la dose est excrété dans les urines. Le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate, présente une demi-vie d'élimination d'environ 150 à 180 heures dans les CMSP.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique:
Le profil pharmacocinétique de Symtuza n'a pas été évalué chez les patients insuffisants hépatiques. Des données sont cependant disponibles pour les différents composants de Symtuza.
Darunavir: le darunavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Une étude à doses multiples réalisée avec le darunavir/ritonavir (600/100 mg) deux fois par jour a révélé que les concentrations plasmatiques totales du darunavir chez les participants à l'étude présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh, n = 8) ou modérée (classe B de Child-Pugh, n = 8) étaient comparables à celles observées chez les participants sains. En revanche, les concentrations de darunavir libre étaient augmentées respectivement d'environ 55% (classe A de Child-Pugh) et de 100% (classe B de Child-Pugh). La signification clinique de cette augmentation n'est pas claire et le darunavir/ritonavir doit donc être utilisé avec prudence. Les effets d'une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du darunavir n'ont pas été évalués (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Cobicistat: le cobicistat est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Une étude pharmacocinétique du cobicistat a été menée chez des patients non infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh). Aucune différence cliniquement significative concernant la pharmacocinétique du cobicistat n'a été observée entre les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et les sujets sains. Aucun ajustement de la posologie du cobicistat n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Les effets de l'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du cobicistat n'ont pas été évalués.
Emtricitabine: le profil pharmacocinétique du FTC n'a pas été évalué chez les patients insuffisants hépatiques. Cependant, comme le FTC n'est pas métabolisé par les enzymes hépatiques de manière significative, l'impact d'une insuffisance hépatique devrait être limité.
Ténofovir alafénamide: des modifications cliniquement significatives de la pharmacocinétique du ténofovir n'ont pas été observées chez les patients insuffisants hépatiques et un ajustement de la posologie du ténofovir alafénamide n'est pas nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. Les effets d'une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du ténofovir alafénamide n'ont pas été évalués.
Troubles de la fonction rénale:
Le profil pharmacocinétique de Symtuza n'a pas été évalué chez les patients insuffisants rénaux. Des données sont cependant disponibles pour les différents composants de Symtuza.
Darunavir: les résultats issus d'une étude ayant porté sur le bilan de masse avec le 14C-DRV/rtv ont montré qu'environ 7,7% de la dose de DRV administrée sont éliminés dans les urines sous forme inchangée. Bien que le DRV n'ait pas été étudié chez des patients insuffisants rénaux, une analyse de pharmacocinétique de population a montré que la pharmacocinétique du DRV n'est pas modifiée de façon significative chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale modérée (DFGeCG de 30-60 ml/min, n = 20).
Cobicistat: une étude pharmacocinétique du cobicistat a été menée chez des patients non infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale sévère (DFGeCG <30 ml/min). Aucune différence significative concernant la pharmacocinétique du cobicistat n'a été observée entre les patients présentant une insuffisance rénale sévère et les sujets sains, ce qui est cohérent avec la faible clairance rénale du cobicistat.
Emtricitabine: selon des données antérieures issues d'études menées avec l'emtricitabine, l'exposition systémique moyenne à l'emtricitabine était plus élevée (33,7 µg•h/ml) chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) que chez les patients ayant une fonction rénale normale (11,8 µg•h/ml).
Ténofovir alafénamide: les études portant sur le TAF n'ont montré aucune différence cliniquement significative concernant la pharmacocinétique du TAF ou du ténofovir entre les sujets sains et les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGeCG <30 ml/min). Dans des études portant sur l'E/C/F/TAF, l'exposition systémique moyenne au ténofovir alafénamide et au ténofovir a été respectivement de 0,51 et de 2,07 µg•h/ml chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) et respectivement de 0,27 et de 0,34 µg•h/ml chez les patients présentant une fonction rénale normale. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible concernant le TAF chez les patients présentant un DFGeCG <15 ml/min.
Patients âgés
Les informations disponibles pour cette population sont limitées. Les analyses de pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VIH ont montré que la pharmacocinétique du DRV ne présente pas de différences dans la tranche d'âge étudiée (de 18 à 75 ans).
Aucune différence pharmacocinétique liée à l'âge cliniquement pertinente n'a été identifiée pour le cobicistat, l'emtricitabine ou le ténofovir alafénamide.
Enfants et adolescents
Patients pédiatriques (âgés de 17 ans et moins)
Symtuza n'a pas été évalué chez les patients pédiatriques. Cependant, les données pharmacocinétiques disponibles au sujet des différents composants de Symtuza indiquent que des doses de 800 mg de darunavir, 150 mg de cobicistat, 200 mg d'emtricitabine et 10 mg de ténofovir alafénamide entraînent des expositions similaires chez les adolescents âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 40 kg et chez les adultes.
Sexe
Darunavir
L'analyse des données de pharmacocinétique de population a montré que l'exposition au darunavir est légèrement plus élevée (16,8%) chez les femmes infectées par le VIH que chez les hommes. Cette différence n'est pas cliniquement significative.
Co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C
Les données issues d'études cliniques portant sur la pharmacocinétique des composants de Symtuza sont insuffisantes pour déterminer les effets d'une infection par le virus de l'hépatite B et/ou C sur la pharmacocinétique de Symtuza.
Grossesse et post-partum
L'exposition au darunavir total potentialisé par le cobicistat après la prise de darunavir/cobicistat à 800/150 mg une fois par jour sous la forme d'un comprimé de l'association à doses fixes était beaucoup plus faible pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse que 6 à 12 semaines après l'accouchement (voir tableau 8).
La réduction des paramètres pharmacocinétiques pour le darunavir libre (c.-à-d. actif) (Cmax et ASC24h) était moins importante pendant la grossesse que durant le post-partum et par rapport au darunavir total.
Tableau 8: Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après administration de darunavir/cobicistat à 800/150 mg une fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral, pendant le 2e trimestre de grossesse, le 3e trimestre de grossesse et le post-partum

Chez les femmes ayant reçu l'association darunavir/cobicistat à 800/150 mg une fois par jour pendant le deuxième trimestre de la grossesse, les valeurs intraindividuelles de la Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin du darunavir total étaient inférieures respectivement de 49%, 56% et 92% à celles observées durant le post-partum; pendant le troisième trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin du darunavir total étaient inférieures respectivement de 37%, 50% et 89% à celles observées durant le post-partum.
Aucune donnée n'est disponible sur le profil pharmacocinétique de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide pendant la grossesse.

Données précliniques

Aucune étude de pharmacologie de sécurité et de toxicologie n'a été réalisée avec Symtuza. Des études réalisées avec chacune des substances sont par contre disponibles.
Toxicologie
Darunavir: des études de toxicologie chez l'animal ont été menées avec le darunavir seul chez la souris, le rat et le chien, et en association avec le ritonavir chez le rat et le chien. Dans le cadre des études de toxicologie à long terme menées chez le rat et le chien, les effets du traitement par le DRV ont été limités. Chez le rat, les organes cibles identifiés étaient le système hématopoïétique, le système de la coagulation sanguine, le foie et la thyroïde, les effets toxiques ayant été observés à partir de 100 mg/kg/jour et à des expositions inférieures au niveau clinique. Une diminution variable, mais limitée, des paramètres érythrocytaires a été observée, de même qu'une augmentation du temps partiel de thromboplastine (PTT) activée. Les modifications constatées au niveau de la thyroïde et du foie étaient probablement une réponse adaptative à l'induction enzymatique chez le rat et non un effet indésirable. Lors des études de toxicité réalisées chez le rat avec des associations contenant du ritonavir, aucun autre organe cible de la toxicité n'a été identifié. Chez le chien, à des doses allant jusqu'à 120 mg/kg/jour et à des expositions correspondant à l'exposition clinique à la dose recommandée, aucun effet toxique grave ni aucun organe cible clé n'ont été identifiés.
Cobicistat: les données précliniques issues d'études conventionnelles de toxicité après administration répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain. Des études ex vivo menées chez le lapin et des études in vivo menées chez le chien suggèrent que le cobicistat présente un faible potentiel d'allongement de l'intervalle QT et qu'il peut allonger légèrement l'intervalle PR et provoquer une réduction de la fonction ventriculaire gauche, à des concentrations moyennes de principe actif au moins 10 fois supérieures à l'exposition humaine après la dose quotidienne recommandée de 150 mg.
Chez le rat, le cobicistat a entraîné des modifications hématologiques (baisse des taux d'hémoglobine, de globules rouges et d'hématocrite, et augmentation des taux de thrombocytes) à des concentrations sans écart de sécurité par rapport aux expositions attendues chez l'être humain.
Emtricitabine: les données précliniques portant sur l'emtricitabine, issues d'études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicité après administration répétée, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.
Ténofovir alafénamide: lors des études précliniques menées chez le rat et le chien, les os et les reins se sont avérés être les principaux organes cibles de la toxicité. La toxicité osseuse a été observée sous la forme d'une diminution de la densité osseuse.
Carcinogénicité/Mutagénicité
Darunavir: le DRV ne s'est avéré ni mutagène ni génotoxique lors d'une batterie de tests in vitro et in vivo incluant le test bactérien de mutation inverse (Ames), le test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes humains et le test du micronoyau in vivo réalisé chez la souris. Le potentiel carcinogène du DRV a été évalué chez la souris et le rat après administration par gavage oral sur une période allant jusqu'à 104 semaines. Des doses quotidiennes de 150, 450 et 1000 mg/kg ont été administrées aux souris et des doses quotidiennes de 50, 150 et 500 mg/kg ont été administrées aux rats. Des augmentations dose-dépendantes de l'incidence des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires ont été observées chez les mâles et les femelles des deux espèces. Des adénomes folliculaires thyroïdiens sont survenus chez les rats mâles. L'administration de DRV n'a pas entraîné d'augmentation statistiquement significative de l'incidence d'autres néoplasmes bénins ou malins chez la souris ou le rat. Les manifestations hépatocellulaires observées chez les rongeurs sont considérées comme étant d'une pertinence limitée pour l'être humain. L'administration répétée de DRV chez le rat a entraîné une induction des enzymes microsomales hépatiques et une augmentation de l'élimination des hormones thyroïdiennes, prédisposant le rat, mais non l'être humain, à des néoplasmes thyroïdiens. Aux doses testées les plus élevées, les expositions systémiques (basées sur l'ASC) au DRV ont correspondu à 0,5 à 0,6 fois (chez la souris) et 0,9 fois (chez le rat) l'exposition observée chez l'être humain après administration de la dose thérapeutique recommandée.
Cobicistat: le cobicistat ne s'est pas avéré génotoxique à l'occasion du test bactérien de mutation inverse (Ames), du test de lymphome de souris et du test du micronoyau chez le rat. Des adénomes et des carcinomes thyroïdiens ainsi que des hypertrophies hépatocellulaires centrolobulaires ont été observés chez le rat après un traitement par le cobicistat. Ces effets sont éventuellement spécifiques au rat et non pertinents pour l'être humain. Une étude de carcinogénicité à long terme menée chez la souris n'a révélé aucun potentiel carcinogène.
Emtricitabine: le FTC n'a pas présenté d'activité mutagène ou clastogène lors des études de génotoxicité conventionnelles. Les études de carcinogénicité à long terme menées avec le FTC chez le rat et la souris n'ont révélé aucun potentiel carcinogène.
Ténofovir alafénamide: Le TAF n'a pas présenté d'activité mutagène ou clastogène lors des études de génotoxicité conventionnelles. Étant donné que l'exposition au ténofovir chez le rat et la souris est plus faible après l'administration de TAF qu'après l'administration de TDF, les études de carcinogénicité ont été réalisées uniquement avec le TDF. Une étude de carcinogénicité à long terme effectuée chez le rat après administration orale n'a révélé aucun potentiel carcinogène du TDF. Une étude de carcinogénicité à long terme réalisée chez la souris après administration orale a montré une faible incidence de tumeurs du duodénum, considérées comme probablement liées à des concentrations locales élevées dans le tractus gastro-intestinal lors de l'administration de la dose élevée de 600 mg/kg/jour. Le mécanisme de formation de ces tumeurs chez la souris et la pertinence potentielle pour l'être humain sont inconnus.
Toxicité de reproduction
Darunavir: Dans le cadre d'une étude menée chez le rat, aucun effet sur l'accouplement et la fertilité n'a été observé lors de l'administration de doses de DRV allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour et à des niveaux d'exposition inférieurs (ASC diminuée de 0,6 fois) à ceux observés à la posologie cliniquement recommandée chez l'être humain. Jusqu'à des dosages similaires, aucun effet tératogène n'a été observé avec le DRV administré seul chez le rat et le lapin, ni avec le DRV associé au ritonavir chez la souris. Les niveaux d'exposition étaient inférieurs à ceux observés à la posologie cliniquement recommandée chez l'être humain. Chez des rats traités par l'association darunavir/ritonavir, des retards du développement viscéral et squelettique ont été observés à une exposition au darunavir qui dépassait d'un facteur d'environ 2 l'exposition thérapeutique et qui provoquait des signes de toxicité chez les mères.
Dans une étude portant sur le développement pré- et postnatal chez le rat, le DRV administré avec ou sans ritonavir a entraîné une diminution transitoire de la prise de poids corporel de la progéniture avant le sevrage. Ce phénomène a été attribué à l'absorption de la substance active par le lait maternel. Après le sevrage, aucune fonction n'a été altérée par le traitement par le DRV administré seul ou en association avec le ritonavir.
Cobicistat: Le cobicistat n'a pas eu d'effets sur la fertilité de rats mâles et femelles à une exposition quotidienne (ASC) environ 4 fois plus élevée que l'exposition chez l'être humain à la dose quotidienne recommandée de 150 mg. Les rats déjà soumis quotidiennement depuis avant la naissance (in utero) et jusqu'à la maturation sexuelle à une exposition (ASC) correspondant à environ 1,7 fois l'exposition chez l'être humain à la dose quotidienne recommandée de 150 mg ont eu une progéniture présentant une fertilité normale. À la dose de 125 mg/kg/jour de cobicistat, une augmentation des pertes fœtales après la nidation et une diminution du poids fœtal ont été observées chez le rat et ont été associées à une diminution significative du poids corporel de la mère.
Emtricitabine: Des études de reproduction ont été réalisées chez le rat, la souris et le lapin. Les études d'expérimentation menées chez l'animal (réalisées à une exposition 68 à 138 fois plus élevée que celle chez l'être humain) n'ont révélé aucun effet délétère pour la santé du FTC en termes de fertilité, de gestation/grossesse, de paramètres fœtaux, de mise bas/d'accouchement ou de développement postnatal.
Ténofovir alafénamide: Les expérimentations animales n'ont révélé aucun signe de tératogénicité ni aucun effet sur la fonction de reproduction. Aucun effet toxicologique significatif sur les critères d'évaluation du développement n'a été observé chez la progéniture de rates et de lapines traitées par le TAF pendant la gestation. Toutefois, lors d'une étude péri/postnatale menée avec le TDF, une réduction de la viabilité et du poids des jeunes animaux a été rapportée à des posologies toxiques pour les mères.
Toxicité juvénile
Chez des rats juvéniles ayant reçu directement du DRV (de 20 mg/kg à 1000 mg/kg) jusqu'au 23e ou au 26e jour de vie, une mortalité et, chez certains animaux, des convulsions ont été observées. Dans ce groupe d'âge, les expositions plasmatique, hépatique et cérébrale étaient dose-dépendantes, âge-dépendantes et nettement plus élevées que celles chez les rats adultes. Ces augmentations de l'exposition ont été attribuées à l'ontogenèse des enzymes hépatiques du CYP450 impliquées dans le métabolisme du DRV et à l'immaturité de la barrière hémato-encéphalique. Aucune mortalité liée au traitement n'a été notée chez les jeunes rats ayant reçu 1000 mg/kg de DRV (en dose unique) au 26e jour de vie ou 500 mg/kg (en dose répétée) entre le 23e et le 50e jour de vie; les profils d'exposition et de toxicité ont été comparables à ceux observés chez les rats adultes. Compte tenu des incertitudes concernant le stade de développement de la barrière hémato-encéphalique et des enzymes hépatiques chez l'être humain, le DRV ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques âgés de moins de 3 ans.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après ouverture
Délai d'utilisation après ouverture du flacon: 6 semaines.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à 15-30°C.
Conserver le récipient dans le carton et laisser le dessiccant dans le récipient pour protéger son contenu de l'humidité. Conserver le récipient bien fermé. Les comprimés peuvent être conservés jusqu'à 7 jours en dehors de l'emballage d'origine.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Aucune mesure particulière n'est nécessaire.

Numéro d’autorisation

66779 (Swissmedic).

Présentation

Les comprimés de Symtuza se trouvent dans un flacon blanc en polyéthylène de haute densité (PE-HD) avec un dessiccant de gel de silice (contenu dans un sachet ou un récipient séparé) et doté d'un bouchon sécurité enfant en polypropylène. (A)

Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag AG, Zoug.

Mise à jour de l’information

Janvier 2023.