Propriétés/Effets

Code ATC
J05AR22
Groupe pharmacothérapeutique: antiviraux à usage systémique, antiviraux pour le traitement des infections par le VIH, associations.
Mécanisme d'action
Symtuza se compose de darunavir (DRV), un inhibiteur de la protéase du VIH, de cobicistat (COBI), un potentialisateur pharmacocinétique, d'emtricitabine (FTC), un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse, et de ténofovir alafénamide (TAF), un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse.
Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l'activité catalytique de la protéase du VIH-1 (KD de 4,5× 10-12 M). Il inhibe de façon sélective le clivage des polyprotéines encodées Gag-Pol du VIH dans les cellules infectées par le virus, empêchant ainsi la formation de particules virales matures et infectieuses.
Du fait de son mécanisme d'action, le cobicistat est un inhibiteur de la sous-famille CYP3A des cytochromes P450. L'inhibition par le cobicistat du métabolisme médié par le CYP3A augmente l'exposition systémique aux substrats du CYP3A, tels que le darunavir, dont la biodisponibilité est limitée et la demivie écourtée en raison de leur métabolisation CYP3A-dépendante.
Emtricitabine: Le FTC est un analogue nucléosidique de la 2'-désoxycytidine. Le FTC est phosphorylé par des enzymes cellulaires pour former le FTC triphosphate. Le FTC triphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporé dans l'ADN viral via la transcriptase inverse (TI) du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN. Le FTC présente une activité spécifique contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) et le virus de l'hépatite B. L'emtricitabine triphosphate est un faible inhibiteur des polymérases de l'ADN des mammifères, y compris de la polymérase γ de l'ADN mitochondrial; il n'existe aucun signe de toxicité mitochondriale in vitro ou in vivo.
Ténofovir alafénamide: Le TAF est un précurseur phosphono-amidate du ténofovir (analogue de la 2'-désoxyadénosine monophosphate). Le TAF pénètre dans les cellules et, en raison de sa stabilité plasmatique accrue et de son activation intracellulaire via hydrolyse médiée par la cathepsine A, le TAF est plus efficace que le TDF pour concentrer le ténofovir dans les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) ou les autres cellules ciblées par le VIH, y compris les lymphocytes et les macrophages. Le ténofovir intracellulaire est ensuite phosphorylé pour former le ténofovir diphosphate, un métabolite pharmacologiquement actif. Le ténofovir diphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporé dans l'ADN viral via la transcriptase inverse du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN. Le ténofovir présente une activité spécifique contre le VIH-1, le VIH-2 et le virus de l'hépatite B. Des études in vitro révèlent que l'emtricitabine et le ténofovir peuvent tous deux être totalement phosphorylés lorsqu'ils sont associés dans des cultures cellulaires. Le ténofovir diphosphate est un faible inhibiteur des polymérases de l'ADN des mammifères, y compris de la polymérase γ de l'ADN mitochondrial; il n'existe aucun signe de toxicité mitochondriale in vitro.
Pharmacodynamique
Microbiologie
Activité antivirale in vitro
Darunavir: Le DRV est actif contre des souches de laboratoire et des isolats cliniques de VIH-1, ainsi que contre des souches de laboratoire de VIH-2 dans des modèles d'infection aiguë de lignées lymphocytaires T, de CMSP humaines et de monocytes/macrophages humains, avec des valeurs médianes de CE50 (concentration efficace médiane) comprises entre 1,2 et 8,5 nM (0,7 à 5,0 ng/ml). Le DRV présente un effet antiviral in vitro sur un large éventail d'isolats primaires du VIH-1 des groupes M (A, B, C, D, E, F, G) et O, avec des valeurs de CE50 comprises entre <0,1 et 4,3 nM. Ces valeurs de CE50 sont bien inférieures à l'intervalle de concentration cellulaire toxique à 50% qui s'étend de 87 µM à >100 µM.
Cobicistat: Le cobicistat ne présente pas d'activité antivirale détectable contre le VIH-1 en cultures cellulaires et n'a pas d'effet antagoniste sur l'activité antivirale du DRV, du FTC ou du TAF.
Emtricitabine: L'activité antivirale du FTC contre des souches de laboratoire et des isolats cliniques de VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, sur la lignée cellulaire MAGI-CCR5 et sur des CMSP. Les valeurs de CE50 du FTC étaient comprises entre 0,0013 et 0,64 μM. En cultures cellulaires, le FTC a montré une activité antivirale contre les sous-types A, B, C, D, E, F et G du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 0,075 μM) et une activité spécifique à la souche contre le VIH-2 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 1,5 μM).
Ténofovir alafénamide: L'activité antivirale du TAF contre des souches de laboratoire et des isolats cliniques de VIH-1 de sous-type B a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, des CMSP, des monocytes/macrophages primaires et des lymphocytes T CD4+. Les valeurs de CE50 du TAF étaient comprises entre 2,0 et 14,7 nM. En cultures cellulaires, le TAF a montré une activité antivirale contre tous les groupes du VIH-1 (M, N et O), y compris les sous-types A, B, C, D, E, F et G (valeurs de CE50 comprises entre 0,10 et 12,0 nM) et une activité spécifique à la souche contre le VIH-2 (valeurs de CE50 comprises entre 0,91 et 2,63 nM).
Résistance in vitro
Darunavir: La sélection in vitro de virus résistants au DRV à partir de VIH-1 de type sauvage a été longue (>3 ans). Les virus sélectionnés n'étaient pas en mesure de croître en présence de concentrations de DRV supérieures à 400 nM. Les virus sélectionnés dans ces conditions et montrant une diminution de la sensibilité au DRV (intervalle: de 23 à 50 fois), présentaient 2 à 4 substitutions d'acides aminés dans le gène de la protéase. La diminution de la sensibilité au DRV des virus émergents de cette sélection ne peut pas s'expliquer par l'apparition de ces mutations de la protéase.
In vivo, des mutations de la protéase du VIH-1 associées à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L, I54M, T74P, L76V, I84V et L89V) ont été déduites des données d'études cliniques menées chez des patients ayant déjà reçu des ARV, ayant tous été prétraités par des inhibiteurs de la protéase.
La diminution de la sensibilité à l'emtricitabine est associée aux mutations M184V/I au niveau de la TI du VIH-1.
Les isolats du VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité au ténofovir alafénamide expriment une mutation K65R au niveau de la TI du VIH-1; en outre, une mutation K70E au niveau de la TI du VIH-1 a été observée de façon transitoire. Les isolats du VIH-1 porteurs de la mutation K65R présentent une faible diminution de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine.
Sélection in vivo de virus résistants au cours du traitement par Symtuza chez les patients naïfs de traitement ou virologiquement contrôlés
Au cours de 96 semaines de traitement pendant les études de phase III TMC114FD2HTX3001 (AMBER), menée chez des patients naïfs de traitement, et TMC114IFD3013 (EMERALD), menée chez des patients prétraités virologiquement contrôlés, des tests de la résistance ont été réalisés sur des échantillons de patients en échec virologique, conformément à la définition du protocole (EVDP), qui présentaient un taux d'ARN du VIH-1≥400 copies/ml au moment de l'échec ou ultérieurement. Le développement d'une résistance dans les groupes sous Symtuza est représenté dans le tableau 3. Aucune mutation associée à une résistance au DRV, une résistance primaire aux IP ou une résistance au TDF/TAF n'a été observée.
Tableau 3: Développement d'une résistance dans les études AMBER et EMERALD (semaine 96)

Résistance croisée chez les patients infectés par le VIH-1, naïfs de traitement ou virologiquement contrôlés
Le virus résistant à l'emtricitabine porteur de la mutation M184M/I/V a présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais a conservé sa sensibilité à l'abacavir, à la stavudine, au ténofovir et à la zidovudine.
Effets sur l'électrocardiogramme
Des études approfondies portant sur l'intervalle QT ont été réalisées avec le darunavir, le cobicistat et le TAF et n'ont révélé aucun potentiel d'allongement du QTc. Les effets sur l'intervalle QT de l'emtricitabine ou des principes actifs combinés dans Symtuza ne sont pas connus.
Efficacité clinique
L'effet antirétroviral de Symtuza résulte de l'activité combinée du darunavir, de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide. L'efficacité de Symtuza a été évaluée dans le cadre d'études de phase III conduites auprès de patients naïfs de traitement anti-VIH-1 et de patients prétraités.
Efficacité chez les patients adultes
Patients naïfs de traitement anti-VIH-1
L'efficacité de Symtuza a été évaluée dans le cadre de l'étude de phase III TMC114FD2HTX3001 (AMBER) chez des patients naïfs de traitement anti-VIH-1. Dans cette étude, les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir une fois par jour soit Symtuza (n = 362), soit à la fois une association à doses fixes de darunavir et de cobicistat et une association à doses fixes d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil (F/TDF) (n = 363). L'âge médian des patients était de 34,0 ans (intervalle: 18-71), 88,3% étaient de sexe masculin, 83,2% étaient caucasiens, 11,1% étaient noirs et 1,5% étaient asiatiques. Au début de l'étude, la concentration plasmatique moyenne de l'ARN du VIH-1 était de 4,48 log10 copies/ml (intervalle: 1,3-6,7), 17,9% des patients présentaient une charge virale ≥100'000 copies/ml et le nombre médian de cellules CD4+ était de 453,0 cellules/mm3 (intervalle: 38-1456 cellules/mm3). Les résultats virologiques (ITT) issus de l'étude AMBER sont représentés dans le tableau 4.
Tableau 4: Résultats virologiques de l'étude AMBER aux semaines 48 et 96 (analyse snapshot de la FDA)

Variations des mesures de la densité minérale osseuse
Lors de l'étude de phase III TMC114FD2HTX3001 menée chez des patients naïfs de traitement, Symtuza n'a pas été associé à des modifications significatives de la densité minérale osseuse (DMO) telles que mesurées par analyse DXA de la hanche (variation en pourcentage de la moyenne des moindres carrés: 0,17% contre -2,69%, p <0,001) et de la colonne lombaire (variation en pourcentage de la moyenne des moindres carrés: -0,68% contre -2,38%, p = 0,004) après 48 semaines de traitement. Après 96 semaines de traitement par Symtuza, les variations en pourcentage (IC à 95%) de la DMO de l'os de la hanche et de la colonne vertébrale, par rapport aux valeurs au début de l'étude, ont respectivement été de: -0,26% (-0,96; 0,45) et -0,93% (-1,82; -0,05).
Variations des mesures de la fonction rénale
Dans des études menées chez des patients naïfs de traitement, Symtuza a été associé à de plus faibles effets sur les valeurs de la sécurité rénale (mesurées après 48 semaines de traitement sur la base du débit de filtration glomérulaire estimé par la méthode de Cockcroft-Gault) par rapport aux effets observés dans le groupe témoin (DRV/COBI+F/TDF) (voir «Mises en garde et précautions»).
Résultats des études cliniques chez les patients infectés par le VIH-1 et virologiquement contrôlés qui sont passés à Symtuza
L'étude de phase III TMC114IFD3013 (EMERALD) a évalué l'efficacité de Symtuza chez des patients infectés par le VIH-1 et virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1 inférieur à 50 copies/ml). Les patients étaient virologiquement contrôlés depuis au moins 2 mois et n'avaient pas eu plus d'une élévation de la charge virale au-dessus de 50 copies d'ARN du VIH-1/ml au cours de l'année précédant l'inclusion dans l'étude. Les patients n'avaient aucun antécédent d'échec virologique sous traitement à base de darunavir et lorsque des données antérieures sur le génotype étaient disponibles, aucune mutation associée à une résistance au darunavir. Les patients étaient sous traitement ARV stable (depuis au moins 6 mois), composé d'un inhibiteur de la protéase boosté [soit le darunavir une fois par jour, soit l'atazanavir (tous deux potentialisés par le ritonavir ou le cobicistat), soit le lopinavir potentialisé par le ritonavir] associé à l'emtricitabine et au TDF. Soit ces patients sont passés à Symtuza (n = 763), soit ils ont poursuivi leur schéma de traitement (n = 378) (randomisation 2:1). L'âge médian des patients était de 46 ans (intervalle: 19-78), 82% étaient de sexe masculin, 75,5% étaient caucasiens, 20,9% étaient noirs et 2,3% étaient asiatiques. Le nombre médian de cellules CD4+ au début de l'étude était de 628 cellules/mm3 (intervalle: 111-1921 × cellules/mm3). La variation moyenne (IC à 95%) du nombre de cellules CD4+ par rapport à la valeur au début de l'étude a été de 32 cellules/mm3 (16, 48) après 96 semaines.
Les résultats virologiques (ITT) issus de l'étude EMERALD sont représentés dans le tableau 5.
Tableau 5: Résultats virologiques aux semaines 48 et 96 lors de l'étude EMERALD

Efficacité chez les patients pédiatriques et adolescents
L'efficacité de Symtuza n'a pas été évaluée chez les patients pédiatriques. L'utilisation de Symtuza chez les patients adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans et pesant au moins 40 kg est cependant étayée par trois études cliniques menées chez des patients pédiatriques infectés par le VIH-1: TMC114-C230, GS-US-216-0128 et GS-US-292-0106. (Pour plus de détails, consulter l'information professionnelle sur le darunavir et sur l'association à doses fixes d'emtricitabine/ténofovir alafénamide.)
L'efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique du darunavir et du cobicistat, en combinaison avec au moins 2 INTI, ont été évaluées dans le cadre de l'étude ouverte de phase II/III GS-US-216-012, menée chez 7 adolescents infectés par le VIH et traités précédemment, virologiquement contrôlés et pesant au moins 40 kg. Les patients ont reçu 800 mg de darunavir et 150 mg de cobicistat sous forme de comprimés individuels une fois par jour. L'âge médian des patients était de 15 ans (intervalle: 12-16 ans), 57% étaient de sexe féminin, 28,6% étaient de peau noire et 42,9% étaient de peau blanche. Le poids corporel médian des patients était de 60 kg. À l'inclusion dans l'étude, tous les patients présentaient une valeur initiale de < 50 copies d'ARN du VIH-1/ml de plasma, le nombre médian de cellules CD4+ initial était de 1117 cellules/mm3 (intervalle: 658-2416 cellules/mm3) et le pourcentage médian de cellules CD4+ était de 45% (intervalle: 28-56%). Le tableau 6 représente les résultats virologiques de l'étude GS-US-216-0128 à la semaine 48. Les patients ont reçu (pendant 3 mois au minimum) un traitement antirétroviral stable par l'atazanavir ou le darunavir, co-administré chacun avec du ritonavir, en association à 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Ils ont passé du ritonavir à 150 mg de cobicistat une fois par jour et ont poursuivi le traitement par le darunavir et par 2 INTI.
Tableau 6: Résultats virologiques de l'étude GS-US-216-0128 à la semaine 48

a Pas d'imputation (données tirées de l'observation).
L'efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide ont été évaluées dans le cadre de l'étude GS-US-292-0106 en ouvert, menée chez 50 adolescents infectés par le VIH-1, naïfs de traitement, pesant au moins 35 kg, et qui ont reçu de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide (10 mg) combinés à une association à doses fixes d'elvitégravir et de cobicistat sous forme de comprimé. L'âge médian des patients était de 15 ans (intervalle: 12-17); 56% étaient de sexe féminin, 12% étaient asiatiques et 88% étaient noirs. Au début de l'étude, le taux plasmatique médian d'ARN du VIH-1 était de 4,7 log10 copies/ml et le nombre médian de cellules CD4+ était de 456 cellules/mm3 (intervalle: 95-1110). Le pourcentage médian de cellules CD4+ était de 23% (intervalle: 7-45%). Au total, 22% des patients présentaient au début de l'étude un taux plasmatique d'ARN du VIH-1>100'000 copies/ml. Il n'a été détecté aucune émergence de résistance à l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide jusqu'à la fin de la semaine 48.
Les résultats virologiques de l'étude GS-US-292-0106 à la semaine 48 sont représentés dans le tableau 7. (Pour plus de détails, consulter l'information professionnelle sur les associations à doses fixes d'emtricitabine/ténofovir alafénamide et d'elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide).
Tableau 7: Résultats virologiques de l'étude GS-US-292-0106 à la semaine 48

a Pas d'imputation (données tirées de l'observation).