Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité global de Symtuza s'appuie sur les données d'une étude comparative de phase II, randomisée, en double aveugle, GS-US-299-0102 (n = 103 sous D/C/F/TAF), de 2 études de phase III, TMC114FD2HTX3001 (AMBER, n = 362 sous D/C/F/TAF) et TMC114IFD3013 (EMERALD, n = 763 sous D/C/F/TAF), ainsi que sur toutes les études cliniques et données post-commercialisation disponibles au sujet de ses composants. Comme Symtuza contient du darunavir, du cobicistat, de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide, les effets indésirables associés à chacune de ces différentes substances sont susceptibles de se produire.
Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment (>5%) chez les patients naïfs de traitement dans le cadre de l'étude de phase II (GS-299-0102) et de l'étude de phase III (AMBER, TMC114FD2HTX3001, analyse à la semaine 96) étaient la diarrhée (22,6%), les céphalées (13,1%), les éruptions cutanées (12,7%), les nausées (9,7%), la fatigue (8,0%) et les douleurs abdominales (5,8%).
Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment (>5%) chez les patients prétraités virologiquement contrôlés (étude EMERALD TMC114IFD3013, analyse à la semaine 96) étaient la diarrhée (10,5%), les céphalées (10,4%), l'arthralgie (7,7%), les douleurs abdominales (7,5%), la fatigue (5,9%) et les éruptions cutanées (5,1%).
Les effets indésirables sont listés par classes de systèmes d'organes (SOC) et par catégories de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000) et fréquence inconnue (ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: anémie.
Affections du système immunitaire
Fréquents: hypersensibilité (médicamenteuse).
Occasionnels: syndrome inflammatoire de restauration immunitaire.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: anorexie, diabète sucré, hypercholestérolémie, augmentation des LDL, hypertriglycéridémie, hyperlipidémie, dyslipidémie.
Occasionnels: hyperglycémie.
Affections psychiatriques
Fréquents: rêves anomaux.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées.
Fréquents: sensation de vertige.
Affections du rein et des voies urinaires
Très rares: néphropathie cristalline.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhée.
Fréquents: vomissements, nausées, douleurs abdominales, distension abdominale, dyspepsie, flatulences.
Occasionnels: pancréatite aiguë, augmentation des enzymes pancréatiques.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: augmentation des enzymes hépatiques.
Occasionnels: hépatite aiguëa, hépatite cytolytiquea.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: éruption cutanée (y compris éruption maculaire, maculo-papuleuse, papuleuse, érythémateuse, prurigineuse et généralisée, ainsi que dermatite allergique).
Fréquents: prurit, urticaire.
Occasionnels: angio-œdème.
Rares: syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (DRESS)a, syndrome de Stevens-Johnsona.
Fréquence inconnue: nécrolyse épidermique toxiquea, pustulose exanthématique aiguë généraliséea.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: arthralgie, myalgie.
Occasionnels: ostéonécrose.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: gynécomastiea.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: asthénie, fatigue.
Investigations
Fréquents: augmentation de la créatininémie.
a Effets indésirables supplémentaires, observés uniquement avec l'association darunavir/ritonavir dans d'autres études cliniques ou lors de la surveillance post-commercialisation.
Description de certains effets indésirables
Éruption cutanée
Les éruptions cutanées sont des effets indésirables fréquents chez les patients traités par le darunavir. Les éruptions cutanées, la plupart du temps légères à modérées, sont survenues souvent dans les quatre premières semaines du traitement et ont disparu lors de la poursuite du traitement à posologie constante (voir «Mises en garde et précautions»). Lors des études de phase II/III menées chez des patients naïfs de traitement, 12,7% (59/465) des patients traités par Symtuza ont développé une éruption cutanée (de grade 1 dans la plupart de cas); 1,5% (7/465) des patients ont arrêté le traitement en raison d'une éruption cutanée, dont un en raison d'une éruption cutanée et d'une hypersensibilité. Dans le cadre de l'étude de phase III menée chez des patients prétraités virologiquement contrôlés (étude EMERALD TMC114IFD3013), 5,1% (39/763) des patients traités par Symtuza ont développé une éruption cutanée (de grade 1 dans la plupart des cas), mais aucun patient n'a arrêté le traitement en raison d'une éruption cutanée.
Paramètres métaboliques
Une prise de poids et une augmentation des taux sanguins de lipides et de glucose peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir «Mises en garde et précautions»).
Lors de l'étude de phase III menée avec Symtuza chez des patients naïfs de traitement, des augmentations des paramètres lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL direct, cholestérol HDL direct et triglycérides) ont été observées aux semaines 48 et 96 (tableau 2). Les augmentations médianes entre le début de l'étude et la semaine 48 étaient plus importantes dans le groupe traité par D/C/F/TAF que dans le groupe traité par DRV/COBI+F/TDF.
Tableau 2

p >0,001 pour l'ensemble des 4 paramètres lipidiques lors de la comparaison de D/C/F/TAF avec D/C + F/TDF à la semaine 48.
* Aucune donnée comparative disponible après la semaine 48.
Troubles musculosquelettiques
Une augmentation des taux de créatine phosphokinase (CPK), des myalgies, des myosites et, dans de rares cas, une rhabdomyolyse ont été rapportées lors de l'utilisation d'inhibiteurs de la protéase du VIH, en particulier lors de l'association avec des INTI.
Ostéonécrose
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus ou un stade avancé de la maladie liée au VIH, ou recevant de manière prolongée un traitement ARV. Leur fréquence n'est pas connue (voir «Mises en garde et précautions»).
Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire grave au début du traitement par association d'antirétroviraux (ARV), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est très variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Saignements chez les patients hémophiles
Des cas d'augmentation des saignements spontanés ont été rapportés chez des patients hémophiles ayant reçu des antirétroviraux inhibiteurs de la protéase (voir «Mises en garde et précautions»).
Diminution de la clairance de la créatinine estimée
Le cobicistat augmente la créatinine sérique par inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, mais n'affecte pas la fonction glomérulaire rénale telle qu'évaluée, p.ex., en utilisant la cystatine C (Cyst C) comme marqueur de filtration.
Lors de l'étude de phase III menée avec Symtuza chez des patients naïfs de traitement, des augmentations de la créatinine sérique et une diminution du DFGeCG ont été constatées lors de la première évaluation du traitement (semaine 2), puis ces paramètres sont restés stables pendant 96 semaines. Les modifications observées entre le début de l'étude et la semaine 48 ont été moins importantes sous darunavir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide (D/C/F/TAF) que sous darunavir + cobicistat + emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (D/C+F/TDF). La variation médiane du DFGeCG a été de -5,5 ml/min sous D/C/F/TAF et de -12,0 ml/min sous D/C+F/TDF (p <0,001). Les variations médianes du débit de filtration glomérulaire estimé, mesuré en utilisant la Cyst C comme marqueur de filtration et calculé à l'aide de la formule CKD-EPI (DFGeCKD-EPI Cyst C), ont été respectivement de +4,0 ml/min/1,73 m2 et de +1,6 ml/min/1,73 m2 (p <0,001). À la semaine 96, la variation médiane du DFGeCG sous D/C/F/TAF a été de -5,2 ml/min. La variation médiane du débit de filtration glomérulaire estimé, mesuré en utilisant la Cyst C comme marqueur de filtration et calculé à l'aide de la formule CKD-EPI (DFGeCKD-EPI Cyst C) (n=22), a été de +4,4 ml/min/1,73 m² sous D/C/F/TAF.
Modifications des paramètres de la fonction rénale
Dans les études menées chez des patients naïfs de traitement, Symtuza a eu une influence plus faible sur le débit de filtration glomérulaire estimé avec la méthode de Cockcroft-Gault, par rapport au groupe témoin (DRV/COBI+F/TDF).
Modifications de la densité minérale osseuse
Dans l'étude de phase III TMC114FD2HTX3001 réalisée chez des patients naïfs de traitement, les réductions de la densité minérale osseuse (DMO) sous Symtuza étaient nulles ou plus faibles par rapport à celles observées sous DRV/COBI+F/TDF; la DMO a été mesurée (DXA) au niveau de la hanche (variation en pourcentage de la moyenne des moindres carrés: 0,17% contre -2,69%, p <0,001) et au niveau de la colonne lombaire (variation en pourcentage de la moyenne des moindres carrés: -0,68% contre -2,38%, p = 0,004) après 48 semaines de traitement.
Après 96 semaines de traitement par Symtuza, les variations en pourcentage (IC à 95%) de la DMO au niveau de la hanche et de la colonne vertébrale, par rapport aux valeurs au début de l'étude, ont respectivement été de: -0,26 (-0,96; 0,45) % et -0,93 (-1,82; -0,05) %.
Enfants et adolescents
La sécurité de Symtuza chez les enfants et les adolescents n'a pas été évaluée. Cependant, la sécurité des composants de Symtuza a été évaluée dans le cadre de l'étude clinique TMC114-C230 (n = 12) pour le darunavir associé au ritonavir, dans le cadre de l'étude GS-US-216-0128 (n = 7) pour le darunavir associé au cobicistat et dans le cadre de l'étude GS-US-292-0106 (n = 50) pour l'association à doses fixes d'elvitégravir, de cobicistat, d'emtricitabine et de ténofovir alafénamide. Les données issues de ces études ont montré que le profil de sécurité global des composants de Symtuza chez les enfants et les adolescents âgés de 12 à <18 ans et pesant au moins 40 kg était similaire à celui observé dans la population adulte (voir «Pharmacocinétique»).
Autres groupes de patients particuliers
Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou le virus de l'hépatite C
Il n'existe que des données limitées concernant l'utilisation des composants de Symtuza chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou le virus de l'hépatite C.
Parmi les 1968 patients prétraités par des antirétroviraux et ayant reçu du darunavir avec du ritonavir à 600/100 mg deux fois par jour, 236 patients étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C. La probabilité de présenter une augmentation des taux de transaminases hépatiques au début et pendant le traitement était plus élevée chez les patients co-infectés que chez les patients sans hépatite virale chronique. La sécurité de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide associés à l'elvitégravir et au cobicistat au sein d'un comprimé à doses fixes a été évaluée chez environ 70 patients co-infectés par le VIH et le VHB et traités contre l'infection par le VIH dans le cadre d'une étude clinique en ouvert (GS-US-292-1249). Sur la base des résultats de cette expérience limitée, le profil de sécurité de l'association emtricitabine/ténofovir alafénamide chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB semble être comparable à celui observé chez les patients infectés uniquement par le VIH-1 (voir «Mises en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de la santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.