Données précliniques

Aucune étude de pharmacologie de sécurité et de toxicologie n'a été réalisée avec Symtuza. Des études réalisées avec chacune des substances sont par contre disponibles.
Toxicologie
Darunavir: des études de toxicologie chez l'animal ont été menées avec le darunavir seul chez la souris, le rat et le chien, et en association avec le ritonavir chez le rat et le chien. Dans le cadre des études de toxicologie à long terme menées chez le rat et le chien, les effets du traitement par le DRV ont été limités. Chez le rat, les organes cibles identifiés étaient le système hématopoïétique, le système de la coagulation sanguine, le foie et la thyroïde, les effets toxiques ayant été observés à partir de 100 mg/kg/jour et à des expositions inférieures au niveau clinique. Une diminution variable, mais limitée, des paramètres érythrocytaires a été observée, de même qu'une augmentation du temps partiel de thromboplastine (PTT) activée. Les modifications constatées au niveau de la thyroïde et du foie étaient probablement une réponse adaptative à l'induction enzymatique chez le rat et non un effet indésirable. Lors des études de toxicité réalisées chez le rat avec des associations contenant du ritonavir, aucun autre organe cible de la toxicité n'a été identifié. Chez le chien, à des doses allant jusqu'à 120 mg/kg/jour et à des expositions correspondant à l'exposition clinique à la dose recommandée, aucun effet toxique grave ni aucun organe cible clé n'ont été identifiés.
Cobicistat: les données précliniques issues d'études conventionnelles de toxicité après administration répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain. Des études ex vivo menées chez le lapin et des études in vivo menées chez le chien suggèrent que le cobicistat présente un faible potentiel d'allongement de l'intervalle QT et qu'il peut allonger légèrement l'intervalle PR et provoquer une réduction de la fonction ventriculaire gauche, à des concentrations moyennes de principe actif au moins 10 fois supérieures à l'exposition humaine après la dose quotidienne recommandée de 150 mg.
Chez le rat, le cobicistat a entraîné des modifications hématologiques (baisse des taux d'hémoglobine, de globules rouges et d'hématocrite, et augmentation des taux de thrombocytes) à des concentrations sans écart de sécurité par rapport aux expositions attendues chez l'être humain.
Emtricitabine: les données précliniques portant sur l'emtricitabine, issues d'études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicité après administration répétée, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.
Ténofovir alafénamide: lors des études précliniques menées chez le rat et le chien, les os et les reins se sont avérés être les principaux organes cibles de la toxicité. La toxicité osseuse a été observée sous la forme d'une diminution de la densité osseuse.
Carcinogénicité/Mutagénicité
Darunavir: le DRV ne s'est avéré ni mutagène ni génotoxique lors d'une batterie de tests in vitro et in vivo incluant le test bactérien de mutation inverse (Ames), le test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes humains et le test du micronoyau in vivo réalisé chez la souris. Le potentiel carcinogène du DRV a été évalué chez la souris et le rat après administration par gavage oral sur une période allant jusqu'à 104 semaines. Des doses quotidiennes de 150, 450 et 1000 mg/kg ont été administrées aux souris et des doses quotidiennes de 50, 150 et 500 mg/kg ont été administrées aux rats. Des augmentations dose-dépendantes de l'incidence des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires ont été observées chez les mâles et les femelles des deux espèces. Des adénomes folliculaires thyroïdiens sont survenus chez les rats mâles. L'administration de DRV n'a pas entraîné d'augmentation statistiquement significative de l'incidence d'autres néoplasmes bénins ou malins chez la souris ou le rat. Les manifestations hépatocellulaires observées chez les rongeurs sont considérées comme étant d'une pertinence limitée pour l'être humain. L'administration répétée de DRV chez le rat a entraîné une induction des enzymes microsomales hépatiques et une augmentation de l'élimination des hormones thyroïdiennes, prédisposant le rat, mais non l'être humain, à des néoplasmes thyroïdiens. Aux doses testées les plus élevées, les expositions systémiques (basées sur l'ASC) au DRV ont correspondu à 0,5 à 0,6 fois (chez la souris) et 0,9 fois (chez le rat) l'exposition observée chez l'être humain après administration de la dose thérapeutique recommandée.
Cobicistat: le cobicistat ne s'est pas avéré génotoxique à l'occasion du test bactérien de mutation inverse (Ames), du test de lymphome de souris et du test du micronoyau chez le rat. Des adénomes et des carcinomes thyroïdiens ainsi que des hypertrophies hépatocellulaires centrolobulaires ont été observés chez le rat après un traitement par le cobicistat. Ces effets sont éventuellement spécifiques au rat et non pertinents pour l'être humain. Une étude de carcinogénicité à long terme menée chez la souris n'a révélé aucun potentiel carcinogène.
Emtricitabine: le FTC n'a pas présenté d'activité mutagène ou clastogène lors des études de génotoxicité conventionnelles. Les études de carcinogénicité à long terme menées avec le FTC chez le rat et la souris n'ont révélé aucun potentiel carcinogène.
Ténofovir alafénamide: Le TAF n'a pas présenté d'activité mutagène ou clastogène lors des études de génotoxicité conventionnelles. Étant donné que l'exposition au ténofovir chez le rat et la souris est plus faible après l'administration de TAF qu'après l'administration de TDF, les études de carcinogénicité ont été réalisées uniquement avec le TDF. Une étude de carcinogénicité à long terme effectuée chez le rat après administration orale n'a révélé aucun potentiel carcinogène du TDF. Une étude de carcinogénicité à long terme réalisée chez la souris après administration orale a montré une faible incidence de tumeurs du duodénum, considérées comme probablement liées à des concentrations locales élevées dans le tractus gastro-intestinal lors de l'administration de la dose élevée de 600 mg/kg/jour. Le mécanisme de formation de ces tumeurs chez la souris et la pertinence potentielle pour l'être humain sont inconnus.
Toxicité de reproduction
Darunavir: Dans le cadre d'une étude menée chez le rat, aucun effet sur l'accouplement et la fertilité n'a été observé lors de l'administration de doses de DRV allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour et à des niveaux d'exposition inférieurs (ASC diminuée de 0,6 fois) à ceux observés à la posologie cliniquement recommandée chez l'être humain. Jusqu'à des dosages similaires, aucun effet tératogène n'a été observé avec le DRV administré seul chez le rat et le lapin, ni avec le DRV associé au ritonavir chez la souris. Les niveaux d'exposition étaient inférieurs à ceux observés à la posologie cliniquement recommandée chez l'être humain. Chez des rats traités par l'association darunavir/ritonavir, des retards du développement viscéral et squelettique ont été observés à une exposition au darunavir qui dépassait d'un facteur d'environ 2 l'exposition thérapeutique et qui provoquait des signes de toxicité chez les mères.
Dans une étude portant sur le développement pré- et postnatal chez le rat, le DRV administré avec ou sans ritonavir a entraîné une diminution transitoire de la prise de poids corporel de la progéniture avant le sevrage. Ce phénomène a été attribué à l'absorption de la substance active par le lait maternel. Après le sevrage, aucune fonction n'a été altérée par le traitement par le DRV administré seul ou en association avec le ritonavir.
Cobicistat: Le cobicistat n'a pas eu d'effets sur la fertilité de rats mâles et femelles à une exposition quotidienne (ASC) environ 4 fois plus élevée que l'exposition chez l'être humain à la dose quotidienne recommandée de 150 mg. Les rats déjà soumis quotidiennement depuis avant la naissance (in utero) et jusqu'à la maturation sexuelle à une exposition (ASC) correspondant à environ 1,7 fois l'exposition chez l'être humain à la dose quotidienne recommandée de 150 mg ont eu une progéniture présentant une fertilité normale. À la dose de 125 mg/kg/jour de cobicistat, une augmentation des pertes fœtales après la nidation et une diminution du poids fœtal ont été observées chez le rat et ont été associées à une diminution significative du poids corporel de la mère.
Emtricitabine: Des études de reproduction ont été réalisées chez le rat, la souris et le lapin. Les études d'expérimentation menées chez l'animal (réalisées à une exposition 68 à 138 fois plus élevée que celle chez l'être humain) n'ont révélé aucun effet délétère pour la santé du FTC en termes de fertilité, de gestation/grossesse, de paramètres fœtaux, de mise bas/d'accouchement ou de développement postnatal.
Ténofovir alafénamide: Les expérimentations animales n'ont révélé aucun signe de tératogénicité ni aucun effet sur la fonction de reproduction. Aucun effet toxicologique significatif sur les critères d'évaluation du développement n'a été observé chez la progéniture de rates et de lapines traitées par le TAF pendant la gestation. Toutefois, lors d'une étude péri/postnatale menée avec le TDF, une réduction de la viabilité et du poids des jeunes animaux a été rapportée à des posologies toxiques pour les mères.
Toxicité juvénile
Chez des rats juvéniles ayant reçu directement du DRV (de 20 mg/kg à 1000 mg/kg) jusqu'au 23e ou au 26e jour de vie, une mortalité et, chez certains animaux, des convulsions ont été observées. Dans ce groupe d'âge, les expositions plasmatique, hépatique et cérébrale étaient dose-dépendantes, âge-dépendantes et nettement plus élevées que celles chez les rats adultes. Ces augmentations de l'exposition ont été attribuées à l'ontogenèse des enzymes hépatiques du CYP450 impliquées dans le métabolisme du DRV et à l'immaturité de la barrière hémato-encéphalique. Aucune mortalité liée au traitement n'a été notée chez les jeunes rats ayant reçu 1000 mg/kg de DRV (en dose unique) au 26e jour de vie ou 500 mg/kg (en dose répétée) entre le 23e et le 50e jour de vie; les profils d'exposition et de toxicité ont été comparables à ceux observés chez les rats adultes. Compte tenu des incertitudes concernant le stade de développement de la barrière hémato-encéphalique et des enzymes hépatiques chez l'être humain, le DRV ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques âgés de moins de 3 ans.