Pharmacocinétique

La biodisponibilité de l'ensemble des composants de Symtuza était comparable à celle de 800 mg de DRV, de 150 mg de COBI et de 200/10 mg de FTC/TAF co-administrés dans des formulations distinctes. La bioéquivalence a été établie chez des sujets sains (n = 96) après administration d'une dose unique à la suite d'un repas.
Absorption
La biodisponibilité absolue d'une dose unique de 600 mg de DRV seul a été d'environ 37%. La biodisponibilité absolue du FTC en gélule à 200 mg a été de 93%.
Tous les composants ont rapidement été absorbés après administration de Symtuza par voie orale à des sujets sains. Les concentrations plasmatiques maximales du DRV, du COBI, du FTC et du TAF ont été atteintes respectivement 4,00; 4,00; 2,00 et 1,50 heure(s) après administration de la dose.
L'exposition au darunavir et au cobicistat administrés sous la forme de Symtuza lors d'une prise à jeun a été respectivement inférieure de 30% à 45% et de 16% à 29% par rapport à la prise avec un repas. Concernant l'emtricitabine, la Cmax a été 1,26 fois plus élevée lors d'une prise à jeun, tandis que les ASC ont été comparables à jeun et avec un repas. Concernant le ténofovir alafénamide, la Cmax a été 1,82 fois plus élevée lors d'une prise à jeun, tandis que l'ASC à jeun a été inférieure de 20% par rapport à la prise avec un repas. Les comprimés de Symtuza doivent être pris avec un repas. Le type de repas n'a aucune influence sur l'exposition à Symtuza.
Distribution
Darunavir: le DRV est lié à environ 95% aux protéines plasmatiques et se lie principalement à l'alpha-1 glycoprotéine acide plasmatique.
Après administration intraveineuse de darunavir seul, le volume de distribution a été de 88,1 ± 59,0 l (moyenne ± ET); cette valeur a augmenté à 131 ± 49,9 l (moyenne ± ET) lors de l'association à 100 mg de ritonavir deux fois par jour.
Cobicistat: le cobicistat est lié à 97-98% aux protéines plasmatiques humaines; le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du principe actif est environ de 2.
Emtricitabine: in vitro, la liaison du FTC aux protéines plasmatiques humaines était inférieure à 4% et indépendante de la concentration sur l'intervalle compris entre 0,02 et 200 μg/ml. À la concentration plasmatique maximale, le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du principe actif était d'environ 1,0 et le rapport moyen entre les concentrations séminale et plasmatique d'environ 4,0.
Ténofovir alafénamide: in vitro, la liaison du ténofovir aux protéines plasmatiques humaines était inférieure à 0,7% et indépendante de la concentration sur l'intervalle compris entre 0,01 et 25 μg/ml. La liaison du TAF aux protéines plasmatiques humaines dans des échantillons prélevés dans le cadre d'études cliniques a été ex vivo d'environ 80%. Des études de distribution réalisées chez le chien ont montré, 24 heures après l'administration d'une dose équivalente de 14C-TAF, une radioactivité du 14C de 5,7 à 15 fois supérieure dans les tissus lymphoïdes (ganglions lymphatiques iliaques, axillaires, inguinaux et mésentériques, et rate), par rapport à une dose équivalente de 14C-TDF.
Métabolisme
Darunavir: les essais in vitro menés sur des microsomes hépatiques humains indiquent que le DRV subit principalement un métabolisme oxydatif. Le DRV est fortement métabolisé par le système hépatique du CYP, et ce, presque exclusivement par l'isoenzyme CYP3A. Une étude réalisée avec du 14Cdarunavir chez des sujets sains a montré que la radioactivité présente dans le plasma après une dose unique de 400/100 mg de DRV/RTV était due essentiellement à la substance mère active. Au moins 3 métabolites oxydatifs du DRV ont été identifiés chez l'être humain; tous ont montré une activité au moins 10 fois inférieure à celle du DRV contre le VIH de type sauvage.
Cobicistat: le cobicistat est métabolisé par le CYP3A et, dans une moindre mesure, par le CYP2D6; il ne subit pas de glucuro-conjugaison. Après administration orale de [14C]-cobicistat, 99% de la radioactivité circulante dans le plasma ont été mis sur le compte du cobicistat inchangé. De faibles concentrations de métabolites sont retrouvées dans les urines et les fèces et ne contribuent pas à l'activité inhibitrice du cobicistat sur le CYP3A.
Emtricitabine: après administration de 14C-FTC, la totalité de la dose de FTC a été excrétée dans les urines (~86%) et les fèces (~14%). Treize pour cent de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites putatifs. La biotransformation du FTC comporte l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'-sulfoxyde diastéréomères (~9% de la dose) et la conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-O-glucuronide (~4% de la dose). Aucun autre métabolite n'a été identifié.
Ténofovir alafénamide: le métabolisme est une voie d'élimination majeure du TAF chez l'être humain, représentant >80% de la dose orale de cette substance. Des études in vitro ont montré que le TAF est dégradé en ténofovir (métabolite principal) par la cathepsine A dans les CMSP (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et dans les macrophages, et par la carboxylestérase-1 dans les hépatocytes. In vivo, le TAF est hydrolysé au sein des cellules pour former le ténofovir (métabolite principal), lequel est alors phosphorylé pour former le ténofovir diphosphate, un métabolite actif. Dans des études cliniques menées chez l'être humain, une dose orale de 10 mg de TAF a induit des concentrations de ténofovir diphosphate plus de 4 fois supérieures dans les CMSP et des concentrations de ténofovir inférieures de plus de 90% dans le plasma, par rapport à l'administration d'une dose orale de 300 mg de TDF.
In vitro, le TAF n'est pas métabolisé par le CYP1A2, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19 ou le CYP2D6. Le TAF est métabolisé de façon minime par le CYP3A4. L'exposition au TAF n'a pas été significativement modifiée lors de l'administration concomitante par sonde de l'éfavirenz, un inducteur modéré du CYP3A.
Élimination
Darunavir: Après une dose de 400/100 mg de 14C-DRV/RTV, environ 79,5% et 13,9% de la dose administrée ont été mis en évidence respectivement dans les fèces et les urines. Le DRV sous forme inchangée a respectivement représenté dans les fèces environ 41,2% et dans les urines environ 7,7% de la dose administrée. La clairance intraveineuse du DRV seul (150 mg) a été de 32,8 l/h et de 5,9 l/h en présence d'une faible dose de ritonavir. La demi-vie d'élimination terminale du DRV est d'environ 5,5 heures après l'administration de Symtuza.
Cobicistat: Après administration orale de 14Ccobicistat, environ 86% de la dose ont été mis en évidence dans les fèces et environ 8,2%, dans les urines. La demi-vie d'élimination terminale du cobicistat est d'environ 3,6 heures après l'administration de Symtuza.
Emtricitabine: L'emtricitabine est principalement éliminée par les reins, avec excrétion complète de la dose dans les urines (env. 86%) et les fèces (env. 14%). Treize pour cent de la dose d'emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous la forme de trois métabolites. La substance mère a été responsable de 96% de la radioactivité totale retrouvée dans les fèces. La clairance systémique moyenne de l'emtricitabine était de 307 ml/min.
La demi-vie d'élimination du FTC est d'environ 17 heures après l'administration de Symtuza.
Ténofovir alafénamide: Le TAF est principalement éliminé après avoir été métabolisé en ténofovir. La demi-vie d'élimination terminale du TAF est d'environ 0,3 heure après l'administration de Symtuza. Le ténofovir est éliminé par les reins par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Le ténofovir a une demi-vie d'élimination plasmatique médiane d'environ 32 heures. L'élimination rénale du TAF intact est une voie mineure, car moins de 1% de la dose est excrété dans les urines. Le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate, présente une demi-vie d'élimination d'environ 150 à 180 heures dans les CMSP.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique:
Le profil pharmacocinétique de Symtuza n'a pas été évalué chez les patients insuffisants hépatiques. Des données sont cependant disponibles pour les différents composants de Symtuza.
Darunavir: le darunavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Une étude à doses multiples réalisée avec le darunavir/ritonavir (600/100 mg) deux fois par jour a révélé que les concentrations plasmatiques totales du darunavir chez les participants à l'étude présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh, n = 8) ou modérée (classe B de Child-Pugh, n = 8) étaient comparables à celles observées chez les participants sains. En revanche, les concentrations de darunavir libre étaient augmentées respectivement d'environ 55% (classe A de Child-Pugh) et de 100% (classe B de Child-Pugh). La signification clinique de cette augmentation n'est pas claire et le darunavir/ritonavir doit donc être utilisé avec prudence. Les effets d'une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du darunavir n'ont pas été évalués (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Cobicistat: le cobicistat est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Une étude pharmacocinétique du cobicistat a été menée chez des patients non infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh). Aucune différence cliniquement significative concernant la pharmacocinétique du cobicistat n'a été observée entre les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et les sujets sains. Aucun ajustement de la posologie du cobicistat n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Les effets de l'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du cobicistat n'ont pas été évalués.
Emtricitabine: le profil pharmacocinétique du FTC n'a pas été évalué chez les patients insuffisants hépatiques. Cependant, comme le FTC n'est pas métabolisé par les enzymes hépatiques de manière significative, l'impact d'une insuffisance hépatique devrait être limité.
Ténofovir alafénamide: des modifications cliniquement significatives de la pharmacocinétique du ténofovir n'ont pas été observées chez les patients insuffisants hépatiques et un ajustement de la posologie du ténofovir alafénamide n'est pas nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. Les effets d'une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du ténofovir alafénamide n'ont pas été évalués.
Troubles de la fonction rénale:
Le profil pharmacocinétique de Symtuza n'a pas été évalué chez les patients insuffisants rénaux. Des données sont cependant disponibles pour les différents composants de Symtuza.
Darunavir: les résultats issus d'une étude ayant porté sur le bilan de masse avec le 14C-DRV/rtv ont montré qu'environ 7,7% de la dose de DRV administrée sont éliminés dans les urines sous forme inchangée. Bien que le DRV n'ait pas été étudié chez des patients insuffisants rénaux, une analyse de pharmacocinétique de population a montré que la pharmacocinétique du DRV n'est pas modifiée de façon significative chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale modérée (DFGeCG de 30-60 ml/min, n = 20).
Cobicistat: une étude pharmacocinétique du cobicistat a été menée chez des patients non infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale sévère (DFGeCG <30 ml/min). Aucune différence significative concernant la pharmacocinétique du cobicistat n'a été observée entre les patients présentant une insuffisance rénale sévère et les sujets sains, ce qui est cohérent avec la faible clairance rénale du cobicistat.
Emtricitabine: selon des données antérieures issues d'études menées avec l'emtricitabine, l'exposition systémique moyenne à l'emtricitabine était plus élevée (33,7 µg•h/ml) chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) que chez les patients ayant une fonction rénale normale (11,8 µg•h/ml).
Ténofovir alafénamide: les études portant sur le TAF n'ont montré aucune différence cliniquement significative concernant la pharmacocinétique du TAF ou du ténofovir entre les sujets sains et les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGeCG <30 ml/min). Dans des études portant sur l'E/C/F/TAF, l'exposition systémique moyenne au ténofovir alafénamide et au ténofovir a été respectivement de 0,51 et de 2,07 µg•h/ml chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) et respectivement de 0,27 et de 0,34 µg•h/ml chez les patients présentant une fonction rénale normale. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible concernant le TAF chez les patients présentant un DFGeCG <15 ml/min.
Patients âgés
Les informations disponibles pour cette population sont limitées. Les analyses de pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VIH ont montré que la pharmacocinétique du DRV ne présente pas de différences dans la tranche d'âge étudiée (de 18 à 75 ans).
Aucune différence pharmacocinétique liée à l'âge cliniquement pertinente n'a été identifiée pour le cobicistat, l'emtricitabine ou le ténofovir alafénamide.
Enfants et adolescents
Patients pédiatriques (âgés de 17 ans et moins)
Symtuza n'a pas été évalué chez les patients pédiatriques. Cependant, les données pharmacocinétiques disponibles au sujet des différents composants de Symtuza indiquent que des doses de 800 mg de darunavir, 150 mg de cobicistat, 200 mg d'emtricitabine et 10 mg de ténofovir alafénamide entraînent des expositions similaires chez les adolescents âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 40 kg et chez les adultes.
Sexe
Darunavir
L'analyse des données de pharmacocinétique de population a montré que l'exposition au darunavir est légèrement plus élevée (16,8%) chez les femmes infectées par le VIH que chez les hommes. Cette différence n'est pas cliniquement significative.
Co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C
Les données issues d'études cliniques portant sur la pharmacocinétique des composants de Symtuza sont insuffisantes pour déterminer les effets d'une infection par le virus de l'hépatite B et/ou C sur la pharmacocinétique de Symtuza.
Grossesse et post-partum
L'exposition au darunavir total potentialisé par le cobicistat après la prise de darunavir/cobicistat à 800/150 mg une fois par jour sous la forme d'un comprimé de l'association à doses fixes était beaucoup plus faible pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse que 6 à 12 semaines après l'accouchement (voir tableau 8).
La réduction des paramètres pharmacocinétiques pour le darunavir libre (c.-à-d. actif) (Cmax et ASC24h) était moins importante pendant la grossesse que durant le post-partum et par rapport au darunavir total.
Tableau 8: Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après administration de darunavir/cobicistat à 800/150 mg une fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral, pendant le 2e trimestre de grossesse, le 3e trimestre de grossesse et le post-partum

Chez les femmes ayant reçu l'association darunavir/cobicistat à 800/150 mg une fois par jour pendant le deuxième trimestre de la grossesse, les valeurs intraindividuelles de la Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin du darunavir total étaient inférieures respectivement de 49%, 56% et 92% à celles observées durant le post-partum; pendant le troisième trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin du darunavir total étaient inférieures respectivement de 37%, 50% et 89% à celles observées durant le post-partum.
Aucune donnée n'est disponible sur le profil pharmacocinétique de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide pendant la grossesse.