Mises en garde et précautions

Les patients doivent être informés que leur traitement antirétroviral actuel ne guérit pas l'infection par le VIH et n'empêche pas la transmission du VIH. Des mesures de précaution doivent donc être prises conformément aux directives nationales afin de prévenir toute transmission.
Patients traités précédemment par des antirétroviraux
Symtuza ne doit pas être utilisé chez des patients traités précédemment et présentant une mutation associée à une résistance au darunavir ou plusieurs mutations du même genre (voir «Pharmacodynamique Microbiologie»).
Patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC)
Les patients atteints d'une hépatite B ou C chronique et recevant un traitement antirétroviral présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.
La sécurité et l'efficacité de Symtuza n'ont pas été établies chez les patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB ou le VHC.
Il convient de tenir compte des directives thérapeutiques actuelles pour le traitement optimal de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B.
En cas de traitement antiviral concomitant de l'hépatite B ou C, consulter également l'information professionnelle de ces médicaments. Symtuza ne doit pas être utilisé en même temps que des médicaments contenant des précurseurs du ténofovir, de la lamivudine ou de l'adéfovir dipivoxil pour le traitement d'une hépatite B.
L'arrêt du traitement par Symtuza chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut s'accompagner d'une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite (voir «Pharmacodynamique - Mécanisme d'action de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide»). Les patients co-infectés par le VIH et le VHB arrêtant le traitement par Symtuza doivent être étroitement surveillés sur les plans clinique et biologique pendant au moins plusieurs mois après l'arrêt du traitement. L'instauration d'un traitement de l'hépatite B peut s'avérer nécessaire, notamment chez les patients souffrant d'une maladie hépatique à un stade avancé ou d'une cirrhose, car l'exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement peut engendrer une décompensation hépatique.
Hépatotoxicité
Une hépatite médicamenteuse (p.ex. hépatite aiguë, hépatite cytolytique) a été observée chez 0,5% des patients traités par l'association darunavir/ritonavir. Les patients atteints d'une insuffisance hépatique préexistante, y compris d'une hépatite chronique active, présentent un risque accru de troubles de la fonction hépatique, incluant des effets indésirables hépatiques sévères à l'issue potentiellement fatale. En cas de traitement antiviral concomitant de l'hépatite B ou C, veuillez consulter les informations pertinentes sur ces médicaments.
Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avant l'instauration du traitement par Symtuza et être répétés régulièrement au cours du traitement pour surveiller les patients. Une surveillance accrue des taux d'ASAT/ALAT doit être envisagée, particulièrement au cours des premiers mois de traitement par Symtuza, chez les patients atteints d'une hépatite chronique ou d'une cirrhose sous-jacentes, ou présentant déjà une élévation des transaminases avant le traitement.
L'arrêt temporaire ou définitif du traitement par Symtuza doit être envisagé sans attendre en cas d'apparition ou d'aggravation évidente de troubles de la fonction hépatique (incluant une élévation cliniquement significative des enzymes hépatiques et/ou des symptômes tels que fatigue, anorexie, nausées, ictère, urines foncées, sensibilité du foie à la pression, hépatomégalie).
Patients âgés
Les informations disponibles au sujet de l'utilisation de Symtuza chez les patients âgés de 65 ans et plus étant peu nombreuses, Symtuza doit être utilisé avec prudence, d'autant plus que la fréquence de l'insuffisance hépatique, des pathologies concomitantes ou des traitements associés est plus élevée chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Réactions cutanées sévères
Des réactions cutanées sévères peuvent survenir chez les patients traités par le darunavir. Celles-ci peuvent par exemple s'accompagner de fièvre et/ou d'une élévation des transaminases (rapportées chez 0,4% des patients). De rares cas (<0,1%) de syndrome de Stevens-Johnson et de très rares cas (<0,01%) de nécrolyse épidermique toxique, de syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) et de pustulose exanthématique aiguë généralisée ont été rapportés. L'administration de Symtuza doit immédiatement être arrêtée si des signes ou symptômes d'une réaction cutanée sévère apparaissent. Il peut s'agir par exemple d'une éruption cutanée sévère ou d'une éruption cutanée accompagnée de fièvre, ou encore d'un malaise général, de fatigue, de douleurs musculaires ou articulaires, de lésions cutanées bulleuses, d'aphtes buccaux, d'une conjonctivite, d'une hépatite et/ou d'une éosinophilie.
Le darunavir possède un radical sulfonamide. Symtuza doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une allergie connue aux sulfamides. Dans les études cliniques menées avec le darunavir/ritonavir, l'incidence et la sévérité des éruptions cutanées étaient similaires chez les patients avec et sans antécédents d'allergie aux sulfamides.
Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux (CART), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des évolutions cliniques sévères ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées typiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois suivant l'instauration du CART. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumonies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
Des maladies auto-immunes (p.ex. la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le moment de leur apparition est très variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir «Effets indésirables»).
Troubles métaboliques
Poids et paramètres métaboliques
Une prise de poids et une augmentation des taux sanguins de lipides et de glucose peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées à l'amélioration de l'état de santé et au mode de vie. S'il est établi dans certains cas que le traitement a un effet sur les taux sanguins de lipides, aucun lien n'est clairement établi entre la prise de poids et un traitement antirétroviral particulier. Pour la surveillance des taux sanguins de lipides et de glucose, se référer aux directives thérapeutiques reconnues pour la prise en charge du VIH. Les troubles lipidiques doivent être traités en fonction de l'évaluation clinique.
Acidose lactique/Hépatomégalie sévère avec stéatose
Une acidose lactique et une hépatomégalie sévère avec stéatose, également d'issue fatale, ont été rapportées lors de l'utilisation d'analogues nucléosidiques, tels que l'emtricitabine, un composant de Symtuza, et de ténofovir DF, un autre précurseur du ténofovir. Le traitement par Symtuza doit être arrêté chez les patients présentant des signes cliniques ou biologiques évoquant une acidose lactique ou une hépatotoxicité importante (incluant éventuellement une hépatomégalie et une stéatose, même sans élévation importante des transaminases). Aucun cas d'acidose lactique n'a été rapporté au cours des études cliniques de phase III.
Patients présentant des pathologies concomitantes
Insuffisance hépatique
Aucune donnée n'étant disponible concernant la sécurité et l'efficacité de Symtuza ou de ses composants chez les patients présentant une maladie hépatique sévère sous-jacente, Symtuza est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. En raison d'une augmentation de la concentration plasmatique de darunavir libre, Symtuza doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
Insuffisance rénale
Il a été montré que le cobicistat diminue la clairance de la créatinine estimée, car il inhibe la sécrétion tubulaire de la créatinine sans affecter la fonction glomérulaire rénale elle-même (voir «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique - Effets sur la créatinine sérique» et l'information professionnelle sur le cobicistat). Cet effet doit être pris en compte lorsque Symtuza est administré avec un médicament dont la posologie recommandée est ajustée en fonction de la clairance de la créatinine estimée.
Aucune précaution particulière ni aucun ajustement posologique ne sont nécessaires chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) ne doivent pas être traités par Symtuza, en raison de l'absence de données pharmacocinétiques. Le darunavir et le cobicistat étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'ils soient éliminés de façon significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
Toxicité rénale
Lors de l'administration de précurseurs du ténofovir, des troubles de la fonction rénale, incluant des cas de défaillance rénale aiguë et de syndrome de Fanconi (tubulopathie rénale avec hypophosphatémie sévère), ont été rapportés tant au cours d'études de toxicité menées chez l'animal que lors d'études réalisées chez l'être humain. Dans le cadre des études cliniques de phase III, menées avec Symtuza auprès de patients présentant un DFGe ≥70 ml/min, aucun cas de tubulopathie rénale proximale, y compris de syndrome de Fanconi, n'a été rapporté jusqu'à la fin de la semaine 96 dans le groupe traité par Symtuza.
Les patients prenant des précurseurs du ténofovir et présentant une altération de la fonction rénale, et les patients traités par des principes actifs néphrotoxiques, y compris des anti-inflammatoires non stéroïdiens, ont un risque accru de développer des effets indésirables rénaux.
Chez tous les patients, la ClCr estimée, la glycosurie et la protéinurie doivent être déterminées avant de débuter le traitement par Symtuza et doivent être surveillées régulièrement au cours du traitement. Chez les patients insuffisants rénaux, la fonction rénale (ClCr, taux sérique de phosphate, glycosurie et protéinurie) doit être surveillée plus fréquemment.
Patients hémophiles
Une augmentation des saignements, y compris des hématomes cutanés spontanés et des épanchements de sang dans une articulation (hémarthroses), a été rapportée chez des patients atteints d'hémophilie A ou B et traités par des IP du VIH. Chez certains patients, une administration supplémentaire de facteur VIII a été réalisée. Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par des IP du VIH a été poursuivi ou repris lorsqu'il avait été interrompu. Un lien de causalité est suspecté, mais le mécanisme d'action n'est pas élucidé. Par conséquent, les patients hémophiles doivent être informés de la possibilité d'augmentation des saignements.
Dysfonctionnement mitochondrial
Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques peuvent provoquer un degré variable de dégradation de la fonction mitochondriale. Cet effet est le plus marqué avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des enfants en bas âge non infectés par le VIH qui avaient été exposés à des analogues nucléosidiques in utero et/ou en période postnatale. Ces rapports ont concerné en majorité des traitements à base de zidovudine. Les principaux effets indésirables rapportés étaient des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, augmentation des taux sériques de lipase). Ces événements étaient le plus souvent transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive (hypertonie, convulsions, altérations du comportement) ont rarement été rapportés. Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces constatations doivent être prises en considération chez tous les enfants exposés in utero à des analogues nucléosidiques et nucléotidiques et présentant des signes cliniques sévères, en particulier neurologiques, d'étiologie inconnue. Ces constatations ne modifient pas les recommandations nationales actuelles relatives à l'utilisation du traitement antirétroviral chez les femmes enceintes et visant à prévenir la transmission verticale du VIH.
Effets osseux
Dans le cadre d'études de toxicité menées chez l'animal et d'études cliniques réalisées chez l'être humain, le ténofovir alafénamide et le ténofovir ont été associés à une réduction de la densité minérale osseuse (DMO) et à une augmentation des marqueurs biochimiques du métabolisme osseux, ce qui laisse supposer un remodelage osseux accru. Dans des études cliniques menées chez des adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement, une réduction significative de la DMO a été observée chez 15% des patients traités par E/C/F/TAF (voir «Effets indésirables»). L'importance clinique à long terme de ces modifications n'est pas connue. La mesure de la DMO doit être envisagée chez les patients adultes et pédiatriques traités par l'association fixe d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil et présentant des antécédents de fractures osseuses pathologiques ou d'autres facteurs de risque d'ostéoporose ou de fragilité osseuse. L'administration de préparations à base de calcium et de vitamine D peut être utile chez tous les patients. En cas de suspicion de modifications osseuses, il convient d'adresser le patient à un spécialiste approprié.
Une ostéomalacie associée à une tubulopathie rénale proximale, se manifestant par des douleurs osseuses ou des extrémités et pouvant favoriser des fractures, a été rapportée en lien avec l'administration de médicaments contenant du fumarate de ténofovir disoproxil (TDF). Une hypophosphatémie et une ostéomalacie liées à une tubulopathie rénale proximale sont survenues chez les patients présentant un risque d'insuffisance rénale. Ces patients présentent des symptômes osseux ou musculaires persistants ou s'aggravant pendant l'administration de médicaments contenant du TDF.
Infections opportunistes
Les patients traités par l'association fixe d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil ou par un autre traitement antirétroviral peuvent encore développer des infections opportunistes et d'autres complications liées à l'infection par le VIH. Par conséquent, ils doivent rester sous la surveillance clinique étroite d'un médecin expérimenté dans le traitement des patients atteints de pathologies associées à l'infection par le VIH.
Ostéonécrose
Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticostéroïdes, la consommation d'alcool, une immunodépression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou recevant de manière prolongée un traitement ARV. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter leur médecin en cas de survenue de troubles et de douleurs articulaires, de raideur articulaire ou de difficultés à se mouvoir.
Faiblesse motrice généralisée
Une faiblesse motrice généralisée a été observée dans de très rares cas chez des patients ayant reçu un traitement ARV par des analogues nucléosidiques. Beaucoup de ces cas, mais pas tous, sont survenus dans le cadre d'une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut ressembler cliniquement à un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent éventuellement persister ou s'aggraver encore après l'arrêt du traitement.
Contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser soit un contraceptif hormonal contenant de l'éthinylestradiol et du norgestimate comme composant progestatif, soit une autre méthode de contraception fiable (voir «Interactions» et «Grossesse, Allaitement»). L'administration concomitante d'une association à doses fixes d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil avec des contraceptifs oraux contenant d'autres progestatifs que le norgestimate a des effets inconnus et doit donc être évitée.
Enfants et adolescents
L'utilisation de Symtuza n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques (âgés de 3 à 12 ans). Symtuza ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques âgés de moins de 3 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Données précliniques»).
Interactions avec d'autres médicaments
Symtuza peut induire ou subir des interactions médicamenteuses susceptibles d'être fatales ou entraînant une diminution de l'efficacité (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
Symtuza ne doit pas être administré en même temps que des médicaments nécessitant l'utilisation d'un potentialisateur pharmacocinétique comme le ritonavir ou le cobicistat. Par ailleurs, Symtuza ne doit pas être administré en même temps que des médicaments contenant du ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate), de la lamivudine ou de l'adéfovir dipivoxil, utilisés pour le traitement de l'infection par le VHB.
L'administration simultanée de Symtuza et de médicaments dont les métabolites actifs sont générés par le CYP3A peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de ces métabolites actifs, ce qui est susceptible de causer une perte de leur effet thérapeutique (voir «Interactions»).
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».